Бележка относно променливата чувствителност, прага на стадния имунитет и моделирането на инфекциозни заболявания

Резюме

Разгръщането на пандемията от COVID-19 беше много трудно да се предвиди с помощта на математически модели за инфекциозни заболявания. Въпреки че е доказано, че вариациите в чувствителността имат затихващ ефект върху ключови величини като пика на заболеваемостта, прага на груповия имунитет и крайния размер на пандемията, това сложно явление е почти невъзможно да се измери или да се определи количествено и остава неясно как да го включим за моделиране и прогнозиране. В тази работа ние показваме, че от гледна точка на моделиране, променливостта в чувствителността на индивидуално ниво е еквивалентна на част θ от популацията, която има "изкуствен" стерилизиращ имунитет. Ние също така извличаме нови формули за прага на груповия имунитет и крайния размер на пандемията и показваме, че тези стойности са значително по-ниски от предвидените от класическите формули, при наличие на променлива чувствителност. В конкретния случай на SARS-CoV-2 вече несъмнено има променлива чувствителност поради отслабване на имунитета както от ваксини, така и от предишни инфекции, и нашите открития могат да се използват за значително опростяване на моделите. Ако такива вариации са били налице и преди първата вълна, както е посочено от редица проучвания, тези констатации могат да помогнат да се обясни защо величината на първоначалните вълни на SARS-CoV-2 е относително ниска в сравнение с това, което може да се каже са очаквали въз основа на стандартни модели.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

1. Въведение

От фундаменталните трудове на Kermack и McKendrick [1–3] за моделиране на разпространението на инфекциозни заболявания се използват математически модели с отделения (като SIR, SEIR и др.). Наред с други неща, тези статии въведоха прочутата досега R0-стойност и показаха, че за разлика от човешката интуиция, инфекциозната болест никога няма да зарази цялото население, без значение колко е заразна. Вместо това заболеваемостта ще започне да намалява, когато частта от оздравелите достигне така наречения „Праг на стадния имунитет“, за който те извеждат известната формула Въпреки това, преди пандемията от SARS-CoV-2, не е имало надеждни данни от нов вирус (засягащ хора), върху които тази прогноза може да бъде тествана. За съжаление това остава до голяма степен така, тъй като например блокиранията и доброволната изолация (която моделите не могат да предвидят) имаха голям ефект върху разпространението. Въпреки това данните от места като Швеция, които направиха сравнително малко, за да спрат предаването в общността, показват, че математическите модели имат тенденция да надценяват мащаба на вълната по време на голяма епидемия [4]. Известно е, че няколко фактора имат затихващ ефект върху кривите на модела. Един такъв пример е променливата чувствителност, вижте напр. гл. 1 и 3 в [5] и статиите [6–9]. Под променлива чувствителност тук имаме предвид (инвариантни във времето) разлики между индивидите във вероятността да се заразят при определена експозиция на вируса, за разлика от индивидуалните вариации във времето. Подобни резултати са установени числено и за други хетерогенности, като възраст и активност [10]. Любопитно е, че променливата инфекциозност (супер-разпространители) няма никакъв затихващ ефект върху разпространението по време на голяма епидемия [11]. Във всеки случай такива заключения се извличат с помощта на евристични аргументи или просто чрез тестване на съответните модели, а механизмите зад тези явления остават слабо разбрани. По-специално, тъй като променливостта в чувствителността е практически невъзможна за количествено определяне, не е ясно как тя да бъде ефективно включена в моделите, поради което прогнозите за бъдещи вълни на COVID-19 или следващата пандемия продължават да бъдат основно предизвикателство.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

По-конкретно, да предположим, че ново инфекциозно заболяване, чиято динамика на предаване включва голяма променливост в инфекциозността и/или чувствителността, е въведено в добре свързана мрежа като голям град и да предположим, че предстои голямо огнище. След това може да се изчисли R0, т.е. груба оценка на средния брой нови инфекции, които един инфекциозен предизвиква, от сериите от данни на ранните случаи, като се използва например EpiEstim [12] или [13]. Чрез проучване за проследяване на контактите може също да се оцени времето за генериране Generation, което е другият параметър, необходим за изпълнение на SIR модел. При такъв сценарий може да се зададе въпросът дали резултатът от проста симулация на SIR е добро приближение от първи ред на това, което предстои, при липса на нефармацевтични интервенции. Дали формулата (1) е добър индикатор за това кога можем да очакваме епидемията да започне да отшумява? Въз основа на данни от Швеция по време на пандемията от COVID-19, отговорът изглежда е не, вижте [4], където е показано, че честотата е спаднала, неочаквано, при нива на серологично разпространение, много по-ниски от прогнозираните от (1). От предишните теоретични изследвания по тази тема, статията, която се доближава най-много до отговора на горните въпроси, е Britton et. ал. [10], където авторите доказват, че вариациите в моделите на активност могат значително да понижат прага на стадния имунитет в сравнение с класическата оценка, базирана на (1). По-стара публикация с подобно послание е [14]. Тези заключения обаче са емпирични наблюдения, базирани на модели, които са изградени, за да включат хетерогенността на населението. Този ефект на затихване не е установен математически и остава неясно как и до каква степен се проявяват различните хетерогенности. По-специално, остава неясно как по-точно да се предвиди прагът на стадния имунитет. Отбелязваме, че в случая на SARS-CoV-2 редица фактори като генетичен, кръстосано реактивен имунитет и вроден имунитет са показали, че осигуряват вариации в чувствителността [15–18].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Нови приноси

В тази работа ние доказваме математически, че вариациите в чувствителността имат затихващ ефект върху кривите на модела, докато вариациите в инфекциозността не го правят (стига да не е свързано с първото, вижте [7]). По-важното е, че ние също откриваме, че (обикновено неизвестното) разпределение, описващо как чувствителността варира, не е необходимо за точно моделиране. По-точно ние показваме, че хетерогенен модел на чувствителност ще се държи почти идентично със стандартен (хомогенен) SIR модел, където част от популацията има стерилизиращ имунитет и че точната форма на разпределението на чувствителността влияе само върху нивото на стерилизиращ имунитет. Важно е да се подчертае, че този имунитет съществува само в рамките на опростяването на математическия модел и не трябва да се бърка с реалния стерилизиращ имунитет на някои индивиди. С други думи, дори ако всеки е податлив на вируса (до известна степен), на популационно ниво ще изглежда, че част от населението има стерилизиращ имунитет. Ще наричаме такъв имунитет, необходим за точното математическо моделиране, като "изкуствен стерилизиращ имунитет" (ASI), а частта от населението, която го има, като θ. Докато θ може да бъде оценено от наличните данни, ние показваме, че действителният праг на имунитет наистина е по-нисък от прогнозираното (1). Правилната формула, при наличие на променлива чувствителност, се дава от

и крайният размер на пандемията също се свива със същия фактор (1 − θ). Ние също ще демонстрираме числено, че други хетерогенности на населението, като тези, разгледани от Britton et. ал. [10], имат аналогичен ефект и следователно констатациите в тази статия могат да бъдат използвани за значително намаляване на броя на неизвестните в по-реалистичен хетерогенен модел за разпространение на болестта.

2 Математика на динамиката на разпространение на инфекциозните болести

За да обясним математическите открития, първо правим преглед на това как работи основният модел. SIR означава Susceptibles, Infectives и Recovered и е най-простата форма на "компартментален модел", използван в математическата епидемиология (вижте напр. [19] за въведение в тази област). В модела S, I и R са функции на времето t и за да илюстрираме как те са свързани, ще въведем също (излишната) функция ν, описваща честотата, т.е. количеството новозаразени всеки ден (да не се бърка с I, което описва разпространението). Формулата за ν(t) е в основата на алгоритъма и в началото просто имаме ν(t)=I(t), където е константа, която определя колко нови случая има среден инфекциозен поражда през деня. Ако a е средният брой ежедневни потенциално инфекциозни контакти от среден човек и p е вероятността такъв контакт действително да доведе до предаване, тогава=ap. Тъй като количеството на податливите постепенно намалява, ние трябва да променим това, като умножим с частта от популацията, която все още е податлива. Ако общата популация е N, тази част е S(t)/N и формулата става

За да настроим останалите уравнения, се нуждаем също от времето за генериране Tgeneration, т.е. средното време, необходимо от заразяване до възстановяване. След това останалите уравнения са

където σ {{0}}/Tgeneration и 0 показва диференциация. Уравненията са интуитивно лесни за разбиране, честотата непрекъснато се изтегля от S и се добавя към I, и в същото време има поток от възстановяващи се индивиди, които напускат I със скорост σI и вместо това се появяват в R.

Фигура 1. Графики на възстановени R и разпространение I. (a) Графики на възстановени (като част от общата популация) за различни SIR модели и фиксирана стойност на R0=1.66. Първо показваме стандартен SIR, след това S-SIR и накрая SIR с изкуствен стерилизиращ имунитет (ASI) с параметри от (8). Обърнете внимание, че те започват почти идентично, но че последните две се огъват надолу много по-рано от първата, което превишава класическия стаден имунитет праг (HIT), докато вторите две остават близо един до друг и се изравняват под класическия HIT. (b) Съответстващи криви за разпространение I (Sграфиките са показани независимо на Фигура 2).

SIR и нашите разширения за него са детерминистични в смисъл, че ако го изпълним два пъти, резултатът е същият. Смята се, че такива модели работят добре по време на големи огнища, където се прилага законът за големите числа [5, 11]. Всички наши констатации се отнасят до тази ситуация; за моделиране, например начална фаза или предаване в домакинството, се използват други видове модели. Най-естественото начално условие за ново заболяване е да зададете I(0)=n, където n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Съвременни модели за COVID-19

Съвременните модели, използвани от професионални екипи за моделиране, обикновено съдържат много повече отделения от SIR, например свързани с възрастова стратификация, променливи нива на активност, географски региони, отделения за хора, които се нуждаят от интензивно лечение, и отделения за хора, които умират. Например, моделът, публикуван от членовете на екипа за реагиране на COVID{{0}} на Imperial College{{0}} [20], има в основата си основен SIR (вижте стр. 9, както и фигура S2 в допълнителния материал на [ 20]), а същото важи и за модела [21], използван от известен шведски моделиращ екип, който успя да напасне заетостта на интензивното отделение и смъртните случаи с висока точност по време на първата вълна в Швеция. Последният модел също взема предвид различни региони и модели на взаимодействие между тях, но динамиката в региона е проста SEIR. Също така е обичайно да се добавя отделение E за „Exposed“, включващо инкубационното време (както наистина е направено в горните два примера). Въпреки това, както ще покажем в раздел 4, това има ограничен ефект върху цялостното поведение. С това имаме предвид, че за всеки набор от стойности на параметри (R0, време на инкубация и т.н.) за SEIR е възможно да получим почти идентична крива със SIR (и обратно), ако ни е позволено да променим параметъра стойности леко. Тъй като точната стойност на тези параметри никога не е известна, това означава, че за практически цели човек може също толкова добре да разчита на SIR, колкото и на SEIR, поне за разбиране на общите тенденции. Например на фигура 3 показваме пример за SEIR и SIR със стойности на R0-, които се различават с 1%, а графиките са почти идентични. Например крайният размер на пандемията се различава с по-малко от 1,5%. Освен това отделенията, свързани с тежко болни и смъртни случаи, също имат незначителен ефект върху цялостното поведение, просто защото само малка част от заразените ще се озоват в тези отделения. Въз основа на това ние твърдим, че за да разберем общото цялостно поведение, както ни интересува тук, е достатъчно да проучим по-простия SIR модел. За други опити за прогнозиране/моделиране на SARS-CoV-2 с помощта на модели от тип SIR/SEIR вижте напр. [22, 23].

За разлика от това, други видове хетерогенности, като променливи нива на активност и различни модели на взаимодействие между възрастовите групи, имат забележим ефект на затихване върху кривите на модела. Например стратифицираният по възраст-активност SEIR от Britton et. ал. [10] има пик на честота с около 35% по-нисък от стандартния SIR при аналогични входни параметри. Това е в съответствие с констатациите в [10], където се наблюдава спад в прага на стадния имунитет от около 30% за модела възраст-активност, в сравнение с прогнозата (1), базирана на SIR. Това ще бъде обсъдено допълнително в раздел 4.2. Освен това променливата чувствителност има голям ефект, но това вече беше обсъдено във въведението и е допълнително анализирано в раздел 3.

2.2 Несъответствие между модела и реалността?

Трудно е да се определи дали по-напредналите модели точно описват разпространението на COVID-19, тъй като винаги може да се твърди, че нефармацевтичните интервенции (NPI), както и доброволните промени в поведението, са имали голямо въздействие. Без да претендирам за категоричен отговор, случаят на Швеция е интересен поради спокойна стратегия, която освен това се запази почти постоянна през 2020–2021 г. По-специално, училищата останаха отворени, хората, които не можеха да работят от вкъщи, бяха насърчавани да ходят на работа, членовете на семействата на заразените домакинства бяха задължени да работят или да ходят на училище, а широко разпространеното използване на маски за лице никога не беше въведено, което направи страната идеална за сравняване на модели с действителни данни. Поради недостатъчно тестване времевата поредица от случаи е с ограничена стойност, но измерванията на серологичното разпространение от кръвни проби дават ценна информация, тъй като е установено, че повечето хора, които се разболяват от COVID-19, също продължават да развиват антитела [ 24] и че тези антитела остават най-малко 9 месеца [25, 26]. Резултати, публикувани от Шведската агенция за обществено здраве [27], показват, че приблизително 11% са имали COVID-19 в региона на Стокхолм след първата вълна от 2020 г., като този брой се е повишил до около 22% през февруари 2021 г. след втората вълна. Също така сред болничния персонал в Швеция (които не използват маска за лице), разпространението е около 20% [26] след първата вълна, в съответствие с наблюденията от заразени домакинства другаде [28].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Въпреки това, моделът на Sjo¨din et. al., споменат по-рано, прогнозира кумулативен брой заразени хора от около 30% след първата вълна, въпреки допускането на 56% намаление на контактите сред хората на възраст 0–59 години и 98% намаление сред тези на възраст 60–79 (това е за сценарий d, който точно отговаря на заемането на интензивно отделение и смъртта, вижте Фигура 2b, като се има предвид, че регионът на Стокхолм има 2,4 милиона жители). В същата линия Britton et. ал. [10] изчисляват, че болестта може да се изравни с около 43% от общо заразените за няколко месеца. Въпреки че авторите подчертават, че това не е действителна прогноза, тя се основава на реалистични параметри за COVID-19. Известният Доклад 9 на Имперския колеж [29] прогнозира общ брой от 81% заразени при сценарий на „нищо не се прави“, въз основа на по-напреднал така наречен „модел, базиран на агенти“, който също третира отделно контактите в домакинството. Според таблица 3 в доклада броят на смъртните случаи и пиковият капацитет на интензивното отделение могат да бъдат намалени съответно с 50% и 81% в най-ефективния сценарий на NPI, който със сигурност надхвърля това, което беше приложено в Швеция. Въпреки това към февруари 2021 г., когато първоначалният щам на Ухан намаляваше [30], тези редуцирани прогнози надценяват действителната цифра с коефициент от приблизително 4 (смъртни случаи) и 10 (интензивно отделение) (когато се превеждат директно в окръг Стокхолм).

Фигура 2. Графики на податливи S. S–криви, съответстващи на 3-те графики на Фигура 1. Както на Фигура 1, синьото, черното и розовото са нормализирани чрез разделяне на N. Така черната крива показва съотношението на общата популация податливи на вируса. Имайте предвид, че когато пандемията приключи, около 68% все още са податливи, в рязък контраст с класическия SIR, който се изравнява на около 34%. Розовата крива започва, като се приеме, че 57% имат изкуствен стерилизиращ имунитет и следователно нейната първоначална стойност е 43% (това число е избрано с помощта на формулата (8)). Обърнете внимание, че розовата крива изглежда точно като черната, с изключение на вертикалния превод, илюстриращ ключовите открития на тази статия. Моделът S-SIR има три подгрупи S1, S2 и S3, съответстващи на p1=1 (означени като „супер-чувствителни“), p2=0.1 (означени като „нормални“) и p{{ 17}}.02 (с надпис „добре защитен“). Тук нормализирахме с броя на хората във всяка съответна подгрупа, поради което всички криви започват от 1. Обърнете внимание как разпределението в последните две подгрупи се изравнява веднага щом се изравни в свръхподатливата група.

Въпросът тук не е да се критикува конкретен модел и очевидно случаят на Швеция сам по себе си не може да докаже, че моделите са правилни или грешни, както беше споменато първоначално. Въпреки това, въз основа на огромното несъответствие между действителните шведски данни и различните резултати от модела, описани по-горе, е легитимен въпрос дали „съвременните модели“ имат тенденция значително да надценяват разпространението в обществото и крайния размер на пандемията. Намираме за вероятно отговорът да е „да“ и допълнителна подкрепа за тази хипотеза е дадена в [4]. В тази статия ние демонстрираме, че променливата чувствителност е един фактор, който допринася за това явление.

2.3 Предварителен имунитет, суперразпространители и други нехомогенности

Как можем да променим системите от уравнения (3) и (4), за да смекчим кривите? Най-простият вариант е да приемем, че определена част θ от населението има някаква форма на стерилизиращ имунитет, така че да не може да се зарази с вируса. Математически това се постига лесно чрез актуализиране на началните условия до

където ω {{0}} − θ е частта от първоначално податливи. Това обаче не е много реалистично, тъй като имунитетът обикновено не е двоичен, т.е. 0% или 100% (т.нар. стерилизиращ имунитет). Тогава хипотезата, че някои хора са по-податливи от други, е много по-правдоподобна от бинарния имунитет. В конкретния случай на SARS-CoV-2, хипотезата, че определени индивиди са имали някаква форма на предварителен имунитет, беше предложена в различни публикации като обяснение за, поне според някои, неочаквано леки начални вълни на инфекция, за инстанция [31]. Тази статия също изброява редица проучвания, показващи, че някои хора са имали някакъв априори Т-клетъчен имунитет. Оттогава различни статии демонстрират различни механизми, които правят определени индивиди повече или по-малко податливи на SARS-CoV-2, напр. [15–18]. Също така е добре установено, че нивата на инфекциозност варират драматично, както беше споменато по-рано (вижте напр. [32]). В допълнение, това изглежда не е свързано с това колко болни стават; много хора с много високо вирусно натоварване са дори асимптоматични. В светлината на това най-вероятното предположение е, че начинът, по който вирусът навлиза в човека, е обект на големи индивидуални вариации.

За да се направи по-реалистичен модел за разпространението на COVID-19 или всяка инфекциозна болест по този въпрос, е разумно да се разделят отделенията S и I на няколко подразделения S1, . . ., SJ и I1, . . ., IK, където хората във всяко отделение имат различно ниво на чувствителност/инфекциозност. За да видите как да настроите съответна система от уравнения за разпространение на болестта, припомнете си, че a е броят на ежедневните контакти на един индивид. Сега оставяме pjk да бъде вероятността такъв контакт да доведе до предаване, когато индивид в Sj срещне такъв в Ik. Инцидентът νj, идващ от групата Sj, тогава става

(вж. (3)). Тъй като не допускаме връзка между инфекциозността и чувствителността, общото количество нови инфекциозни ν1 +. . . + νJ след това се разпределя между групите I1, . . ., ИК според относителната им големина. Останалите уравнения в (4) лесно се модифицират към тази нова векторна настройка, препращаме към раздел. 1 във файла S1 за подробности. В следващия раздел анализираме поведението на тази система от уравнения, а в раздел 4 обсъждаме и други разширения като SEIR и променливи нива на активност.

3 Основни резултати

Основната точка на това изследване е, че разширенията на SIR и SEIR от типа, споменат по-горе, дават общи криви, които са само незначително различни от основния SIR, като се има предвид, че е включено ниво на изкуствен стерилизиращ имунитет (ASI). На първо място, след настройка на подробностите в раздел 1 на файла S1, ние доказваме в твърдение 1.1, че разделянето на I на различни подотделения няма никакъв ефект, допълнително подкрепяйки заключенията в [8, 9, 11]. С други думи, съществуването на "супер-разпространители" не влияе по никакъв забележим начин на динамиката на разпространението на болестта. Премахвайки този слой сложност, уравнение (6) опростява до

където pj е вероятността за предаване, когато възприемчив в група Sj срещне "среден" заразен индивид. Позоваваме се на уравнение (14)-(16) във файла S1 за пълната система от уравнения, която обозначаваме като S-SIR за „Susceptibility-Stratified SIR“. Много любопитен факт е, че разделянето на S на подкомпартменти не може, за разлика от I, математически да бъде допълнително намалено до по-проста система от уравнения. Въпреки това, и това е ключовият резултат от тази статия, ние можем да докажем математически, че цялостното поведение на S-SIR (по отношение на разпространение I и възстановен R) се различава само незначително от основния SIR (3) и (4) при включване ASI към началните условия, както направихме в (5). Това е същността на теорема 2.1, която се намира в раздел 2 на файла S1. При дадени вероятности p1, . . ., pJ, теоремата също предоставя формули за подходящи стойности на коефициента на предаване (използван за изчисляване на честотата ν в (3)) и изкуствен стерилизиращ имунитет θ (използван в началните условия (5)), както следва:

където ω {{0}} − θ и wj е частта от популацията, първоначално принадлежаща на Sj; wj=Sj(0)/N. Проста илюстрация на тези резултати се намира в раздел 1.3 във файла S1. Важно е да внимавате с тълкуването на θ=1 − ω като част от хората, които действително имат стерилизиращ имунитет, тъй като в действителност няма разделение на θN имунни и ωN податливи, поради което ние са избрали акронима ASI; изкуствен стерилизиращ имунитет. Тези резултати са илюстрирани на Фигури 1 и 2. Отбележете по-специално, че доста изненадващо, веднага щом най-уязвимата група на чувствителност (обозначена като свръхчувствителни на Фигура 2) изчерпи новите индивиди за заразяване, предаването във всички останали групи престава като добре. Това поведение е типично, вижте фигура S1 във файла S1 за подобен пример с различни стойности. Наблюдавахме същото явление и при моделиране със SEIR, а също и при включване например на различни възрастови групи и променливи нива на активност, следвайки [10]; модели с много такива слоеве произвеждат изход, който изглежда практически неразличим от изхода на SIR с ASI, т.е. (3)–(5). Оставяме като числено наблюдение, което обсъждаме допълнително в Раздел 4. По-специално, като се има предвид приблизителното ниво на ASI θ в едно общество, математически е невъзможно да се направят каквито и да било заключения за това каква част от θ е причинена от нехомогенности във възрастта и поведението, и колко идва от вариациите в чувствителността. Между другото, в края на всеки документ [1–3] Кермак и Маккендрик подчертават, че слабост в техния модел е, че те приемат еднаква чувствителност, която те смятат за нереалистична в много случаи. Изглежда обаче, че те никога не са се заели с този проблем и ние не сме намерили строг математически анализ за това как да се справим с тази ситуация другаде в литературата. По-специално, формулата 1 − 1/R0 за прага на стадния имунитет (HIT), която произтича от техните основни документи, може много да е неточна, както се предлага в [10]. В следващия раздел извличаме усъвършенствана версия на тази формула, като вземаме предвид ASI.

3.1 Формули за R0 и прага на стадния имунитет

Лесно е да се види, че времето за генериране Tgeneration (въведено по-долу (3)) съвпада със средното време, през което заразен индивид остава заразен. Тъй като е процентът на инфекцията, заключаваме, че R0=поколение за стандартния SIR (3) и (4), като се приема, че населението е напълно податливо. Въпреки това, при наличие на ASI θ, действителният процент на инфекция е само (1 − θ) и следователно правилната формула за стойността на R0- става

Горната стойност за R{{0}} е стойността, която би била оценена от например EpiEstim [12] или [13] от серия в реално време, генерирана от модела (3) и (4) с начален данни (5). Математически R0 се дефинира като броя на новите инфекции, които един заразен индивид предизвиква преди да започне да се изгражда имунитет, предизвикан от болестта. (За да изчислите това, първо решете I 0 (t) {{10}} −σI(t), даден I(0)=1, припомняйки си, че σ {{13} }/Tgeneration и след това интегрирайте получената честота ν, както е дадено от (3), като същевременно поддържате S(t) фиксирана на S(0)=ωN.) По подобен начин се вижда, че ефективната R-стойност, означено Re(t), в горния модел е

Терминът „стаден имунитет“ носи различни значения [33]. В математическата епидемиология, като се има предвид определен модел и нов вирус, прагът на стадния имунитет се определя като общия брой заразени и възстановени, необходими за постигане на Re(t0)=1. От

(припомнете си (4)), виждаме, че това съвпада с точката, в която вълната от заразяване естествено започва да отстъпва. След тази точка случаите на внос няма да предизвикат нови огнища. Означаваме тази стойност с HIT.

В SIR модела се приема, че индивидите се смесват хомогенно и че възстановените индивиди имат защитни антитела (т.е. стерилизиращ имунитет). Въпреки че е известно, че антителата намаляват с времето, поне за SARS-CoV-2, това намаляване се случва много по-бавно от продължителността на епидемията [25] и следователно последното предположение е разумно за обсъждането на праг на колективен имунитет в по-кратък период от време. Искаме обаче да подчертаем, че отслабването означава, че груповият имунитет никога не е стабилно състояние, а ще изчезне с времето и следователно фактът, че груповият имунитет е достигнат по време на определена вълна, не предотвратява бъдещи вълни, които могат да възникнат или поради намаляване на антителата или появата на нови варианти. Да приемем сега, че SIR-модел с определено ниво на ASI описва точно дадено огнище. Прагът на стадния имунитет HIT тогава е равен на S(0)/N − S(t0)/N, където t0 е моментът от време, когато е достигнат прагът на стадния имунитет, което може да се намери чрез решаване на Re(t{{10}})=1. С други думи, HIT е разликата между фракцията S(t0)/N на възприемчивите по време на t0, когато е достигнат груповият имунитет, и фракцията на податливите първоначално. В SIR-модела с ASI решаването на Re(t0)=1 дава уравнението S(t0)/N=1/

Tgeneration и така извеждаме

където използвахме по-ранната формула (9) като дефиниция на R0. Това е формулата за прага на колективния имунитет, представен в уравнение (2) във въведението. Това предполага, че класическата формула (1), дадена оценка на R0 от например EpiEstim, надценява прага на колективния имунитет. По-важното е, че ни позволява да предвидим HIT, като се има предвид, че ASI параметърът θ=1 − ω може да бъде оценен от наличните данни. Това, че класическата формула може да е подвеждаща, беше посочено преди [14], а по-скорошен принос, показващ, че HIT може да бъде значително по-нисък от стойността (1), е [10]. Тези работи илюстрират това чрез просто тестване на модели, които включват хетерогенности (предимно модели на социално смесване, не променлива чувствителност), и следователно предлага малко насоки за действителна оценка на HIT. Доколкото ни е известно, формула (2) е първият път, когато на този ефект е дадена математическа формула. За да обобщим, ние изведехме нова формула за прага на стадния имунитет в модела SIR с ASI. Тъй като резултатите в раздел 3 предполагат, че това е добро приближение към SIR, стратифициран по чувствителност, следва, че горната формула се прилага и за този модел, като ω е дадено от (8). В раздел 4 ние демонстрираме числено, че същото заключение изглежда вярно и за други хетерогенности и следователно формулата може да бъде по-добра алтернатива за оценка на прага на стадния имунитет по-общо (приемайки, че стойността на θ може да бъде изведена от наличните данни ). Важно е да се отбележи, че (10) се прилага при предположението, че имунитетът се постига чрез естествено разпространение. Прагът на груповия имунитет за ваксиниране все още се дава от класическата формула (1) (ако приемем, че ваксината дава стерилизиращ имунитет), която е показана в раздел 1.2 на файла S1. Това показва, че е по-трудно да се постигне колективен имунитет чрез ваксинация, но е необходима повече работа, за да се установят тези резултати на практика.

3.2 Затихване и крайният размер на пандемията

Както бе споменато по-рано, няколко работи установиха, че променливата чувствителност има затихващ ефект върху разпространението. Чрез горните резултати това вече може да се определи количествено. Да предположим, че ð~S; ~ аз; ~ RÞ е решение за SIR в хомогенна и напълно податлива популация (така ~Sð{{{0}}Þ ¼ N) и нека ~a е съответната скорост на предаване. Като се има предвид фиксирана стойност на ASI θ, тогава е лесно да се види, че ðS; аз; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ е решение на (3)–(5), където ω=1 − θ и a ¼ ~a=o. Следователно ефектът от ASI всъщност не е нищо друго освен премащабиране на стандартните SIR криви. Обърнете внимание, че повторното мащабиране не променя стойността на R0, която поради формула (9) се дава от поколение ¼ ~aTgeneration и в двата случая. Добре известно е, че крайният размер на пандемията ~p ¼ ~ Rð1Þ=N в обичайния SIR (както и SEIR) се дава чрез решаване на 1

Следователно, в комбинация с основния ни резултат за намаляването на SIR, стратифициран по чувствителност, до SIR с ASI, ние заключаваме, че горното решение π е добро приближение до крайния размер на пандемията за S-SIR с ω, даден от (8) .

4 Разширение към по-общи модели

За заболяване като COVID-19, с кратък инкубационен период, последван от още по-кратък инфекциозен период, има само незначителна разлика между моделиране с използване на SIR и използване на SEIR, и следователно ние вярваме, че ключовите заключения на този документ се простират и към този модел. По подобен начин открихме числено, че по-напреднали модели SEIR, вземащи предвид променливата възраст и нива на активност, се държат точно като SIR, ако включим ASI. Оставяме формалната проверка на тези наблюдения като открита хипотеза и се задоволяваме с показването на някои примери.

4.1 СЕИР

SEIR има два ключови параметъра освен R0, а именно Tinfectious и Tincubation, където първият е средното време, през което човек е заразен, а вторият е времето от момента, в който човек се зарази, докато той или тя стане заразен. Оценките за тях варират, ние тук следваме Britton et. ал. [10] и задайте Tincubation=4 и Tinfectious=3. След това следва, че времето за генериране е равно

където времето за генериране е средното време, което отнема от заразяването на човек, докато този човек зарази други (вижте уравнение (5) в допълнителния материал към [30] за официално извеждане). Имайте предвид, че това е в съответствие с избора на Tgeneration в предишните раздели. Причината, поради която SEIR и SIR дават почти идентичен резултат за COVID-19, е, че и двете се определят основно от стойностите на Generation и R0. По-точно, по време на голяма епидемия няма значение дали човек е болен в продължение на 7 дни и заразява R0 хора през тези 7 дни или ако претърпява инкубация в продължение на 4 дни и след това заразява R{{11} } души през оставащите 3 дни. Като пример разгледайте фиг. 3(a); виждаме много подобно поведение, като избираме параметри за SIR и SEIR в съответствие с горните формули (с R0 фиксиран). Освен това, позволявайки свободни параметри, SIR може да бъде накаран да се държи почти идентично като SEIR (дори без да включва ASI). В подкрепа на това твърдение, не почти идеалното припокриване между сините и черните криви на Фиг. 3, беше получено чрез поддържане на Regeneration фиксирано и модифициране на R0 с един процент. Тъй като точната стойност за входните параметри е неизвестна в действителност, ние твърдим, че е без значение дали някой използва SIR или SEIR, поне за моделиране на SARS-CoV-2 и вируси с подобни характеристики. Следователно наблюденията в този документ трябва да се разширят и до SEIR, дори ако не сме успели да установим това математически.

4.2 Хетерогенни модели

Променливата чувствителност не е единственият тип хетерогенност на популацията, която може да се прояви като ASI на макро ниво. В [10] авторите разработват хетерогенен SEIR модел, като вземат предвид променливите модели на взаимодействие между различните възрастови групи, както и факта, че хората във всяка възрастова група имат различно количество контакти. Внедрихме техния модел и след това потърсихме параметри за SIR с ASI, които биха довели до подобен резултат. Резултатът се вижда на фигура 3(b). Отново, разликата е толкова фина, че би било невъзможно да се забележи на практика. Оттук нататък това, което може да изглежда като определено ниво на популационен (пред)имунитет в математическите модели, може всъщност да бъде смесица от различни популационни хетерогенности, в които променливата чувствителност е само една съставка.

Фигура 3. Приближения, използващи SIR с ASI. (a) SEIR с R0=1.66 и Tinfectious + Tinfective=7 (син), SIR със същия R0 и Tgeneration=7 (червен) и накрая SIR с 1% по-нисък R0, същата Tгенерация (черно). (b) SEIR, стратифициран по възрастова активност с R{{10}}.66 и Tinfectious + Tinfective=7 (синьо); SIR, използвайки същото поколение T, но ASI от 25% и малко по-различен R0 (черен).

5 Дискусия

Може да има много причини, поради които някои хора са по-податливи от други на инфекция с нов вирус, вариращи от вроден и адаптивен имунитет до кръстосано реактивен имунитет от други известни вируси, както и генетични различия. За нова болест най-вероятно не съществува стерилизиращ предимунитет, т.е. индивиди, които са напълно имунизирани, без никога да са имали вируса. Ключовият момент на това изследване е, че не е необходим стерилизиращ индивидуален имунитет, за да се наблюдава какво изглежда като стерилизиращ имунитет на популационно ниво, което сме измислили като ASI; изкуствен стерилизиращ имунитет. Ние показваме математически, че за да имаме ASI, се нуждаем само от умерена вариация в чувствителността. Освен това, ние демонстрираме числено, че други видове хетерогенност на населението, като променливи модели на социално смесване, също се проявяват като ASI.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Констатациите в тази статия не се ограничават до SARS-CoV-2, а основно показват, че класическите формули за прага на груповия имунитет и моделите за разпространение на инфекциозни заболявания с корени в известната статия на Кермак и Маккендрик [1 ] не могат да моделират нито едно инфекциозно заболяване, подложено на голяма вариабилност в чувствителността, и трябва да бъдат модифицирани, както е описано в раздел 3.1. Оценката на прага на колективния имунитет HIT е от решаващо значение за ефективното управление и планиране на контрола на заболяването. Например, ако дадено общество реши да направи локдаун, преди да бъде достигнат HIT, е почти сигурно, че болестта ще се появи отново, освен ако NPI не се поддържат за неопределено време. Класическата формула (1) все още се използва много, въпреки факта, че е известно, че разчита на редица твърде опростени предположения, които могат да доведат до грешна индикация. Създадохме нова формула, която доказахме, че е приложима, когато е налице променлива чувствителност. Тъй като показваме, че нашият опростен модел, SIR с ASI, също изглежда добър заместител на модели, които включват променливи модели на социално смесване, възможно е (2) да се прилага по-общо от това, което можем да докажем математически.

Препратки

1. Kermack WO, McKendrick AG. Принос към математическата теория на епидемиите. Сборници на Лондонското кралско общество серия А, съдържащи статии от математически и физически характер. 1927 г.; 115 (772): 700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Приноси към математическата теория на епидемиите II. Проблемът с ендемичността. Сборници на Кралското общество на Лондон Серия А, съдържащи статии от математически и физически характер. 1932 г.; 138 (834): 55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Приноси към математическата теория на епидемиите III. Допълнителни изследвания на проблема с ендемичността. Сборници на Кралското общество на Лондон Серия A, съдържащи статии от математически и физически характер. 1933 г.; 141 (843): 94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID{2}} моделиране на резултата спрямо реалността в шведски вируси 2022 г., 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Математически инструменти за разбиране на динамиката на инфекциозните заболявания. В: Математически инструменти за разбиране на динамиката на инфекциозните заболявания. Princeton University Press; 2012 г.

6. Герасимов А, Лебедев Г, Лебедев М, Семеничева И. Динамика на COVID-19: хетерогенен модел. Граници в общественото здраве. 2021 г.; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Как хетерогенността на популацията в чувствителността и инфекциозността влияе върху динамиката на епидемията. Вестник по теоретична биология. 2014 г.; 350:70-80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Милър JC. Размер и вероятност от епидемия в популации с хетерогенна инфекциозност и чувствителност. Physical Review E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Милър JC. Бележка относно извеждането на окончателните размери на епидемията. Бюлетин по математическа биология. 2012 г.; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Математически модел разкрива влиянието на хетерогенността на популацията върху колективния имунитет към SARS-CoV-2. Наука. 2020 г.; 369 (6505): 846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et al. Ролята на суперразпространителите в моделирането на SARS-CoV-2. Моделиране на инфекциозни болести (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P, et al. Подобрено заключение за вариращи във времето числа на възпроизвеждане по време на огнища на инфекциозни заболявания. Епидемии. 2019 г.; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Нова рамка и софтуер за оценка на променящите се във времето числа на репродукция по време на епидемии. Американско списание по епидемиология. 2013; 178 (9): 1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Стаден имунитет: основна концепция и значение за имунизационните практики за обществено здраве. Американско списание по епидемиология. 1971 г.; 94 (3): 179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M, et al. Инфекцията с човешки риновирус блокира репликацията на SARS-CoV-2 в респираторния епител: последици за епидемиологията на COVID-19. Journal of Infectious Diseases. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et al. Съществуващ и de novo хуморален имунитет към SARS-CoV-2 при хора. Наука. 2020 г.; 370 (6522): 1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Геномен регион, свързан със защита срещу тежък COVID-19, е наследен от неандерталците. Сборник на Националната академия на науките. 2021 г.; 118 (9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia и др. Кръстосано-реактивните Т-клетки на паметта се свързват със защита срещу SARS-CoV-2 инфекция при контакти с COVID-19. Nature Communications 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Математически модели в епидемиологията. Спрингър; 2019 г.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et al. Въздействието на COVID-19 и стратегии за смекчаване и потискане в страните с ниски и средни доходи. Наука. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et al. Търсенето на здравни грижи и смъртността при COVID-19 в Швеция в отговор на нефармацевтични сценарии за смекчаване и потискане. Международно списание по епидемиология. 2020 г. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul, et al. Математическо моделиране и прогноза за Covid-19 в Тексас, САЩ: анализ на модела за прогнозиране и вероятността от избухване на болестта. Медицина при бедствия и готовност за обществено здраве (2021): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar, et al. Ефикасност на ваксината и контрол на SARS-COV-2 в Калифорния и у нас по време на сесията 2020-2026: моделиращо проучване. Моделиране на инфекциозни заболявания 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, et al. Хуморален имунен отговор на SARS-CoV-2 в Исландия. New England Journal of Medicine. 2020 г.; 383(18):1724– 1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE и др. Имунологична памет към SARS-CoV-2, оценена до 8 месеца след инфекцията. Наука. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Създаден имунитет след 9 месеца. Прессъобщение на болница Danderyds. Уеб адрес: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar след genomgången COVID-19 и blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. Домашно предаване на SARS-CoV-2: систематичен преглед и мета-анализ. Мрежата JAMA е отворена. 2020 г.; 3 (12): e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Доклад 9: Въздействие на нефармацевтичните интервенции (NPI) за намаляване на смъртността от COVID-19 и търсенето на здравни грижи. Имперски колеж в Лондон. 2020 г.; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Математическото моделиране предполага съществуващ имунитет към SARS-CoV-2. medRxiv. 2021 г.

31. Доши П. Ковид-19: Много хора имат ли вече съществуващ имунитет? Bmj. 2020 г.; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Оценяване на инфекциозността през целия курс на инфекция със SARS-CoV-2. Наука. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. „Групов имунитет“: грубо ръководство. Клинични инфекциозни заболявания. 2011 г.; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399