Последици от свързаното с метаболитна дисфункция мастно чернодробно заболяване при COVID-19

Резюме

Метаболитно-свързаното мастно чернодробно разстройство (MAFLD) характеризира допринасящите етиологии (i.e., захарен диабет тип 2, метаболитен синдром, наднормено тегло) на лица с мастно чернодробно заболяване, което засяга 1/3 от световното население. През 2020 г. кризата с коронавирусната болест 2019 (COVID-19) беше безпрецедентна и хората с различни съпътстващи заболявания станаха по-податливи на инфекцията, причинена от тежък остър респираторен синдром коронавирус 2. Пациентите с MAFLD често страдат от затлъстяване с добавена метаболитна заплаха като диабет, хипертония и дислипидемия, което води до по-голяма опасност от COVID-19. Пациентите с MAFLD са 4 до 6-пъти по-податливи на инфекции. COVID-19 предизвиква чернодробно увреждане с повишени нива на аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза и незначително повишен билирубин. Следователно MAFLD при пациенти с COVID-19 влошава значително състоянието. Доказателствата, подчертаващи взаимодействието между MAFLD и промененото функциониране на черния дроб при COVID-19 предполагат, че пациентите с COVID-19 с предшестващ MAFLD са изложени на по-голям риск от заболеваемост или приемане в интензивно отделение. Директно чернодробно увреждане, повишени нива на възпалителни цитокини, намалена чернодробна митохондриална активност и компрометиран имунитет се считат за някои основни механизми. Основният фокус на този преглед е да обсъди последиците от метаболитната дисфункция, свързана с мастно чернодробно заболяване при пациенти с COVID-19. Прегледът систематично анализира ефекта от поразяването на две световни пандемии (MAFLD и COVID-19) заедно в настоящата епоха.

Ползи от cistanche tubulosa-Поддържане на черния дроб

Ключови думи:Метаболитно свързано мастно чернодробно разстройство; COVID-19; Метаболитна дисфункция; Чернодробно увреждане; Цитокинова буря

ВЪВЕДЕНИЕ

Коронавирусната болест 2019 (COVID-19) се причинява от нов бета коронавирус, а именно коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2). COVID-19 произхожда от Ухан, провинция Хубей в Китай през 2019 г. и е обявен за пандемия от Световната здравна организация на 12 март 2020 г.[1]. Това е остро атипично респираторно заболяване, насочено към белите дробове, като симптомите варират от леки до тежки. Честите симптоми на COVID-19 включват кашлица, треска, назална конгестия, задух и затруднено дишане, а тежката форма на COVID-19 може да доведе до пневмония, бъбречна недостатъчност, остър тежък респираторен синдром, септичен шок, множество органна недостатъчност и смърт[2,3]. Стомашно-чревните симптоми включват коремна болка, повръщане и диария [4]. Рисковите фактори, свързани с COVID-19, са по-напреднала възраст и съпътстващи заболявания (диабет, хипертония, затлъстяване и коронарна артериална болест), водещи до полиорганна недостатъчност и смърт[5]. В допълнение, SARS-CoV-2 активира антивирусен имунен отговор и освобождава провъзпалителни цитокини, причинявайки неконтролиран възпалителен отговор, водещ до имунни аномалии, които могат да доведат до септичен шок, множествена органна недостатъчност и инфекция от микроби[6]. Метаболитната дисфункция, свързана със затлъстяването на черния дроб (MAFLD) (наричано по-рано неалкохолно затлъстяване на черния дроб), представлява икономическа и здравна тежест за обществото, засягайки една четвърт от световното население[7]. Има драматично увеличение на разпространението на затлъстяването и метаболитния синдром в западните и азиатските страни поради промени в диетата и начина на живот, които значително са увеличили появата на MAFLD. Въз основа на хистопатологичните характеристики, той може да бъде класифициран като проста стеатоза и неалкохолен стеатохепатит, който може да прогресира до рак на черния дроб и цироза. Затлъстяването, напредването на възрастта и диабетът са основните рискови фактори, свързани с цироза при пациенти с MAFLD[8]. MAFLD е чернодробна проява на различни метаболитни дисфункции, включително затлъстяване, дислипидемия, захарен диабет тип 2, инсулинова резистентност, оксидативен стрес, адипокини и апоптоза [9].

Ползи от Cistanche tubulosa

MAFLD И COVID-19

MAFLD се свързва с натрупване на мазнини и възпаление в хепатоцитите, като по този начин компрометира чернодробната функция и прави хората по-податливи на SARS-CoV-2 инфекция. COVID-19 индуцира чернодробна апоптоза и се наблюдава при чернодробна стеатоза и увреждащи хепатоцити поради повишени нива на възпалителни медиатори, като IL-1, IL-6 и IL-10. Пациентите с MAFLD са изложени на 4 до 6-кратно по-висок риск от тежка COVID-19 инфекция[10], тъй като тя изостря свързаната с вируса цитокинова буря[11] и носи комбинация от съпътстващи заболявания, което също е потенциален рисков фактор за COVID-19. Пациентите с MAFLD със затлъстяване и напреднала фиброза са по-предразположени към тежка форма на COVID-19. Тежестта на COVID-19 при пациенти с MAFLD не е свързана с напреднали чернодробни заболявания, а смъртността в групата с MAFLD е свързана със засилен и изразен възпалителен отговор в гостоприемника[12]. Пациентите с MAFLD с COVID-19 обикновено имат по-тежки симптоми и изискват по-интензивни болнични грижи и дългосрочно наблюдение, отколкото пациентите без MAFLD[13]. Морбидното затлъстяване, по-напредналата възраст, мултиморбидните резултати, повишените FIB-4 резултати и хипоксията са независими предиктори за смъртността при хоспитализирани пациенти с MAFLD[14]. MAFLD се свързва с по-висок риск от хоспитализация при пациенти с COVID-19 и лечението на метаболитен синдром с метформин, GLP-1RA и бариатричната хирургия могат да намалят риска [15].

Предварителен анализ е направен от Джии др[16] относно последиците от MAFLD при 202 пациенти с COVID-19. Устойчива анормална чернодробна функция е наблюдавана при 33% от пациентите от хоспитализацията до проследяването. MAFLD е независим рисков фактор за прогресирането на COVID-19, причинявайки увреждане на черния дроб и по-продължително отделяне на вируса. Процентът на чернодробни аномалии е бил 50% по време на хоспитализацията и се е увеличил до 75% по време на болничния престой. Същото наблюдение беше подкрепено от Хуанги др[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 години) и едновременното MAFLD са рискови фактори за увреждане на черния дроб при пациенти, страдащи от COVID-19. Мета-анализ на 14 проучвания, включително 1851 пациенти с MAFLD, заключава, че има повишен риск от тежка форма на COVID-19 и приемане в интензивно отделение в сравнение с групата без MAFLD, без разлика в смъртността между пациенти с MAFLD и пациенти без MAFLD [18,19]. Многоцентрово кохортно проучване на 65 пациенти с MAFLD и 65 пациенти без MAFLD демонстрира положителна корелация между MAFLD и метаболитни рискови фактори и COVID-19 при пациенти без диабет. MAFLD се свързва с четирикратен риск от тежък COVID-19 при пациенти без диабет[20].

ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО МЕЖДУ MAFLD/MAFLD И COVID-19

Самата комбинация от рискови фактори придружава MAFLD. Следователно няколко рискови фактора са свързани с взаимодействието между MAFLD и COVID-19, което ще бъде обсъдено в този раздел.

Влияние на възрастта

Възрастта е косвен фактор, който влияе върху връзката между MAFLD и COVID-19. Хора със съпътстващи заболявания като диабет, хипертония, хронично белодробно заболяване,и т.н.са податливи на COVID-19, особено пациентите в напреднала възраст. По този начин възрастните пациенти са по-податливи на MAFLD и COVID-19. Следователно, стареенето може да се счита за един от виновниците за бързата атака на двете болести, както е споменато по-горе, и техният съюз също може да бъде засегнат от стареенето много симптоматично. Систематичен многоцентров анализ подкрепи, че по-младите пациенти с COVID-19 са по-склонни да получат MAFLD, отколкото възрастните пациенти. Проучването включва 327 пациенти от различни възрастови групи. Пациентите на възраст под 60 години са групирани като по-млади, докато пациентите на възраст над 60 години са групирани като по-възрастни или възрастни пациенти [21]. Според данните хората с тежка форма на COVID-19, които са имали MAFLD, съставляват 24% от пациентите в напреднала възраст и 55,9% от по-младите пациенти. Явно е, че при млади пациенти, но не и при по-възрастни, MAFLD е взаимосвързан със суровостта на COVID-19. Влиянието на възрастта върху съюза между MAFLD и COVID-19 все още се нуждае от доказан механизъм за подкрепа. В сравнение с по-младите пациенти, по-възрастните пациенти имат повече съпътстващи заболявания, които включват много органи и по-високи нива на смъртност, което може да надхвърли ефекта на MAFLD върху COVID-19[22,23].

ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Влияние на хипертонията

В общата популация разпространението на MAFLD е сравнително много по-високо при пациенти, страдащи от COVID-19. Проучванията доказват, че MAFLD играе значителна роля в уязвимостта към COVID-19. Последователно COVID-19 влошава развитието на MAFLD. Връзката между MAFLD и COVID-19 е като мрежа и двете са взаимосвързани помежду си много сложно. Метаболитни проблеми като хипертония и нива на липиден холестерол се насърчават от COVID-19. Развитието на COVID-19 също се ускорява при пациенти с MAFLD поради метаболитни съпътстващи заболявания като хипертония и високи нива на липиди или холестерол. При пациенти с MAFLD с COVID-19 наблюдението и лечението на тези метаболитни състояния може да намали риска от лишена проекция.

Едно от метаболитните съпътстващи заболявания, хипертонията, е решаваща заплаха, която засяга честотата и развитието на COVID-19. В кохортно проучване на пациенти с COVID-19 и хронични метаболитни заболявания, COVID-19 има най-висока честота при пациенти с хипертония и 49,7% от пациентите с COVID-19 страдат от хипертония[24 ]. Хипертонията е свързана с аномалното стимулиране на ренин-ангиотензиновата система и намаленото изражение на ангиотензин-конвертиращия ензим -2 (ACE-2) [25]. Следователно нивата на ACE-2 са намалени при пациенти с хипертония. Следователно, според хипотезата, тези намалени нива на ACE-2 са отговорни за лесната уязвимост към COVID-19. Обратно, очаква се, че COVID-19 намалява активността на ACE-2 и неговите рецептори, което води до по-висока честота на хипертония при пациенти с COVID-19. Хипертонията може да засили заплахата от MAFLD при пациенти с COVID-19, като причината е подчинени аспекти, като например подбуждането на системни възпалителни реакции в случай на хипертония, а не директно на ACE-2 рецепторите[26]. Около 126 от 251 пациенти с COVID-19 са имали хипертония в ретроспективно проучване. Проучването показа, че пациентите с COVID-19 с хипертония имат по-високи нива на интерлевкин -6 (IL-6) и по-висока чувствителност към С-реактивен протеин и прокалцитонин, отколкото пациентите без хипертония[27] . Тези статистически данни предполагат, че пациентите с хипертония с COVID-19 имат по-неукрасен системен възпалителен ретор от пациентите без хипертония. Ретортата може да повлияе на чернодробния метаболизъм в неукрасени случаи и да причини второстепенно увреждане на черния дроб или органна дисфункция.

Влияние на дислипидемията

Дислипидемията е метаболитно съпътстващо заболяване, включващо аномално повишаване на триглицеридите (TG) и аномално намаляване на липопротеините с висока плътност. Установено е, че дислипидемията е последващо повтарящо се усложнение след хипертония в проучване сред пациенти с COVID-19. Изследване разкри, че след началото на заболяването, значително понижаване на различни холестероли в организма (общ холестерол (TC)[28,29], TG, липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-c) и липопротеин с ниска плътност холестерол (LDL-c). Промените в тези нива са отговорни за бруталността и непостоянството на болестта. Подобно на вируса на SARS, SARS-CoV-2 също атакува клетките гостоприемници чрез синтезиране и опаковане на вирусни частици с помощта на липиди , което води до намаляване на липидните компоненти на кръвта, което се счита за една от последователните характеристики на дислипидемията. Наблюдавани са повишени случаи на COVID-19 поради аномално повишаване на триглицеридите и общия холестерол при пациенти с MAFLD. Следователно, пациентите с метаболитен синдром и дислипидемия многократно имат метаболитен излишък на чернодробни липиди, който може да има хармоничен ефект, когато се комбинира с COVID-19, което също може да бъде една от причините за увреждане на черния дроб. Въпреки това, по-специфични проучвания са от съществено значение за потвърждаване на това концепция.

Влияние на затлъстяването

Затлъстяването е суверенна заплаха за COVID-19. Кохортно проучване, включващо около 350 пациенти, заразени със SARS-CoV-2, предполага, че 52% от пациентите са свързани със затлъстяване[30]. Подобно проучване разкри, че около 19% от пациентите със затлъстяване с COVID-19 страдат от MAFLD[31]. Точният механизъм за това не е обяснен досега, въпреки че много вероятни причини могат да просветлят тази връзка. Основната причина е, че пациентите със затлъстяване често страдат от MAFLD поради натрупване на висцерална мазнина. Възпалителният отговор на MAFLD може да доведе до хронично чернодробно увреждане. На тази основа COVID-19 и лекарствата, използвани за лечение на COVID-19, могат допълнително да изострят оплакванията от черния дроб. Втората причина е увреждане на черния дроб в резултат на отслабена аерация при пациенти със затлъстяване, което води до синдром на сънна апнея и хипоксемия и допълнително аноксична атмосфера за чернодробния метаболизъм. Третата причина е засегнатата имунна система поради затлъстяване[32]. Произвеждат се множество възпалителни реакции поради адипоцитите и имунните клетки, изпълняващи сравними функции [31]. При пациенти със затлъстяване несъответствието в регулацията на адипоцитите и имунната система може да подкрепи появата на провокативна буря, дължаща се на COVID-19. По този начин ситуацията може да доведе до мултисистемно увреждане на органите като крайна последица.

Влияние на диабета

Едно подходящо проучване разкри, че около 74% от пациентите с диабет с COVID-19 страдат от чернодробно увреждане. Резултатите твърдят, че захарният диабет е един от основните фактори, отговорни за COVID-19 и MAFLD[33]. Механизмът за същото все още не е много ясен. Въпреки това влиянието на високите нива на глюкоза върху репликацията на SARS-CoV-2 може да се счита за една от силните основи, влияещи върху степента на проникване на вируса. Това явление води до влошаващ се системен възпалителен отговор, водещ до множество органни увреждания, включително черния дроб. Другата причина е диабетът като автоимунно и трайно възпалително разстройство (разлики в CD4+ или CD8+ Т лимфоцити), допълнително засилено от COVID-19. Черният дроб е един от най-критичните имунни органи, който участва във фагоцитозата на екзогенни микроорганизми и освобождава цитокини, а чернодробното имуномодулаторно натоварване може да се увеличи при пациенти с диабет и COVID-19. Последната причина са антидиабетните лекарства, които причиняват неравномерно повишаване на трансаминазите и засилено имуномедиирано чернодробно увреждане [34]. Диабетът е суверенна рискова характеристика за COVID-19.

Влияние на пола

Първичните резултати от изследването препоръчват неравенство в случаите на COVID{0}} по отношение на пола. Според тези открития мъжете обикновено са изложени на по-голяма опасност от жените. Например клинично проучване в Китай съобщава, че около 58% от пациентите са мъже и според записите на СЗО смъртността от COVID-19 е повече (приблизително 65%) при мъжете, отколкото при жените. Това неравенство между половете беше оправдано чрез следните разяснения: Поради големия товар от незаразни заболявания като сърдечни заболявания, рак, диабет и т.н. при мъжете, смъртността е по-висока при пациенти с COVID-19 мъже, отколкото при жени . Мъжете са по-небрежни към добрите здравословни навици и са по-запленени от навици, генерирани от начина на живот, като пристрастяване, тютюнопушене, нередовни цикли на сън и повече очарование за медиите, което прави мъжете по-податливи на инфекция със SARS-CoV-2. Много изследвания подкрепят по-силната имунна система на жените, отколкото на мъжете, което също е една от причините за лесните атаки на COVID-19 и MAFLD.

Вместо по-висок процент мъже с по-висок риск от COVID{0}} и MAFLD, малко групи жени, като бременните жени, са изложени на по-висок риск от двете заболявания. Въпреки това напредналите проучвания показват, че няма бариера по пол за COVID-19 и MAFLD, тъй като жените също имат много лични и социални отговорности в сравнение с мъжете, което ги води до психични травми със слаб имунитет, водещ до нарушена чернодробна функция и лесна атака на COVID{ {2}[35,36].

Cistanche deserticola ma

ПРЕДИЗВИКАНО ОТ ЛЕКАРСТВА ЧЕРНОДРОБНО УВРЕЖДАНЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА COVID-19

Лекарствено индуцирано чернодробно увреждане (DILI) представлява чернодробни лезии или чернодробна дисфункция, дължащи се на лекарства. Най-вероятната причина за увреждане на черния дроб при пациенти с COVID-19 може да се дължи на употребата на множество лекарства за лечение на COVID-19, като антибиотици, антивирусни, аналгетици, антипиретици, много традиционни китайски лекарства, аюрведични лекарства, и т.н. Редът на риска от DILI е изобразен на Фигура 1. В подкрепа на този факт е проведено едно скорошно проучване, включващо чернодробна биопсия на пациент с COVID-19, което показва повишени чернодробни ензими, частично дължащи се на лекарства, използвани при лечението на COVID-19, водещи до чернодробна дисфункция като последица от сепсис и шок. Въпреки че случаите на DILI са редки, поради трудната диагноза и опасните последици от чернодробна недостатъчност със смъртност или понякога чернодробна трансплантация, това е много тревожно и предизвикателно за медицинското братство. Политерапията при лечение на COVID-19 прави DILI по-сложна, тъй като лекарствената токсичност може да се различава според пола, възрастта и расата. Много лекарства могат да нарушат чернодробната функция и да увредят черния дроб; някои от тях могат асимптоматично да повишат чернодробните ензими; в други случаи може да се прояви остър хепатит. Освен това обхватът на увреждане на черния дроб е в съответствие с дозата на използваното лекарство, докато в някои случаи дозировката на лекарството не е свързана с увреждане на черния дроб във всички случаи. Най-честите лекарства, отговорни за увреждане на черния дроб или хепатотоксичност, са антибиотици, противовъзпалителни, антималарийни и антивирусни средства [37].

МЕХАНИЗЪМ НА ЧЕРНОБРОБНОТО УВРЕЖДАНЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С COVID-19 

По-тежки случаи на COVID-19 могат да бъдат открити при пациенти с MAFLD поради нарушен вроден имунитет. Различни механизми за увреждане на черния дроб при пациенти с COVID-19 са изброени на фигура 2[38].

Директен цитопатичен ефект При директен цитопатичен ефект клетките-гостоприемници са обсадени от навлизането на коронавирус чрез ACE-2. След това вирусът заразява горните дихателни пътища и белодробните клетки. При пациенти с тежка форма на COVID-19 серумната гама-глутамил трансфераза (GGT) (латентен изследователски индикатор за увреждане на холангиоцитите) е установена при повишени нива до 72%. Този ACE-2 рецептор, свързващ се с холангиоцитите, води до чернодробна дисфункция[39].

Нерегулирано и неконтролирано системно възпаление

Нерегулираното и неконтролирано системно възпаление е изключително достоверна причина за чернодробно увреждане при пациенти с COVID-19. Това системно възпаление не е основно заболяване. Основната причина зад това неконтролирано системно възпаление обаче е нерегулираното активиране на естествения и клетъчен имунитет, което води до увреждане на множество органи, включително чернодробна дисфункция поради изоставен цитокинов "ураган". Отново, увреденият вроден имунитет е главният виновник за това неконтролирано системно възпаление. Последните открития на изследването декларират, че затлъстяването безспорно е свързано с MAFLD и подкрепят промяната на M2 макрофаги (които потискат възпалението) към провъзпалителни M1 макрофаги. Тази изключителна дивергенция на макрофагите се предизвиква от мастни киселини, които напредват до ектопично натрупване на липиди и локална и системна хронична долна чувствителност. Тази метаболитна и имунологична дисрегулация може да влоши инфекцията, причинена от SARS-COV-2 и може да доведе до по-неукрасено заболяване COVID-19[38].

Индуцирано от лекарства чернодробно увреждане

Най-вероятната причина за увреждане на черния дроб при пациенти с COVID-19 може да се дължи на употребата на множество лекарства за лечение на COVID-19, като антибиотици, антивирусни, аналгетици, антипиретици, много традиционни китайски лекарства и аюрведични лекарства . В подкрепа на това, едно скорошно откритие, включително чернодробна биопсия на пациент с COVID-19, показва повишени чернодробни ензими, отчасти поради лекарствата, използвани при лечението на COVID-19, което води до чернодробна дисфункция като последствие на сепсис и шок. Въпреки че случаите на DILI са редки, поради трудната диагноза и опасните последици от чернодробна недостатъчност със смъртност или чернодробна трансплантация, това е много тревожно и предизвикателно за медицинското братство. Политерапията при лечение на COVID-19 прави DILI по-сложна, тъй като чернодробната токсичност на лекарствата може да се различава според пола, възрастта и расата[39]. Много лекарства, които използваме, могат да променят чернодробната функция, което води до увреждане на черния дроб. Асимптоматично повишаване на чернодробните ензими и остър хепатит са някои примери за такива състояния. Чернодробното увреждане може да варира в зависимост от дозата на лекарството; например парацетамол в прекомерна доза предизвиква остра хепатотоксичност. Предполага се, че предшестващи метаболитни чернодробни нарушения могат да увеличат хепатотоксичността на лекарствата, тъй като те нарушават работата на храносмилателните ензими, причиняват оксидативен стрес, нарушават митохондриите и засягат липидния баланс. Обратно, някои ксенобиотици могат да доведат до отслабване на MAFLD, т.е. да предизвикат промяна на мастния черен дроб към неалкохолен стеатохепатит (NASH) и по този начин да убедят некровъзпалението и впоследствие фиброза и бързо разширяване на чернодробната цироза [39].

Фигура 1 Ред на риска от лекарствено индуцирано чернодробно увреждане. ALT: аланин трансаминаза; AST: аспартат трансаминаза; COVID-19: Коронавирусна болест 2019 г.; SARS-CoV-2: Коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром; MAFLD: Метаболитно свързано мастно чернодробно разстройство.

Фигура 2 Механизми на чернодробно увреждане.

Исхемично-реперфузионно увреждане

В допълнение към нерегулираната и неконтролирана имунна система, още един феномен е исхемично-реперфузионно увреждане чрез респираторно разочарование или сепсис. Когато се развие синдром на системен възпалителен отговор при тежки случаи на COVID-19, неконтролираното освобождаване на провъзпалителни цитокини причинява разширяване на периферните артерии, което понижава кръвното налягане и може да доведе до всеобхватна тъканна хипоксия[40]. Ако синдромът на остър респираторен дистрес (ARDS) се появи едновременно, това води до липса на оксигенация на кръвта, което засилва чернодробната исхемия и предишното недостатъчно кръвоснабдяване. Освен това, реактивните кислородни видове (ROS) се увеличават при наличие на стрес и хипоксия, ускорявайки окислението на протеини, ДНК и липиди. Продуктите на пероксидация и самите ROS задействат чернодробните звездовидни клетки да генерират извънклетъчния матрикс и вродените чернодробни имунни клетки, които допълнително водят до увреждане на черния дроб чрез генериране на провъзпалителни цитокини [40].

Реактивиране на основните чернодробни заболявания

Една от вероятните причини за увреждане на черния дроб при пациенти с COVID-19 може да е ренесансът на първичното чернодробно заболяване. Според клинични проучвания 20%-35% от пациентите с COVID-19 са имали променени чернодробни ензими при приемане, а 15%-30% от пациентите с COVID-19 са имали първичен черен дроб заболяване. Пациентите с COVID-19 с предварително чернодробно заболяване показват по-високи чернодробни ензими в сравнение с пациентите с COVID-19 без предшестващо чернодробно заболяване. Рецидивът на хепатит B може да бъде предизвикан от имуносупресивни лекарства, използвани за лечение на тежък COVID-19, като кортикостероиди, IL-1 рецепторни антагонисти, IL-6 рецепторни антагонисти и JAK инхибитори. Рискът от рецидив обаче е скромен до малък. Последните стратегии подкрепят скрининга за HBsAg и anti-HBc преди употребата на имуносупресивна терапия. Необходима е профилактична анти-HBV терапия за всички пациенти, които са застрашени от повторно развитие на хепатит В, варираща от ниска до висока[41].

Съдови промени

Съдовите модификации са вероятен алтернативен източник на чернодробно увреждане. Това е подсилено от проучването, при което е извършен анализ на чернодробни проби на лица, починали от COVID-19 поради дихателна недостатъчност, и е открит незначителен възпалителен инфилтрат. Вижда се, че порталните и синусоидалните вени имат частична или пълна луминална тромбоза, порталният тракт има фиброза и клоновете на порталната вена са разширени. Въпреки това, те несъмнено се дължат на намаления поток в черния дроб и каскадата на съсирването, изкушена от вируса. Докато размерът на извадката беше малък, друго изследване на аутопсия при пациенти с COVID-19 установи, че 88% от пациентите са имали мастни промени в черния дроб, въпреки че нямат чернодробна оклузия[38].

ВАРИАЦИИ НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ ЕНЗИМИ ПРИ COVID-19

Инфекцията със SRAS-CoV-2 може да отключи патогенезата, свързана с многоорганно увреждане, включително чернодробно увреждане. Има различни причини за увреждане на черния дроб при пациенти, страдащи от COVID-19, като увреждане на клетки от директна вирусна атака и навлизане на SARS-CoV-2 в хепатоцитите чрез ACE2, експресиран в клетките на черния дроб и жлъчните пътища. Увреждането на хепатоцитите, клетъчната апоптоза и лобуларното възпаление, наблюдавани в проби от чернодробна биопсия и ацидофилни тела, са резултат от SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] оценяват промените в чернодробните ензими при пациенти, страдащи от COVID-19. Изследователите оцениха лабораторните изследвания на директен билирубин, общ билирубин (TBIL), ALT, аспартат аминотрансфераза (AST) и алкална фосфатаза (ALP). Нивата на директен билирубин, TBIL, ALT, ALP и AST са били по-високи при пациенти с COVID-19, отколкото при контролите. Когато нивата на AST бяха повишени, смъртността също скочи. Изследователите откриха аномалия в чернодробните ензими при пациенти с COVID-19. Yu et al [43] извършиха кохортно проучване в Китай с 1099 пациенти с COVID-19. Изследователите установяват, че 21,4% и 22,3% от пациентите имат повишени нива на AST и ALT, а 10,7% имат абнормни нива на билирубин. Нивата на TBIL са повече от 17,2 mmol/L, ALP е над 135 U/L, а GGT е над 50 U/L. Изследователите заключават, че нивата на чернодробните ензими са повишени при пациенти, страдащи от COVID-19. Cai et al[44] също извършиха клиничен преглед на пациенти с COVID-19, със специално внимание към аномалия в чернодробните ензими. Лабораторните резултати и клиничните изследвания на 417 пациенти са получени от референтна болница в Шенжен, Китай. Изследователите наблюдават, че по време на 2 седмици хоспитализация 50 (24,4%), 33 (15,2%), 27 (11,7%) и 52 (24,5%) пациенти са имали повишени нива на ALT, TBIL, AST и GGT три пъти от нормалната граница. Седемте широкомащабни болнични изследвания разкриха, че 15%-50% от пациентите, страдащи от COVID-19, имат по-високи нива на ALT и AST. Тези ензими се повишават значително при пациенти с тежка форма на COVID-19 [45]. Независимо от потенциалната връзка, докладвана по целия свят между COVID-19 и различни степени на променени чернодробни ензими, е необходимо по-подробно проучване, за да се установи връзката между SARS-CoV-2 инфекцията и увреждането на черния дроб.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

ВРЪЗКА МЕЖДУ MAFLD И SARS-COV-2 ИНФЕКЦИЯТА

Метаболитният синдром е група от състояния като затлъстяване, диабет, хиперлипидемия, хипертония и инсулинова резистентност, които са отговорни за или влошават състоянието на пациентите с COVID-19[46]. Захарният диабет беше второто най-разпространено заболяване при пациенти с COVID-19 и повишена смъртност при заразените пациенти. Hu et al [47] направиха мета-анализ, включващ 40 000 пациенти от Ухан, Китай. Изследователите установяват, че 8% от всички пациенти са диабетици. Второто най-разпространено съпътстващо заболяване при пациентите след ЗД е хипертонията. Проучване изследва 214 пациенти, страдащи от COVID-19, принадлежащи към три болници в Уенжоу, Китай. От 214 пациенти с COVID-19 имаше 66 с MAFLD (45 със затлъстяване и 21 без затлъстяване). Изследователите наблюдават, че пациентите с MAFLD със затлъстяване имат по-високи нива на ALT и AST в сравнение с пациентите с MAFLD без затлъстяване. Изследователите установиха, че пациентите с MAFLD със затлъстяване са имали шест пъти по-голям риск от COVID-19 в сравнение с пациентите с MAFLD без затлъстяване[48]. Пан и колегите му направиха метаанализ за връзката между тежестта на COVID-19 и MAFLD. Изследователите извършиха този мета-анализ въз основа на PubMed, Medline, EMBASE и MedRxiv. След скрининга изследователите включиха общо шест проучвания и наеха 1293 участници. Проучванията с мета-анализ разкриха висок процент пациенти с COVID-19, страдащи от MAFLD. Изследователите отбелязват, че MAFLD повишава риска от прогресия на заболяването при пациенти, страдащи от COVID-19. Изследователите заключават, че пациентите с MAFLD, които са били изложени на SARS-COV-2, се нуждаят от по-добро интензивно лечение и наблюдение[49]. Друго проучване в китайски болници съобщава, че индивиди с MAFLD имат повишен серумен IL-6 в сравнение с пациенти без. Изследователите заключават, че хората с MAFLD и повишен серумен IL-6 рискуват да развият тежко заболяване от COVID-19[50]. Zhou et al [22] изследваха 327 възрастни пациенти на възраст над 18 години, страдащи от COVID-19 от четири различни центъра (Централна болница Уенжоу, Болница на Медицински университет Уенжоу, Болница № 2 в Нингбо и Народна болница Руян) в Китай през януари 2020 г. 74 пациенти (23%) са били на възраст над 60 години, страдащи от MAFLD, а останалите 93 пациенти също са имали MAFLD. Освен това при пациенти в напреднала възраст 18 са страдали от диабет, а 32 са били диагностицирани с хипертония. От по-младите пациенти (под 60 години) 45 страдат от хипертония и 29 са диагностицирани с диабет. Разпространението на хипертония и диабет е по-високо при пациенти в напреднала възраст, отколкото при по-млади пациенти. За разлика от това, изследователите откриха силна корелация между MAFLD и COVID-19 при по-млади пациенти (χ 2 тест P=0.001) в сравнение с пациенти в напреднала възраст (χ 2 тест P=0.66 ). Изследователите отбелязват, че процентът на тежка форма на COVID-19 е два пъти по-висок при по-млади пациенти с MAFLD (на възраст под 60 години), отколкото при пациенти без MAFLD. Изследователите обобщиха, че по-младите пациенти с MAFLD са изложени на по-висок риск от COVID-19 отколкото възрастните пациенти с MAFLD. При изследване на 310 пациенти с COVID-19, от 310, 94 са страдали от MAFLD. Изследователите са използвали индекса на фиброза-4 (FIB-4) като основен критерий за оценка на фиброзата. Изследователите отбелязват, че индексът FIB-4 е по-малък от 1,3 при 44 пациенти, докато тази стойност е между 1,3 и 2,6 при 36 пациенти. Пациентите с MAFLD с висока стойност на FIB-4 са по-склонни да бъдат затлъстели, по-възрастни и диабетици и са имали по-висок С реактивен протеин, повишено ниво на чернодробните ензими и по-нисък брой лимфоцити и брой на тромбоцитите в сравнение с MAFLD с нисък резултат на FIB-4. От проучванията е видно, че пациентите с MAFLD с високи FIB-4 резултати е по-вероятно да имат COVID-19[51]. Ji et al[16] са изследвали 202 пациенти с MAFLD, страдащи от COVID-19. Повечето пациенти са имали чернодробно увреждане с лек хепатоцелуларен модел и само 3% са имали смесен или дуктуларен модел. Различните чернодробни ензими са били повишени при пациенти, като TBIL с 9%, ALP с 2,5% и AST с 17%. и ALT на 50%. Изследователите отбелязват, че пациентите с MAFLD имат по-висок риск от прогресия на COVID-19 и по-дълго време на отделяне на вируса, отколкото пациентите без AFLD.

Установено е, че COVID-19 променя хомеостазата на глюкозата, предизвиква цитокинова буря и увеличава оксидативния стрес[52]. Повишени нива на IL-6 са наблюдавани при пациенти с MAFLD, главно при такива със затлъстяване, което допринася за повишен риск от COVID-19[53]. MAFLD може да характеризира повишено предразположение към синдром на цитокинова буря, повишени нива на C-реактивен протеин и IL-6 и активиране на NLR фамилия пиринов домейн, съдържащ 3 (NLRP3). Индивид с вече съществуващ MAFLD го/я прави по-уязвим към инфекция, причинена от SARS-CoV-2 и свързаните с него усложнения. Различни проучвания посочват, че тежката форма на COVID-19 е по-честа при хора с MAFLD, което води до критично заболяване и дори развитие на неалкохолен стеатохепатит[54]. Критичен анализ на базата данни PubMed съобщава, че пациентите на възраст под 60 години и страдащи от MAFLD (затлъстяване и тежка фиброза) са по-склонни да имат тежка форма на COVID-19. Изследователите установиха, че тежестта на COVID-19 е повишена от 4 до 6 пъти при пациенти с MAFLD в сравнение с пациенти без MAFLD[10]. Следователно, повишените нива на цитокини и променената чернодробна функция могат да се считат за важни при тежкото заболяване на COVID-19 при пациенти с MAFLD.

МЕХАНИЗЪМ ЗА УВРЕЖДАНЕ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ ПРИ COVID-19 И MAFLD

Потенциалният механизъм, отговорен за COVID-19, улесняващ прогресирането на MAFLD, включва директна токсичност на вируса, синдром на системен възпалителен отговор, DILI, хипоксично увреждане, дисбаланс на чревната микробиота и дисрегулация на чернодробния липиден метаболизъм[55]. Експресията на чернодробния ACE2 и трансмембранна протеаза серин 2 (TMPRSS2) се засилва при пациенти с COVID-19, които вече имат MAFLD. Тези два фактора може да са отговорни за повишената чувствителност на пациентите с MAFLD към COVID-19[56]. Различни вродени имунни клетки като естествени клетки убийци, естествени Т клетки убийци и макрофаги присъстват в изобилие в черния дроб [57]. MAFLD и затлъстяването обикновено се свързват с повишено производство на провъзпалителни цитокини от клетки на Купфер и мастни клетки (TNF-). Има два типа отговори от стимулирани макрофаги, М1 и М2. М1 макрофагите са отговорни за инициирането на възпалителните процеси, докато М2 макрофагите имат репаративни и противовъзпалителни функции с висока експресия на хемокини. Предвижда се, че нерегулираният вроден чернодробен имунитет е отговорен за патогенезата на MAFLD[58]. Вероятно чернодробните макрофаги са по-склонни да преминат от М1 макрофаги (насърчаващи възпалението) към М2 макрофаги (потискащи възпалението), което води до прогресиране на COVID-19. MAFLD със забележителна фиброза може да засили индуцираната от вируса цитокинова буря, вероятно чрез чернодробното освобождаване на провъзпалителни цитокини, което значително допринася за тежка форма на COVID-19.

Съобщава се, че АСЕ2 рецепторите присъстват в черния дроб в хепатоцитите и холангиоцитите. Коронавирусът е насочен към навлизането на тези АСЕ2 рецептори и се предполага, че това води до увреждане на хепатоцитите и холангиоцитите [59]. За разлика от това, друга изследователска група обобщи, че MAFLD не е свързан с повишена експресия на гени, кодиращи протеинови рецептори, необходими за коронавирусна инфекция, като TMPRSS2, ACE2 и фосфатидилинозитол 3-фосфат 5-киназа (PIKfyve). Изследователите заключават, че повишената експресия на ACE2 при пациенти с MAFLD-COVID-19 не е подходящо оправдание за ескалирало чернодробно увреждане[60]. Инфекцията SARS-CoV-2 намалява чернодробната митохондриална активност и улеснява митохондриалното подуване на хепатоцитите, потвърдено от ултраструктурно изследване и транскриптомичен анализ. Тези резултати силно препоръчват, че SARS CoV-2 е пряко отговорен за цитопатичните ефекти и положително допринася за прогресията на MAFLD [61]. SARS-CoV-2 инфекцията насърчава активирането на cGAS-STING в ендотелните клетки чрез освобождаване на митохондриална ДНК, което води до производство на IFN тип I и клетъчна смърт. Митохондриалното подуване в хепатоцитите се случва поради SARS-CoV-2 инфекция, което означава, че cGAS-STING сигнализиращо активиране може да влоши MAFLD при пациенти, страдащи от COVID-19[62]. Съобщено е повишаване на нивата на възпалителни цитокини при пациенти, страдащи от MAFLD и COVID{{23}[10,63]. Така COVID-19 при пациенти с MAFLD доведе до сериозно заболяване от цитокинова буря. Променена експресия на ACE2 рецептора на гостоприемника, директна вирусна атака върху хепатоцитите, прекъсване на функцията на холангиоцитите, нерегулирани имунни отговори, хипервъзпаление, чернодробно исхемично и хипоксично увреждане, анормална коагулация и тромбоза, DILI и променена глюкозна и липидна хемостаза са някои многофакторни механизми, които могат да обяснят по-лошият резултат от COVID-19 и MAFLD[21].

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

УПРАВЛЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С COVID-19, КОИТО ВЕЧЕ СТРАДАТ ОТ MAFLD

Първата линия на лечение е ранно и точно чернодробно биохимично проследяване на пациенти с COVID{0}}. Тестовете, свързани с MAFLD, трябва да се извършват възможно най-рано, за да се наблюдава правилното функциониране на черния дроб. Пациентите с MAFLD може да са уязвими към DILI, така че трябва да се избягва повторно лечение и трябва да се обърне внимание на дозировката и продължителността на лечението. Метаболитният контрол трябва да се засили при пациенти с диабет и е основна превантивна стъпка за инфекция със SARS-CoV-2. Ваксинацията срещу грип намалява риска от пневмония с 45%-50% сред хората, страдащи от захарен диабет, което може да се използва при пациенти, страдащи от COVID-19[64]. ARDS се развива при пациенти с COVID-19 обикновено поради нерегулиран имунен отговор, улесняващ синдрома на освобождаване на цитокини. Метформин, лечението от първа линия за T2DM, засили имунния отговор и предотврати ARDS в сравнение с други антихипергликемични лекарства. Освен това агонистите на глюкагоноподобния пептид-1 рецептор като SGLT2 и GLP-1RA също потенциално управляват хипергликемията при пациенти с COVID-19[21,65]. Управлението на COVID-19 включва подобряване на целенасочените интервенции за метаболитни патологии. Отговорът на ваксинацията срещу SARS-CoV-2 трябва да се изследва внимателно при пациенти със затлъстяване и ЗД[66]. COVID-19 при пациенти с MAFLD изисква специално внимание и се препоръчва ранно приемане в болница. Освен това при такива пациенти лечението на артериалната хипертония трябва да продължи. Необходима е стриктна промяна на начина на живот, включително проследяване на хранителните насоки, мерки за загуба на тегло и управление на хипергликемия, за да се предотврати развитието на тежко заболяване в случай на инфекция със SARS-CoV-2[67]. Поради SARS-CoV-2 инфекция може да възникне хипоксия в хепатоцитите на пациенти с MAFLD, последвана от тежко белодробно увреждане, водещо до повишена експресия на фактори, предизвикани от хипоксия, и ACE2 рецептори. Пациентите с MAFLD, страдащи от фиброза, са друго предизвикателство за лечение при COVID-19. Поради това пациентите с MAFLD се нуждаят от специални грижи по време на инфекция със SARS-CoV-2 и адекватна намеса в начина на живот, за да се избегнат последствията от COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациентите с MAFLD са изложени на по-висок риск от COVID-19 и адекватната намеса в начина на живот е от съществено значение за минимизиране на щетите, причинени от инфекцията със SARS-CoV-2. Пациентите с MAFLD, страдащи от COVID-19, са изложени на по-голям риск от увреждане на черния дроб. Установено е, че COVID-19 променя хомеостазата на глюкозата, засилва генерирането на възпалителна цитокинова буря и увеличава оксидативния стрес, като по този начин влошава ситуацията при пациенти с MAFLD. Аномалии в маркерите за сърдечна, бъбречна и чернодробна функция, както и параметрите на мускулно увреждане и коагулация също трябва да се наблюдават при пациенти с COVID-19. В допълнение, COVID-19 предизвиква чернодробно увреждане с повишено ниво на ALT и AST. Политерапията при пациенти с COVID-19 е често срещана; по този начин такива пациенти също са уязвими към DILI, тъй като някои от тях могат да причинят повишаване на чернодробните ензими безсимптомно. По този начин пациентите, заразени със SARS-CoV-2-MAFLD, се считат за тежки и изискват спешно внимание.

ПРЕПРАТКИ

1 Velavan TP, Meyer CG. Епидемията от COVID-19. Trop Med Int Health 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: имунопатология и нейните последици за терапията. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10.1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Пандемията на COVID{1}}. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. Патофизиология на COVID-19: преглед. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: имунопатогенеза и имунотерапия. Цел за пренос на сигнали Ther 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. Нова дефиниция за мастна чернодробна болест, свързана с метаболитна дисфункция: Консенсусно изявление на международен експерт. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Характеристики и диагноза на NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Приложение 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Неалкохолна мастна чернодробна болест: проява на метаболитен синдром. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Метаболитната дисфункция, свързана със затлъстяване на черния дроб, увеличава риска от тежък Covid-19. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD и COVID-19 : сборен анализ. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10.1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Болничната смъртност е свързана с възпалителна реакция при пациенти с NAFLD, приети за COVID-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. COVID-19 и неалкохолна мастна чернодробна болест: Две пресичащи се пандемии. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Cable R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Независими предиктори на смъртността сред пациенти с NAFLD, хоспитализирани с COVID-19 инфекция. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD) и риск от хоспитализация за Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD) и риск от хоспитализация за Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Неалкохолни мастни чернодробни заболявания при пациенти с COVID-19: ретроспективно проучване. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Клинични характеристики на пациенти с COVID-19 с Неалкохолно мастно чернодробно заболяване. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Неалкохолно мастно чернодробно заболяване и клинични резултати при пациенти с COVID-19: цялостен систематичен преглед и мета-анализ. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Муштак К, Хан МУ, Икбал Ф, Алсуб ДХ, Чаудри ХС, Ата Ф, Икбал П, Елферт К, Балараджу Г, Алмасламани М, Ал-Еджи К, АлКааби С, Камел ЮМ. NAFLD е предиктор за чернодробно увреждане при хоспитализирани пациенти с COVID-19, но не и за смъртност, тежест на заболяването при представянето или прогресия – Дебатът продължава. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. Свързаното с метаболизма мастно чернодробно заболяване увеличава тежестта на коронавирусната болест 2019 при пациенти без диабет. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]