Стареенето може да се определи като зависим от времето спад във функционалността на тялото

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Резюме:В този преглед ние търсим нова стратегия за създаване на подмладяваща микросреда чрез специфично препрограмиране на стареещите клетки. Предполагаме, че частичното препрограмиране може да произведе секреторен фенотип, който улеснява клетъчното подмладяване. Тази стратегия е желана за специфично частично препрограмиране под контрол, за да се избегне риск от тумор и органна недостатъчност поради загуба на клетъчна идентичност. Той също така облекчава хроничното възпалително състояние, свързано със стареенето и вторичното стареене в съседните клетки, като подобрява секреторния фенотип, свързан със стареенето. Този ръкопис също така се надява да проучи дали намесата в клетъчното стареене може да подобри стареенето и да насърчи възстановяването на щетите като цяло, за да увеличи продължителността на живота на хората и да намали слабостта. Осъществимите и безопасни клинични транслационни протоколи са от решаващо значение за подмладяването чрез контролиран напредък в препрограмирането. Този преглед обсъжда ограниченията и противоречията на приложението на тези постижения (като същевременно организира ръкописа според потенциални схеми за клиничен превод), за да изследва насоки и хипотези, които имат транслационна стойност за последващи изследвания.

Ключови думи:стареене; стареене; сенолитици/сеностатици;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Въведение

Стареенето може да се определи като зависим от времето спад във функционалността на тялото. На клетъчно ниво неговата същност може да се разглежда като постепенна загуба на нормална клетъчна функция, придружена от поредица от фенотипове на стареене [1,2]]. Стресовите фактори като дисфункция на теломерите, увреждане на ДНК, онкогенно активиране и дисфункция на органели ускоряват прогресирането на стареенето на клетъчно ниво, разпространявайки се в клетъчната микросреда и ускорявайки органната дисфункция в тъканите, кулминирайки със загубата на всички жизненоважни функции на тялото. (органна недостатъчност).

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Интересното е, че в самия организъм има самобалансиране на възстановяване след нараняване и обновяване след стареене.размер на пениса cistancheТези механизми за балансиране включват превръщането на стволовите клетки в покой в ​​прогениторни клетки в различни тъкани в рамките на динамична хомеостаза. Алтернативни или антидисфункционални механизми действат на нивото на дисфункция на органелите (напр. алтернативни митохондриални гликолитични и глутаминови метаболитни пътища, активиране на ядреното възстановяване чрез ядрено увреждане) [3-5]. На тъканно ниво свързаният със стареенето секреторен фенотип (SASP) има известен потенциал против стареене в допълнение към фактора, стимулиращ стареенето (напр. интерлевкин-6(IL-6) може да подобри възстановяването на тъканите чрез насърчаване на препрограмирането[6,7];интерлевкин-1 (IL-1) може да насърчи изчистването на стареещите клетки от имунопречистени NK клетки [8-10]). Важно е да се отбележи, че няма доказателства, че анти-стареенето може да бъде постигнато чрез използване на полезните аспекти на самото стареене. Този преглед има за цел да покаже, че интервенциите за препрограмиране на стареещи клетки имат потенциала да запазят тези ценни компоненти в сравнение с отстраняването на стареещи клетки. Съществува също така възможността препрограмирането да бъде самопроменено от горния резултат, при който стареенето насърчава препрограмирането: същото ниво на експресия на факторите на препрограмиране може да бъде по-ефективно в стареещата среда. За разлика от това, ефективността на препрограмирането се намалява, когато стареещата среда е смекчена или обърната, като по този начин се избягва вредата, причинена от свръхиндукция.

За да се проучи потенциалът против стареене на този баланс, този преглед ще обсъди възможността и осъществимостта за намаляване на стареенето чрез междуклетъчни взаимодействия, както следва:

Да се ​​предложи синергично анти-стареене, за да се изясни идеята за комбинирани анти-а.]

стареене с множество подмладяващи фактори и да служи на следващото изследване на нови ключови пътища, които могат да се прилагат в комбинация с известни пътища против стареене. b.

Хипотезата за секреторен фенотип на младостта се предлага за обобщаване на факторите против стареене (по-специално, NAD plus, en amp, GSTM2 и т.н. участват в анти-стареенето на цялото тяло чрез регулиране на циркулиращия NAD плюс /NADH баланс), открити в секретом на млада кръв и млади клетки и да служи за бъдещ клиничен превод и съвместно приложение.

Да предложи хипотезата, че контролираното препрограмиране (дефинирано като индукция C.

на експресията на фактори Yamanaka за обръщане на фенотипа на стареенето на клетките, но без индуцирано от iPSC образуване на плурипотентни стволови клетки) може синергично да спре стареенето чрез младежки секреторен фенотип.

2. Характеристиките на стареенето и техния потенциал за превод

2.1. „Асинхронен ефект“ при стареенето

С напредване на възрастта стареенето на различните органи и тъкани не е синхронизирано и паренхимните клетки, които изпълняват биологичните функции на органи/тъкани, са в различни стадии на стареене [1].

Доказано е при мишки, че плазмените клетки и антителата, които отделят, проникват в различни органи, появявайки се в бъбреците, сърцето, черния дроб, мускулите, мазнините, белите дробове и тимуса [2]. Това означава, че стареенето в един орган може да предизвика или ускори свързаното със стареенето хронично възпаление и дисфункция в цялото тяло чрез системното кръвообращение. Освен това, когато мишките достигнат средна възраст, имунните клетки (Т и В клетки [2], М1 макрофаги [11,12) се активират екстензивно в мастната тъкан [2]. Тези проучвания показват, че стареенето и имунитетът са неразривно свързани и стареенето е "асинхронен" процес. От друга страна, мастната тъкан е една от първите области на тялото, които показват свързани със стареенето фенотипове (възпалителна клетъчна инфилтрация и поява на свързани със стареенето секреторни фенотипове)[1,2].

Всъщност премахването на стареещи клетки може да намали неблагоприятните ефекти на фракциите преди стареене (напр. аблация на стареещи клетки-сенолитици) [13]. Тъй като клетъчното стареене не е синхронизирано, микросредите на стареене, произхождащи от предварително стареещи клетки, могат да причинят порочен кръг (стареенето на един орган, насърчаващо упадъка в цялото тяло) на ниво тъкан [1,2]. „Старите фактори“, които насърчават стареенето, могат да бъдат разредени или потиснати от друг „подмладяващ фактор (съществуващ в младата кръв, както и секретиран от хетерогенна подгрупа стареещи клетки)“, като по този начин действа като подмладяващ агент [14,15].цистанче на прахЧрез трансплантиране на предварително стареещи адипоцити беше установено, че стареенето на малък брой мастни прекурсорни клетки е достатъчно, за да предизвика стареене на органи при млади мишки. Отстраняването на трансплантирани стареещи клетки от млади мишки и естествено стареещи клетки от естествено стареещи мишки чрез интермитентни орални анализи подобрява стареенето (функцията на органите се подобрява, преживяемостта се увеличава с 36 процента, а рискът от смърт е намален с 65 процента) [13].

Хетерогенността на стареенето се отразява от една страна във факта, че хроничното възпаление се различава в различните тъкани, по-специално във факта, че SASP има различни нива в различните тъкани [2]. От друга страна, това се отразява в различните последователности на поява на стареещи клетки и различните скорости на натрупване [1].

Cistanche може да спре стареенето

Например, в бъбреците, където стареещите клетки нарастват значително с възрастта, Cu/Zn-супероксид дисмутаза (Sod1) нокаут мишки водят до високи нива на окислително клетъчно стареене[16]. свързаните със стареенето секреторни фенотипове (особено IL-6 и IL-1 ) също са значително повишени [16]. По-високите нива на циркулиращи цитокини предполагат, че фенотипът на ускореното стареене може да се дължи на повишено възпаление, причинено от ускореното натрупване на стареещи клетки [17]. Натрупването на стареещи клетки от своя страна причинява увеличаване на хроничното възпаление [16].

Забележително е, че асинхронността на стареенето продължава дори в едни и същи стареещи клетки (фибробласти при възрастни мишки) [14]. Различни субпопулации с различни секреторни фенотипове влияят на скоростта на зарастване на рани in vivo чрез повлияване на ефективността на препрограмиране [14].

Взети заедно, възможно е да се интервенира в тъканите преди стареене за цялостна полза, като се възползва от асинхронността в стареенето [18]. Известно е също, че микросредата има ключово влияние върху състоянието на стареене на клетките (клетките, изложени на секретома на стареещите клетки, ще стареят по-бързо)|13]. По-скоро подобряването на клетъчната микросреда (повишаване на секреторния фенотип на младите клетки) за борба със стареенето е обещаваща посока [19]. По-специално, мастната тъкан е една от първите засегнати от стареенето (също има ключово влияние върху възпалителното състояние, свързано със стареенето)[1,2].

2.2 "Синергичен ефект" в анти-стареенето

Доказано е, че кръвната терапия включва няколко различни фактора против стареене (GDF11 [20], GPLD1 [21], клъстерин [22], Klotho [23] и др.). От една страна, това води до противоречия [19, но от друга страна, това също предполага, че по-големи ползи могат да бъдат постигнати чрез синхронизиране на множество фактори за борба със стареенето. Синергичното анти-стареене е феномен, при който комбинираната модулация на множество анти-ейджинг фактори произвежда по-висок ефект от сбора на ефектите от модулирането на който и да е от тях поотделно. Следователно, изследванията на моделите на стареене са поучителни, когато се откриват критични пътища за предотвратяване на стареенето със синергичен потенциал (напр. при прости еукариоти).

Някои дрождеви клетки показват значителни промени в ядрената стабилност по време на клетъчното стареене и проявяват рибозомно стареене, докато други развиват митохондриална дисфункция. При дрожди с рибозомен модел на стареене свръхекспресията на Sir2 (лизин деацетилаза, която допринася за заглушаването на рибозомната ДНК) би удължила средната продължителност на живота на дрождите [24, 25]. Свръхекспресията на Sir2 и Hap4 удължава живота чрез произвеждане на синергични, а не на адитивен ефект [26]. Подобен синергичен ефект се наблюдава, когато мутантът на дълголетието fob1A повишава стабилността на rDNA, комбинирана със свръхекспресия на Hap4 [25]. Този модел също така обяснява синергията против стареене между калорийното ограничение, насърчаване на хем активаторния протеин (HAP) и Sir2 [26]. Тези два привидно независими фактора на продължителността на живота могат да се разбират като два ключови възли и цели против стареене със синергични ефекти против стареене. И двете могат да се считат за критични възли против стареене, които трябва да се регулират едновременно.

В друго проучване, използващо Caenorhabditis elegans (C.elegans) като модел, е идентифициран основен регулаторен ген, наречен CYC-2.1 (нематоден цитохром С ортолог), цитохром, силно свързан с митохондриалното стареене. Намаляването на експресията на CYC-2.1 активира "разгънатия протеинов отговор" в митохондриите, насърчавайки тяхното делене и по този начин значително удължавайки живота на нематодите [27]. Рисковата -1(рибозомна S6Kortholog мутация на C.elegans) увеличи средната продължителност на живота с 20 процента, мутацията daf-2(нематоден инсулинов растежен фактор 1 рецепторен ортолог) увеличи средната продължителност на живота със 169 процента, и двойната мутация daf-2 и risks-1 увеличи средната продължителност на живота с 454 процента спрямо дивия тип; по този начин увеличената дълготрайност на daf-2 и risk-1 двойните мутанти не е просто добавка, но има синергичен ефект върху дълголетието [28]. От друга страна, TOR (мишена на рапамицин) регулира нивата на транслация на иРНК чрез рибозомна S6 киназа (S6K) [29]; следователно, той демонстрира значителен синергичен ефект против митохондриалното стареене на IIS (инсулиново/инсулиноподобно сигнализиране) и TOR [27]. Това проучване също предполага, че синергичното регулиране на рибозомните протеинови гени и митохондриалната функция може да увеличи синергичните ефекти на ключовите фактори против стареене в по-голяма степен. Това също така предполага, че регулирането на митохондриалната функция може да бъде постигнато чрез метаболитно препрограмиране, предизвикано от отдалечена междуклетъчна регулация и може да предизвика по-широк отговор от различни имунно-метаболитни клетки и органи чрез секреторен фенотип против стареене.

Индуцираният от реактивни кислородни видове (ROS) отговор на увреждане на ДНК (DDR) активира mTORC1 чрез директно фосфорилиране на протеин киназа B (PKB/Akt) от ATM и активираният Akt директно фосфорилира комплекса TSC1/TSC2, като по този начин активира mTORC1.

Активирането на mTORCl насърчава ROS-зависимия DDR и чрез транскрипционния коактиватор на митохондриалната биогенеза, активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-гама коактиватор -1бета (PGC-1), насърчава фенотипове на стареене (напр. ASAP) , което в крайна сметка води до ROS-медиирано DDR активиране (регулиране на DR протеин yH2A.X) и спиране на клетъчния цикъл (с намалена експресия на p21Maf1/Cipl и p16INK4a)[4]. Този очевиден порочен кръг, ако не бъде прекъснат, води до нарастващо стареене. По този начин подобренията в митохондриалната функция и променения редокс статус са ключови фактори за излизане от тази задънена улица.

Свързаното с митохондриалната дисфункция стареене (MiDAS) води до намаляване на съотношението NAD*/NADH, което води до активиране на AMPK и p53, което води и до спиране на растежа на стареещите клетки (причинено от активиране на p53, като пируватът предотвратява спирането на растежа на MiDAS но възстановявайки активността на NF-kB) и AMPK-медиирано p53 активиране, намаляващо секрецията на IL-1 [3]. Това предполага, че има множество и сложни модели на ASAP, така че стратегиите за препрограмиране, зависещи от ефективността на повишаване на IL-6, могат да прекъснат порочния цикъл на митохондриална дисфункция (MiD)-ROS-зависим DR чрез модулиране на съотношението NAD плюс /NADH (вероятно успоредно с реакцията на пируват), докато реагира на насърчаването на микросредата на стареене. Това предполага, че появата и персистирането на подмладяващи микросреди в кръвта [30] (напр. ендокринни подмладяващи микросреди), както и имунни подмладяващи микросреди, са от решаващо значение поради тяхното системно естество (засягащи почти всички клетки) и обхвата на техните ефекти (участващи в почти всички пътища, свързани с подмладяване).

Краткотрайното излагане на Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM) (наричани също „фактори на Яманака“) обръща фенотипа на стареенето на клетките [31], демонстрирайки, че стареенето е обратимо [32]. Това означава, че подмладяването на стареещите клетки е нова стратегия за прекъсване на порочния кръг на стареенето чрез създаване на динамична хомеостаза на подмладяване по множество пътища заедно. Въпреки това е важно да се отбележи, че преждевременното прекратяване на препрограмирането може да доведе до неуспех в подмладяването на MSC [3]. По този начин частичното препрограмиране (дефинирано като индуциране на експресия на фактори Yamanaka за обръщане на стареещия фенотип на клетките, но без образуване на iPSCs-индуцирани плурипотентни стволови клетки) е потенциална интервенция против стареене [31] (Фигура 1).

3. Стратегии за обръщане на стареенето и потенциалните основни механизми

3.1. Базирани на препрограмиране терапии за обръщане на стареенето

Частичното препрограмиране едновременно удължава теломерите, инхибира р53 и възстановява митохондриалната функция [31]. Интересно е, че свръхекспресията на обратната транскриптаза на теломераза при трансгенни мишки (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert мишки) показва подобрена туморна резистентност и е установено, че предотвратява свързана със стареенето дегенерация (главно атрофия) и възпалителни процеси, по-високи кръвни нива на IGF1 и намаляване на y-H2AX огнищата. Повишеният глюкозен толеранс и невромускулната координация причиняват по-дълъг среден живот [40]. Пътят теломер-p53-PGC и неговата низходяща генна мрежа регулират функционалното състояние на множество органи и стареенето: повишените нива на p53(Trp53) водят до инхибиране на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-гама коактиватор-1 алфа (PGC -1o) Изтриването на зародишната линия на p53 напълно възстановява мрежовата експресия на PGC; Експресията на PGC-1a възстановява митохондриалното дишане, сърдечната функция и алостерията на глюкозата [41]. Освен това, намаляването на активирания от пероксизомен пролифератор рецептор-гама коактиватор-1бета (PGC-1b) отслабва свързаните с клетъчното стареене фенотипове [4]. Това означава, че краткосрочната циклична експресия на OSKM може да подмлади епигенома на стареещите клетки in vivo, да намали p16lnk4a и SASP и да повлияе на различни регулаторни пътища, свързани със стареенето (като митохондриална дисфункция, увреждане на ДНК, нарушено сгъване на протеини, скъсяване на теломерите и възпаление [31]), като по този начин упражнява синергичен ефект против стареене.

Фигура 1. Важен напредък в подмладяването чрез частично препрограмиране. Manukyan et al: Девет дни експресия на OSKML възстановиха нивото на хетерохроматинов протеин 1 (HP1) в стареещи човешки фибробласти [32]. Ocampo et al.: Краткосрочната експресия на OSKM облекчава фенотипите на стареене и увеличава продължителността на живота на прогерийните мишки (LAKI4F мишки) [31]. Oliva et al.: Частично препрограмиране (OSKM) индуцира стабилно подмладяване на възрастни човешки фибробласти преди формирането на iPSC [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath разработи "епигенетичен часовник", базиран на ДНК метилиране, за да оцени степента на възраст (часовникът на Horvath) [35]. Sarkar et al.: Краткосрочната експресия на OSKMNL възстановява епигенетичната възраст (часовник на Horvath) на стари човешки фибробласти и ендотелни клетки чрез трансфекция на иРНК [36]. Lu Y et al.: Лечението с OSK нулира епигенетичната възраст (часовник на Horvath) и възстанови зрението на мишки чрез вектора на адено-асоциирания вирус (AAV) [37]. Gill et al: Преходно препрограмиране (OSKM) подмладява зрели човешки клетки [38]. Alle et al: Лечението с OSKM увеличи продължителността на живота и подобри преждевременните фенотипове при прогерийни мишки [39].

Поради "асинхронния" характер на стареенето, препрограмирането на стареещите клетки засяга предимно тъканите, които първо са повлияни от стареенето (напр. мастната тъкан, имунната система и фибробластите [1,2]). Затова започваме нашата дискусия с мастната тъкан (Фигура 2). Стареенето често е придружено от намаляване на подкожните адипоцити, белязано от изчерпването на мастните прекурсорни клетки [42], което от своя страна причинява промяна в разпределението на мастната тъкан - т.е. повече висцерална бяла мазнина и по-малко кафява мазнина [43,44] като ектопични мастни натрупвания [45]. Тази трансформация води до порочен кръг на създаване на старееща микросреда чрез дисбаланс във възпалителното състояние и клетъчното метаболитно състояние, свързано със стареенето и, следователно, нарушаване на клетъчната хомеостаза (протеостаза) [46].

Стареенето на мастните прекурсорни клетки (причинено от редукция на сиртуин 1) води до натрупване на стареещи адипоцити [43], които отделят провъзпалителни фактори, които съставляват първата част от стареещата микросреда и причиняват хронична възпалителна инфилтрация на мастната тъкан [47]. Тъй като стареенето преразпределя мазнините (висцералните мазнини се увеличават), стареещата мастна тъкан пренася хроничното възпалително състояние, свързано със стареенето (Mcp-1 и l-6) из цялото тяло и постепенно се натрупва.

Повишената бяла мастна тъкан причинява намаляване на нивата на глутамин в мастната тъкан, което води до повишена гликолиза на макрофагите в мастната тъкан, повишена провъзпалителна транскрипция и секреция на големи количества SASP в периферната микроциркулация, генерирайки втора част от стареещата микросреда [ 48].

M1 макрофагите в стареещата бяла мастна тъкан консумират големи количества NAD плюс [11,12], а адипоцитите секретират по-малко en amp поради стареенето [49,50], което води до системен дисбаланс на съотношението NAD плюс /NADH (по-нисък), който ускорява свързано с митохондриална дисфункция стареене в клетките в цялото тяло [3], което води до дисбаланс в енергийния метаболитен статус (увеличаване на гликолизата) и създаване на третата част от стареещата микросреда.

Митохондриалните метаболитни нарушения причиняват засилени гликолитични пътища и клетъчни редокс нарушения, което води до системни редокс нарушения [3,4]. Системните фибробласти под влияние на първите три части на стареенето и тяхното собствено стареене намаляват секрецията на GST, изостряйки системната пероксидация и създавайки четвъртата част от микросредата на стареене [51].

Редокс разстройството силно засяга геномната стабилност [5], генерирайки много неправилно конфигурирани протеини, които образуват агрегати, които се изхвърлят от клетките и адипоцитите, които също освобождават остарелите митохондрии, образувайки петата част от стареещата микросреда [52-54].

пътища чрез свръхекспресия на Sirt1 [43,55]) чрез индуцирана от доксициклин свръхекспресия на OSKM. Обръщането на стареенето чрез препрограмиране може цялостно да подобри показателите за стареене (намаляване на p16, p21, свързаната със стареенето -галактозидаза и т.н.) и може в същото време да подобри свързаните със стареенето секреторни фенотипове (намалени Mcp-1 и Il-6, MMP13) и дори подобрява статуса на метилиране на хистони (намаляване на H3K9me3, H4K20me3)[31]. С подмладяването на мастната тъкан (удължаване на теломерите, ремоделиране на фенотипно подмладяване и насърчаване на възстановяването на генни увреждания), регулирането нагоре на адипоцитната глутаминаза 1 [56] се обръща и тъканта следователно се спасява от състоянието на изчерпване на глутамин, причинено от стареенето. Повишените нива на глутамин ще подобрят хроничното възпалително състояние, свързано със стареенето, в системен мащаб чрез намаляване на транскрипцията на провъзпалителни гени в макрофагите в мастната тъкан [48]. Това означава, че производството на секреторни фенотипове, свързани със стареенето, е намалено, като по този начин благоприятства поддържането на младо състояние в околните фибробласти, адипоцити и самите тях. Препрограмирането също насърчава производството на секреторен en amp в извънклетъчните везикули. Чрез промяна на съдържанието на NAD плюс в клетките, за да регулира тяхното митохондриално метаболитно състояние и редокс хомеостаза, en amp насърчава подмладяването на различни клетки в цялото тяло (подобрява фенотипа на секреция на панкреаса и хипоталамуса, като по този начин усилва ефектите против стареене чрез хормони)[49,57] ]. Подмладяването на макрофагите не само подобрява подмладяването на системния секреторен фенотип, но също така намалява разграждането на NADf чрез намалена експресия на CD38 [11]. Това може да има синергичен ефект против стареене с en amp. NAD плюс и подмладен секреторен фенотип (вероятно чрез метаболитно препрограмиране или клетъчно подмладяване чрез ERK-AMPK регулиране на P16 и P53) подобряват GST секреторния капацитет на фибробластите. Доставянето на GSTI до органи в цялото тяло чрез извънклетъчни везикули подобрява клетъчната редокс хомеостаза, което води до обещаващ ефект против стареене (подобрява редокс статуса на черния дроб и стареенето на бъбреците) [51]. Взети заедно, локалното препрограмиране чрез системна клетъчна комуникация (en amp, YSAP, GST и т.н.) произвежда синергични ефекти против стареене (подобряване на редокс и метаболитни дисбаланси, причинени от митохондриално стареене и протеинова нестабилност, причинена от рибозомно стареене). Въпреки това, заслужава да се отбележи, че са необходими допълнителни проучвания, за да се определи дали препрограмирането може да доведе до достатъчни промени в секреторния фенотип и дали междуклетъчната комуникация може да промени секреторния фенотип на съседни клетки. (черна стрелка: директно стимулиране, кръгла стрелка: цикъл, пунктирана стрелка: пробна стимулация, избледняла стрелка надолу: намаляване, избледняла стрелка нагоре: увеличаване; сивите пунктирани линии изобразяват подобрения на макро ниво отляво и подобрения на микро ниво отдясно , и двете разделени със зелени пунктирани линии).

Несъответствията на протеините достигат горната граница на клетъчния разряд и продължават да се натрупват, увреждайки механизма за генетично възстановяване на клетката, което от своя страна нарушава всички клетъчни функции до състояние на необратима смърт, освобождавайки отпадъци след смъртта си и по този начин създавайки шестата част от стареещата микросреда . (Следователно, простото отстраняване на стареещи клетки може да не избегне процеса на освобождаване на сигнала за стареене по време на смъртта на стареещите клетки).

3.2. Потенциални ключови механизми, свързани с терапии, базирани на препрограмиране

3.2.1. Инхибитори на циклин-зависима киназа (p16INK4A)

Множество доказателства предполагат широкото участие на p16INK4A в процеса на стареене, което може да служи като алтернативен регулаторен център в стратегиите против стареене. Мишки с ниски нива на експресия на BubR1 киназа на контролна точка на клетъчния цикъл страдат от ускоряване на стареенето, както и от високи нива на p16NK4A в тъкани със свързана с възрастта хистопатология [58]. Целевата мутация на p16INK4A причинява забавяне на стареенето при мишките BubR1. Това забавяне продължи заедно с намалени нива на стареещи клетки. Това разкрива връзка между биологичното стареене и клетъчното стареене [59]. При INK-ATTAC мишки, където стареещите клетки, експресиращи p16NKA, са специално убити, загубата на стареещи клетки увеличава продължителността на живота и продължителността на здравето [60]. Наблюдавано е, че p16NK4A блокира E2F функцията и по този начин инхибира активността на a-klotho промотора, за да ускори стареенето [61]. p16INK4l предотвратява инактивирането на фосфорилирането на ретинобластом (Rb) чрез инхибиране на циклин D-зависими кинази. Тогава Rb потиска експресията на E2F транскрипционни фактори чрез набиране на хистонови деацетилази към неговия промотор. Активираният път на ретинобластом (Rb) едновременно насърчава образуването на хетерохроматични огнища, свързани със стареенето (SAHF), като по подобен начин усъвършенства механизма за насърчаване на стареенето на p16INK4a [62].

Спорно е дали има странични ефекти от аблация на p16INK4a-положителни клетки. Отстраняването на p16NK4a положителни клетки може да доведе до страничния ефект на фиброза в черния дроб и периваскуларната тъкан, което от своя страна намалява продължителността на живота [63]. Следователно частичното препрограмиране на стареещите клетки е едно от възможните решения на този проблем.

Тази статия е извлечена от Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells