Оценяване на връзката между високочувствителния C-реактивен протеин и бъбречната функция чрез използване на менделска рандомизация в японското проучване J-MICC, базирано в общността

РЕЗУЛТАТИ

Таблица 1 показва оснхарактеристики на наборите от данни за CRP и eGFR. Средната възраст на участниците не се различава значително между набора от данни за CRP (55,5; стандартно отклонение [SD], 9,6) и набора от данни за eGFR (55,1; SD, 9,2), а почти половината от субектите са жени и в двата набора от данни (CRP: 64,7% и eGFR: 53,4%). Медианата и интерквартилният диапазон [IQR] на нивата на hs-CRP и eGFR беше 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) и 77.2 mL =мин=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Асоциации между инструменталните променливи и изходния hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (съответно 14,8 и 22,5), което показва, че две IV отговарят на критерий за предположение за релевантност. Четири SNP в IVCRP и три SNP в IVAsian обясняват съответно 3,4% и 3,9% от вариацията в hs-CRP.

Конвенционален анализ за връзката между hs-CRP и eGFR

Преди MR анализа, ние извършихме конвенционалния статистически анализ за напречната връзка между hs-CRP и eGFR. Сред 1598 участници, които са били на разположение както на hs-CRP, така и на eGFR, ln(hs-CRP) е силно свързан с ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95% доверителен интервал [CI], -0,024 до -0,007 P=3, 26 × 10-4), след корекция за пол, възраст и места за изследване. Диаграмата на разсейване за връзката между ln(hs-CRP) и ln(eGFR) е показана на фигура 2.

Двупробен

MR анализ Използвайки IVCRP, генетично определен hs-CRP не е значително свързан с eGFR в метода IVW (оценка за 1 единица увеличение на ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 до 0.020 P {{10}}.97) (Фигура 1, черни блокове). В съответствие с резултата при метода IVW, не е открита причинно-следствена връзка при метода WM (оценка за 1 единица увеличение на ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 до 0,014, P=0.77) и методът MR-Egger (оценка за 1 единица увеличение на ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 до 0,042; P=0.75). Отсечката, изчислена в метода MR-Egger, вероятно ще бъде нула (оценка, 0,003; 95% CI, -0,011 до 0,016; P=0.71). Диаграмата на разсейване, използваща IVCRP, е предоставена като eFigure 3A

Фигура 1. Резултати от изследване с МР с две проби, използвайки два различни IV (IVCRP и IVAsian). Размерите на ефекта върху причинно-следствената връзка между hs-CRP (X) и eGFR (Y) бяха оценени в три различни MR метода. Оценките за eGFR са показани за 1 единица увеличение на log(hs-CRP). Червените блокове и плътните линии показват оценките и 95% CI при използване на IVAsian, докато черните блокове и плътните линии показват оценките и 95% CI при използване на IVCRP. CI, доверителен интервал; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; hs-CRP, високочувствителен С-реактивен протеин; IV, инструментална променлива; MR, менделска рандомизация.

ДИСКУСИЯ

Ние оценихме причинно-следствената връзка между генетично обусловеното възпаление и бъбречната функция, използвайки MR подходи в японска популация. В това проучване използвахме четири и три SNP като различни генетични инструменти (IVCRP и IVAsian). Нито една от двете инструментални променливи за hs-CRP не е свързана с нивата на eGFR в MR анализ на две проби. Тези резултати не предполагат значима причинно-следствена връзка между hs-CRP и eGFR в тази популация.

Ние открихме, че IVCRP не е значително свързан с eGFR, което показва липса на причинно-следствена връзка между генетично определено възпаление и бъбречна функция. В това проучване използвахме четири SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 и rs1800947) в CRP гена като инструментални променливи. Предишно проучване съобщава, че тези четири SNPs са избрани като набор от маркиращи SNPs в CRP гена.17 Едно от предишните MR проучвания при кавказци съобщава, че генетично детерминираният CRP не е значително свързан с eGFR, базиран на креатинин (=0 0,004; 95% CI, -0,01 до 0,02). Интересното е, че това предишно проучване използва същия SNP набор (IVCRP), както в това проучване, и размерът на ефекта на IV върху eGFR е подобен на този, наблюдаван в настоящото проучване. Следователно, тази незначителна връзка между генетично определени нива на CRP и eGFR вероятно ще бъде последователна в различните етнически групи.

SNP в IVCRP първоначално са избрани сред индивиди от европейски произход. Освен това е добре известно, че нивото на CRP в азиатската популация е по-ниско от това на кавказците.31 Затова се опитахме да разработим IV специфичен за азиатските хора и избрахме три CRP-асоциирани SNP (rs3093068, rs7553007 и rs7310409), открити в предишни GWAS в азиатски популации.18-20 Въпреки това, не са намерени доказателства, че IVAsian е свързан с eGFR в изследваната популация.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), резултатите вероятно ще бъдат емпирично проверими за предположение за уместност. Като се има предвид, че ние приехме най-силно свързаните SNPs като IVs на CRP, които не са свързани с бъбречните функции, приносът на генетично определен CRP върху риска от бъбречно заболяване може да бъде относително ограничен в сравнение с множеството рискови фактори на това сложно заболяване.32 ,33

Друго ключово предположение за MR анализ е предположението за ограничаване на изключването.34 Този методологичен преглед предостави множество сценарии, нарушаващи това предположение (напр. неадекватна дефиниция на фенотип и променяща се във времето експозиция). За сценарии на неадекватна дефиниция на фенотипа и грешка в измерването, ние използвахме нивата на hs-CRP като променлива на експозицията. Това е ясна дефиниция на експозицията и може да доведе до по-малка грешка при измерване в сравнение с фенотипирането, основано на въпросник. За сценарий за наличието на LD, ние внимателно изключихме един от SNP в LD, което изглежда е адресирало адекватно проблема. Сценариите на променлива във времето експозиция и обратна причинно-следствена връзка са тясно свързани и обикновено са тревожни за ретроспективни проучвания случай-контрола, където данните за експозицията се събират след диагностициране на резултатите. Както по-горе, ние се справихме адекватно с тези проблеми или нашият анализ няма съществена възможност да отговори на тези сценарии. В допълнение към тези сценарии, хоризонталната плейотропия може да наруши предположението за ограничение на изключването. IVAsian се състои от SNPs не само в CRP гена, но и в HNF1A. Въпреки че предишни проучвания предполагат, че SNP в HNF1A може да има други плейотропии, 35–37 анализите на чувствителността (MR-Egger и WM методи) в това проучване показват, че оценката на IVW не е била отклонена от средния хоризонтален плейотропен ефект (известен като насочена плейотропия).

Основната сила на това проучване е, че използвахме IV, специфичен за азиатските популации. Като се има предвид, че нивото на CRP е различно във всяка популация, изграждането на IVAsian може да осигури смислен подход към причинно-следствените изводи в азиатската популация. Настоящото изследване също има ограничения, които трябва да бъдат обсъдени. Първо, създадохме IVAsian в това проучване, но изследвахме асоциацията само в японско население. Следователно остава неясно дали този резултат е последователен в азиатските групи. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изследва тази връзка в други азиатски популации. Второ, броят на SNP, използвани в IV, е малък. И двата IV отговарят на предположението за релевантност на IV в MR, но са относително слаби. Като се има предвид относително ниската вариация на нивата на CRP в кръвта и съществуването на няколко други детерминанти на CRP в човешката среда, като бактериални инфекции или други възпалителни заболявания, които не произтичат от наследени нива на CRP, приносът на генетично детерминираните нива на CRP в кръвта може да бъде ограничен в развитие на бъбречно заболяване при хора. Потенциално, колкото по-голям е броят на SNP в IV, толкова по-голяма е обяснената вариация на експозицията. Напротив, с увеличаване на SNPs в IV, плейотропните ефекти също ще се увеличат. В скорошна статия изследовател предположи, че не е необходимо да се изключват SNP с плейотропни ефекти.37,38 В това проучване обаче ние дадохме приоритет на избора на SNP в CRP гена пред обяснителната скорост (т.е. броя на SNP в IV ). В бъдещото проучване изборът на IV ще бъде по-важен. Трето, размерът на извадката от изследването е сравнително голям в азиатските популации, но този размер на извадката може да доведе до ограничена мощност за MR с две проби (eMaterials 1). Следователно резултатът трябва да бъде валидиран в по-голям набор от данни. В допълнение, трудно е да се заключи, че няма причинно-следствена връзка между hs-CRP и eGFR, тъй като изчисленият коефициент в конвенционалния анализ е включен в доверителните интервали на MR методите. В заключение, настоящите MR анализи изследват причинно-следствената връзка между hs-CRP и бъбречната функция. Нашите два пробни MR анализа с две различни IVs не подкрепят причинен ефект на hs-CRP върху eGFR в тази популация.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторите биха искали да благодарят на Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi и други членове на Лабораторията за развитие на генотипирането, Центъра за геномна медицина, RIKEN, за помощта при генотипирането. Авторите са благодарни на Йоко Мицуда и Кейко Шибата от Катедрата по превантивна медицина, Медицински факултет на Университета Нагоя за тяхната техническа помощ, а също така са благодарни на д-р Хидео Танака в Центъра за обществено здраве в град Кишивада и д-р Нобуюки Хамаджима в Департамент по здравна администрация, Медицински факултет на университета Нагоя за това, че се грижи за проучването J-MICC като бивши главни изследователи.

Членове на комитета на този консорциум (J-MICC Study Group): Кенджи Уакай,3 Кенджи Такеучи,3 Асахи Хишида,3 Такаши Тамура,3 Кейтаро Мацуо,6,7 Кейтаро Танака,9 Кацуюки Миура,10 Йошикуни Кита,10 Садао Сузуки, 4 Тоширо Такезаки,12 Хироки Нагасе,13 Харуо Миками,13 Хироаки Икезаки,14 Кийонори Курики,15 Ритей Уехара,16 Кокичи Арисава,17 и Хирото Наримацу19 (Принадлежности в списъка с автори, с изключение на 19 Отдел за превенция на рака и контрол на рака, Център за ракови заболявания в Канагава , Изследователски институт, 1-1-2 Накаонага, Асахи-ку, Йокохама 241-0815 Япония) Финансиране: Това проучване е подкрепено от Безвъзмездни средства за научни изследвания в приоритетни области на рака [номер на субсидия: 17015018] и Иновативни области [грант номер: 221S0001] и от JSPS KAKENHI грантове [грант номера: 16H06277, 15H02524, 19K21461 и 19K10659] от Министерството на образованието, културата, спорта, науката и технологиите на Япония. Това проучване беше подкрепено отчасти от финансиране за проекта BioBank Japan от Японската агенция за медицински изследвания и развитие от април 2015 г. и Министерството на образованието, културата, спорта, науката и технологиите от април 2003 г. до март 2015 г.

Авторски принос (имената трябва да бъдат посочени като инициали): Отговорностите на авторите бяха както следва - KW ръководи това съвместно кохортно проучване; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Тамура, YK, TK, YM, MK, KT, KW и J-MICC Study Group проведоха изследването във всяко място за изследване; RF организирани данни от всяко изследване; AH и MN организирани данни за генетичен анализ; RF концептуализирани и анализирани данни; RF написа оригинален проект; AH, TN, KM, TC и KW прегледаха ръкописа критично за важно интелектуално съдържание; RF имаше основна отговорност за крайното съдържание; и всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис. Конфликти на интереси: д-р Накаточи съобщава за грантове от Boehringer Ingelheim извън представената работа.

ПРИЛОЖЕНИЕ A. ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ

Допълнителни данни, свързани с тази статия, можете да намерите на https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

ПРЕПРАТКИ

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Генетична вариация, нива на С реактивен протеин и честота на диабет. Диабет. 2007 г.; 56: 872-878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. С-реактивен протеин и риск от развитие на хипертония. ДЖАМА. 2003; 290: 2945-2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Възпаление, аспирин и риск от сърдечно-съдови заболявания при видимо здрави мъже. N Engl J Med. 1997; 336: 973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Свързани с възпалението механизми при прогнозиране, прогресия и изход на хронично бъбречно заболяване. J Immunol Res. 2018; 2018: 2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Серумният албумин и С-реактивният протеин с висока чувствителност са независими рискови фактори за хронично бъбречно заболяване при японски индивиди на средна възраст: изследване на риска от кръвообращението в общностите. J Атеросклерен тромб. 2016; 23: 1089 – 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Връзката на С-реактивния протеин с хроничното бъбречно заболяване при афро-американците: изследването на сърцето на Джаксън. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Метаболитен синдром, С-реактивен протеин и хронично бъбречно заболяване при недиабетни, нехипертензивни възрастни. Am J Hypertens. 2007; 20: 1189-1194.

8. Рос Р. Атеросклероза-възпалително заболяване. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. С-реактивният протеин изостря епително-мезенхимния преход чрез Wnt= -катенин и ERK сигнализиране при индуцирана от стрептозоцин диабетна нефропатия. FASEB J. 2019; 33: 6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Ефект от добавянето на витамин D върху нивото на циркулиращия С-реактивен протеин с висока чувствителност: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. хранителни вещества. 2014; 6: 2206–2216.