Консолидиране на репрезентациите на клетъчната памет в повърхностния неокортекс

РЕЗЮМЕ

Консолидацията на паметта на системно ниво, ключова концепция в изследването на паметта, включва преобразуването на спомени, които зависят от хипокампуса за тяхното формиране, в ефективни независими от хипокампуса форми, вероятно кодирани от кортикокортикални връзки. И все пак малко се разбира за природата на консолидираните невронни кодове на ниво клетъчен ансамбъл.

Спомените на системно ниво се отнасят до предпочитания или поведенчески модели, които човек развива в началото на живота си и се задълбочава с течение на времето. Паметта на системно ниво влияе върху мисленето, действията и решенията на човека. Това е подсъзнателно поведение.

За разлика от това, паметта се отнася до способността на човек да си спомня и запазва информация. Добрата памет ни помага да придобиваме умения, да решаваме проблеми и да постигаме успех. Въпреки това, за да имаме отлична памет, се нуждаем от поддръжка на памет на системно ниво.

Паметта на системно ниво подобрява нашата памет, защото ни осигурява рамка за придобиване на нови знания. Всеки път, когато научаваме нови неща, обикновено ги свързваме с това, което сме научили преди. Тази връзка формира солидна структура от знания, която ни помага да разбираме и запомняме по-добре новата информация.

Освен това паметта на системно ниво може да повлияе на начина, по който мислим. Ако развием положителна нагласа за решаване на проблеми, ще мислим по-ясно и бързо, което улеснява запазването на информация и решаването на проблеми. За разлика от това, ако развием негативно, пасивно отношение, нашето мислене ще стане бавно и размито, възпрепятствайки паметта и способностите ни за учене.

Следователно трябва да се стремим да култивираме добра памет на системно ниво, което ще помогне за подобряване на нашата памет и успеваемост. Можем да развием добри навици, като се движим в положителна посока и ги вградим в ежедневието си, като по този начин формираме положителна и проактивна нагласа за решаване на проблеми. По този начин можем да използваме по-добре паметта на системно ниво, за да подобрим паметта и способностите си за учене. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различните активни съставки, които съдържа, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Мишките се нуждаят от непокътнат хипокампус за „виртуално“ пространствено обучение и за развитие на неокортикални представи на съответните преживявания. Откриваме, че докато нова виртуална среда не е нито научена, нито представена в повърхностния кортекс след тежко увреждане на хипокампуса, предоперативно научените спомени и съответните им оскъдни и широко разпространени представителства на невронния ансамбъл в кортикалните слоеве II-III са запазени, задължително условие на консолидация на паметта. Тези открития предоставят нов прозорец за бъдещо изследване на клетъчните механизми на консолидация на паметта.

ВЪВЕДЕНИЕ

Увреждането на хипокампусната формация сериозно уврежда придобиването на нова, "епизодична" памет.1,2 Това явление може да е свързано с позицията на хипокампуса на върха на йерархията на областите на неокортикална асоциация и с факта, че броят на кортикалните неврони далеч надвишава броя на връзките, които могат да бъдат поддържани от даден неврон (Schwindel & McNaughton, 2011, за преглед).3 Тази рядкост на връзките означава, че формирането на произволни асоциации в реално време (особено на дълги разстояния) би било трудно, защото необходимите синапси между произволни две активни неокортикални клетки най-вероятно не съществуват преди.

Неокортексът може да преодолее този проблем чрез бързо образуване на индиректни асоциации между активните в момента неврони, медииран от общ модел отгоре надолу от хипокампуса. Според тази гледна точка всяко уникално преживяване генерира съответен уникален, оскъден модел в хипокампуса, който служи като контекст или „индекс“4–6 към набора от текущо активни кортикални неврони. Тези модели са уникални за местоположението и естеството на всяко преживяване (напр. Leutgeb et al.7). Асоциативна пластичност в проекциите на обратната връзка от хипокампуса („индексът“) към съответните активни кортикални клетки („атрибутите“ ') би позволило последващо извличане на атрибутите на паметта.

По този начин, поне първоначално, паметта става кодирана като връзки между хипокампуса и кората, а не директно между кортикалните клетки. Някои спомени и научено поведение никога не губят зависимостта си от непокътнат хипокампус; някои обаче стават резистентни с течение на времето на увреждане на хипокампа,8 което предполага, че подходящи кортико-кортикални връзки, достатъчни да заменят хипокампо-кортикалните, се развиват с течение на времето и стават доминиращи.

Този процес може също така да придружава извличането на структура от паметта в „семантичното“ познание на кората, 9–15, което обикновено оцелява при хипокампалос. Въпреки че има много изследвания на поведенческата и динамиката на генната експресия на този процес на консолидация на паметта, има малко изследвания на ниво клетъчно кодиране на природата и местоположението на такива независими от хипокампуса представяния на паметта в кората.

Последните проучвания показват, че по време на преминаване на последователност от местоположения (или реални, или виртуални), кортикалните неврони, особено в повърхностния кортекс, развиват оскъдни, корелирани с позиция последователности на невронна активност, 16–19 подобно на хипокампуса.

При непокътнати мишки клетки, корелирани с позиция, се появяват в кората в рамките на няколко сесии в нова виртуална „среда“, състояща се от колан за бягаща пътека с прикрепени „пространствени“ знаци20, но се развиват слабо при мишки с дорзални хипокампални лезии. 16,17 Тук показваме, че повърхностните кортикални репрезентации на предоперативно научена виртуална среда се запазват след хипокампални лезии, както и съответната пространствена памет, докато същите мишки нито научават следоперативно нова среда, нито я представят като клетки, корелирани с позиция в повърхностния кортекс.

РЕЗУЛТАТИ

Двуфотонното Ca2+ изображение беше използвано за записване на невронна активност при мишки по време на бягане с фиксирана глава върху колани за бягаща пътека, съдържащи няколко визуално-тактилни знаци (Фигура 1; STAR методи), преди и след двустранни лезии на дорзалния хипокампус. Животните бяха тествани върху един и същ „познат“ колан преди и след хипокампалезии (или фиктивни операции). „Нови“ колани с различни набори от знаци бяха използвани за пред- и следоперативния (лезия/фалшив) период след (повторно) запознаване с „познатия“ колан. Проследихме невронната активност в три неокортикални области: ретросплениален кортекс (RSC), вторичен моторен кортекс и първичен соматосензорен кортекс.

Хипокампалната лезия причинява антероградна, но не и ретроградна амнезия за местоположения за награди във виртуална пространствена среда

Всеки колан имаше определено виртуално място, където беше доставена водната награда (Фигура 1C). Преди операцията и двете групи изразиха подобно поведение както в позната, така и в нова среда Фигура S2. Следоперативните скорости на бягане в познатите и нови колани също бяха сходни между групите с фиктивни и лезии. Следоперативните групи с фиктивни и лезии направиха сравним брой опити да оближат порта за награда по време на експеримента (Фигура 2- наляво); въпреки това разпределението на облизванията в новата среда се различава значително между групите.

За фалшивата група огромна част от облизванията бяха концентрирани в сайта за награди както в позната, така и в нова среда. Същото поведение беше проявено от групата с лезии в познатата среда; въпреки това, в новата среда, увредената мишела лизаше предимно извън зоната на наградата. (Фигура 2-в средата, вдясно). По този начин предоперативната памет беше запазена, но ученето в новата среда беше сериозно нарушено. Това е определящата характеристика на концепцията за консолидиране на паметта.

Кортикалните неврони запазват кодирането на позната пространствена среда след хипокампалезия, но кодирането на нова среда не успява да се формира

Използвахме сравнително либерални критерии (вижте STAR методи), за да категоризираме клетките като „пространствено селективни“ и да дефинираме „полета за място“ на клетките. Като цяло, няма разлики между групите (лезия срещу фалшива) или между средата (F, N) в нито един от трите кортикални региона в дела на клетките, преминали прага на селективност, който е общо около 40% с тези либерални критерии (Фигура S3A). Въпреки това, за новата среда клетките, отговарящи на критериите за селективност, бяха като цяло много по-малко пространствено селективни и колективно формираха по-малко еднородно популационно кодиране на пояса в групата на лезиите (Фигури 3A и 3B). Тази разлика беше свързана с увеличаване на пропорциите на клетките от групата на лезиите с множество полета на място, вместо с едно (Фигура S3B).

Появата на кодиране на кортикална позиция на слой II-III беше количествено определена с помощта на мерки за съдържание на пространствена информация на база на неврон21 за всички клетки, преминаващи прага на пространствена селективност. Очакваше се известно забравяне в 30-дневната пауза между последната сесия преди лезия/фалшива сесия и първите следоперативни сесии. Наистина имаше зависима от времето деградация (забравяне) на съдържанието на пространствена информация в познатата среда ; въпреки това, познатата памет се възстановява по време на сесии както при лезионни, така и при фалшиви мишки, без разлика между групите (Фигура 3C-отгоре). Фиктивните мишки показаха нормално придобиване на кортикалното представяне на новата среда (Колан 3); обаче, групата с лезии показа много малко пространствена информация в новата среда в RSC (Фигура 3C-отдолу). Във всички кортикални региони съдържанието на пространствена информация на невроните е сходно между фиктивно и лезия за познатата среда, докато това количество е значително намалено в групата на лезиите за новата среда (фигури 3D и 3E).

Ние количествено определихме надеждността на пространственото кодиране на ниво популация, като изчислихме грешката на декодирането на скута по скута, използвайки Bayesian декодер (STAR ​​Methods). По време на следоперативната фаза разпределението на декодираната позиция като функция от местоположението на животното показва, че декодерът от групата на лезиите в новата среда дава по-малко точна оценка на позицията (Фигура 4А). Имаше значително увеличение (2 х) в грешката при декодиране в новата среда и в трите кортикални области, в групата с лезии, но не и в групата с фалшиви, и нито една в познатата среда в никоя група (Фигура 4B).

ДИСКУСИЯ

Като цяло, докато хипокампалните лезии сериозно увредиха появата на корелирани с позицията клетки, представляващи нова виртуална среда, и по подобен начин увредиха пространственото обучение в този нов контекст, представянето на предоперативно изложена позната среда и паметта за местоположението на наградата в тази среда бяха пощадени . Пространствено селективната активност на изстрелване на увредените мишки в новата среда беше предубедена към изстрелване в близост до изявените знаци. Неселективни или слабо селективни реакции при изявените сигнали са често срещани при увредените мишки в новите среди, което води до множество полета за „место“, което може да е допринесло за по-високата грешка при пространствено декодиране.

Самите лезии увреждат 50% или повече от дорзалния хипокампус, но оставят вентралния хипокампус до голяма степен непокътнат (Фигура 1E). Следователно не можем да заключим, че запазената памет е била напълно независима от изтичането на хипокампа 22, въпреки че много проучвания показват, че дорзалния хипокампус е предимно необходим за пространствено обучение 23, 24 и чийто резултат е фокусиран върху ретроспленалния кортекс. 25–28 И двете групи показват спад в пространствената настройка за познатата среда по време на 30-дневния интервал между последния опит преди лезия/фалшив опит и първия опит след лезия/фалшив опит. Не е известно дали това се дължи на простото изтичане на времето или на хирургичната процедура (напр. анестезия); обаче, тази динамика показва, че известна следа от предишното кодиране е запазена, докато новото кодиране е нарушено. Едно възможно обяснение за намаляването на пространствената настройка през 30-те дни е, че непокътнатият хипокампус позволява образуването на нови синаптични връзки в кората, които могат да загубят ефикасност с течение на времето, но физически да се запазят, така че да могат да бъдат повторно потенцирани при повторно излагане на позната среда.

Друго обяснение е, че кодирането е запазено в по-дълбоките слоеве на кората, които не са били достъпни за изображения в тези изследвания. Добре известно е, че повторното излагане на позната среда не е от съществено значение за възникването на процеси на консолидация на паметта; те също могат да се случат по време на „офлайн“ периоди като сън с бавни вълни.4 Въпреки това, извличането на консолидирани процеси може да изисква повторно излагане в отсъствието на хипокампуса.

Като цяло, настоящите резултати показват, че непокътнатият хипокампус позволява на повърхностния кортекс да развие оскъдни, селективни представяния на преживяването да бъдеш на определени места в конкретен поведенчески и сетивен контекст и че тези възникващи невронни кодове продължават да съществуват след увреждане на хипокампа, което е достатъчно, за да се предотврати ново обучение в невронни и поведенчески нива при подобни условия. Тези открития осигуряват нова рамка, в която да се изследват клетъчните и молекулярни основи на дългосрочната, независима от хипокампуса памет.

Ограничения на изследването

Като се има предвид ограниченият размер на извадката, само една кортикална област от три интересни области може да бъде оценена с разумна статистическа мощност по време на фазите на експозиция/повторна експозиция на експериментите, през последователни дни на запис. Избрахме ретроспленалния кортекс предвид факта, че той получава директни проекции от дорзалния хипокампус. 25–28 Наблюдавахме, че след хипокампална лезия, невроналното представяне на позната среда в ретроспленалния кортекс постепенно се възстановява с многократни повторни експозиции. Това обаче не изключва факта, че други кортикални области могат да се възстановят с по-бърза скорост. Освен това обменът между разпределени региони може да допринесе за това възстановяване, което не може да бъде определено, освен ако два или повече региона не бъдат оценени едновременно. Ето защо остава да се определи как следите от пространствена памет се запазват и „повторно потенцират“ в различни кортикални области след загуба на хипокампа.

БЛАГОДАРНОСТИ

Благодарим на д-р М. Мохаджерани за надзора/администрирането на микроскопа и съоръженията за отглеждане на животни, на Дженифър Тарновски за логистичната подкрепа, на Валери Лапойнт и Карим Али за техническата поддръжка и на WestGrid и Compute Canada за ИТ поддръжка. BLM признава финансирането от програмата за безвъзмездни средства за изследователски проекти на NIH (R01) [№. NS121764], Агенция за напреднали изследователски проекти на отбраната (DARPA) [№. HR0011-18-2-0021], Съвет за природни науки и инженерни изследвания на Канада (NSERC) [№. 1631465] и Канадските институти за здравни изследвания (CIHR) [№. PJT 156040]. HC се подкрепя от Канадските стипендии за дипломирани студенти за докторска програма (NSERC CGS-D).

АВТОРСКИ ПРИНОС

IME и BLM концептуализираха експеримента. IME и ARN проведоха експериментите и събраха данните. IME, HC и BLM анализираха и интерпретираха данните. IME, HC и BLM написаха ръкописа, който всички автори помогнаха да се преработи.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА ИНТЕРЕСИ

Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси.

ПРЕПРАТКИ

1. Scoville, WB и Milner, B. (1957). Загуба на скорошна памет след двустранни хипокампални лезии. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman, KF и Knight, RT (2002). Ефекти от обширно увреждане на темпоралния лоб или лека хипоксия върху припомнянето и познаването. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD и McNaughton, BL (2011). Хипокампално-кортикални взаимодействия и динамиката на реактивирането на паметта. Прог. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Кортикални йерархии, сън и извличане на знания от паметта. Artif. Intell. 174,205-214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ и DiScenna, P. (1986). Теорията за индексиране на паметта на хипокампа. Поведение. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ и Rudy, JW (2007). Теорията за индексиране на хипокампа и епизодичната памет: актуализиране на индекса. Хипокампус 17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL и Moser, M.-B. (2005). Независими кодове за пространствена и епизодична памет в хипокампални невронни ансамбли. Наука 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ и Lehmann, H. (2011). Алтернативни концепции за консолидация на паметта и ролята на хипокампуса на системно ниво при гризачи. Curr. мнение Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW и Bontempi, B. (2005). Организацията на скорошни и отдалечени спомени. Нац. Rev. Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Мар, Д. (1970). Теория за церебрално-неокортекс. Proc. R. Soc. Лонд. B Biol. Sci. 176,161-234.

For more information:1950477648nn@gmail.com