Ефективна терапия за бъбречна фиброза: Фармакологично инхибиране на STAT6 с AS1517499

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ЧАСТ Ⅱ: Фармакологичното инхибиране на STAT6 подобрява активирането на миелоидните фибробласти и алтернативната поляризация на макрофагите при бъбречна фиброза

Байхай Дзяо, Чанглонг Ан, Мелани Тран, Хао Ду, Пенгуа Уанг, Донг Джоу и Янлин Уанг

Отличителен белег на хроничното бъбречно заболяване ебъбречнафиброза, което може да доведе до прогресивна загуба на бъбречна функция. Към момента няма ефективна терапия забъбречнафиброза. Следователно има спешна необходимост да се идентифицират потенциални мишени за лекарствабъбречнафиброза. В това проучване изследвахме ефекта на селективенSTAT6инхибитор,AS1517499, върху активирането на миелоидните фибробласти, поляризацията на макрофагите и развитието набъбречнафиброзав два експериментални миши модела. За изследване на ефекта отSTAT6инхибиране на активирането на миелоидните фибробласти, поляризацията на макрофагите и фиброзата на бъбреците, мишки от див тип са били

подложени на едностранна обструкция на уретера или приложение на фолиева киселина и лекувани сAS1517499. Като контрола се използват мишки, третирани с носител. В края на експериментите, бъбреците бяха събрани за анализ на активиране на миелоидни фибробласти, поляризация на макрофагите ибъбречнафиброзаи функция. Индуцирана едностранна обструкция на уретера или приложение на фолиева киселинаSTAT6активиране в интерстициалните клетки на бъбрека, което е значително премахнато отAS1517499лечение. Мишки, третирани сAS1517499натрупани по-малко миелоидни фибробласти и миофибробласти в бъбрека с уретерна обструкция или нефропатия на фолиева киселина в сравнение с мишки, третирани с носител. Освен това,AS1517499значително потисна М2 поляризацията на макрофагите в увредения бъбрек. Освен това, AS1517499 значително намалява нивата на експресия на протеини на извънклетъчния матрикс и развитието на бъбречна фиброза и дисфункция. Тези открития предполагат, чеAS1517499инхибираSTAT6активиране, потиска активирането на миелоидните фибробласти, намалява поляризацията на М2 макрофагите, отслабва производството на извънклетъчен матричен протеин и запазва бъбречната функция. Следователно, насочванеSTAT6сAS1517499е нов терапевтичен подход за хронично бъбречно заболяване.

НАТИСНЕТЕ ТУК ЗА ЧАСТ Ⅰ

cistanches herbaзабъбрек

ДИСКУСИЯ

Бъбречнафиброзае ключова патологична характеристика на хроничното бъбречно заболяване. Понастоящем няма ефективни лечения или специфични лекарства за предотвратяване и/или обръщанебъбречнафиброзапрогресия. Проучванията показват, че основен източник на миофибробласти произхожда от фибробласти, получени от костен мозък, които се получават от моноцитни субпопулации чрез диференциация на моноцити във фибробласти (9, 23, 30, 31). Въпреки това, молекулярните механизми, лежащи в основата на прехода от моноцити към фибробласти в увредения бъбрек, не са напълно изяснени. В настоящото проучване изследвахме ефекта на aSTAT6- специфичен инхибитор,AS1517499, върху прехода от моноцит към фибробласт, поляризацията на М2 макрофагите и развитието набъбречнафиброзав два миши модела на хронично бъбречно заболяване, предизвикано от обструкция на уретера или фолиева киселина. Нашите резултати показват, че лечението сAS1517499при мишки с обструктивна нефропатия или FA нефропатия потиска натрупването на миелоидни фибробласти, намалява поляризацията на М2 макрофагите и трансформацията на миофибробластите, намалява производството на ECM протеин и отлагането на колаген в бъбреците и предотвратява бъбречната дисфункция.

Показахме, че IL4Ro/JAK3/STAT6сигналният път играе важна роля в активирането на миелоидния фибробласт и развитието набъбречнафиброза(15). Генетично разрушаване на IL4R, фармакологично инхибиране на JAK3 или генетична делеция наSTAT6намалява натрупването и активирането на миелоидни фибробласти в бъбреците в отговор на обструктивно увреждане или увреждане на фолиевата киселина (15,16).AS1517499е мощен и селективенSTAT6инхибитор с IC50 от 21 nM (21). Чиба и колеги съобщават товаAS1517499инхибира индуцираната от антиген хиперреактивност в миши модел на астма (22). В настоящото изследване ние изследваме ефекта на фармакологичното инхибиране наSTAT6сAS1517499върху активирането на миелоидни фибробласти в експериментални модели набъбречнафиброзапредизвикани от обструкция на уретера или фолиева киселина. Нашите резултати разкриват товаSTAT6се фосфорилира в бъбреците в отговор на обструктивно увреждане или увреждане на фолиевата киселина. Нивото наSTAT6фосфорилирането в бъбреците е значително инхибирано отAS1517499администрация. Тези данни показват, чеAS1517499инхибираSTAT6активиране в бъбрека с нараняване. За отбелязване, общотоSTAT6нивата в бъбреците се повишават след обструкция на уретера или прилагане на фолиева киселина, която донякъде намалява следAS1517499лечение. Това може да е свързано сSTAT6протеинова стабилност/разграждане или намалена експресия наSTAT6като следствие от регулирането на отрицателната обратна връзка, причинено от инактивирането наSTAT6сигнализация. Необходими са допълнителни изследвания, за да се изяснят точните механизми. Ние наблюдавахме товаAS1517499лечението инхибира натрупването и активирането на миелоидни фибробласти в бъбрека с увреждане. Тези резултати подкрепят важната роля наSTAT6при активирането на миелоидните фибробласти в бъбреците.

Cistanche еректилна дисфункцияотноснобъбрек

Th2 цитокините IL-4 и IL-13 стимулиратSTAT6фосфорилиране, което участва в поляризацията на М2 макрофагите (15). М2 макрофагите се характеризират с експресия на Argl, MRC1, Fizzl, CCL17 (32). Съобщава се, че М2 макрофагите насърчават тъканна фиброза (33-35). Въпреки това, как М2 макрофагите насърчават тъканната фиброза не е ясно разбрано. По-рано показахме, че миелоидните фибробласти са получени от моноцити чрез поляризация на М2 макрофаги (15, 24). Наскоро Binnemars-Postma и колеги съобщават, че инхибирането наSTAT6сAS1517499атенюира свързаните с тумора макрофаги в М2 фенотипове и намалява туморния растеж и метастазите (36). В настоящото проучване ние показваме, че лечението сAS1517499инхибира броя на CD206 и PDGFR- двойно положителни клетки в увредения бъбрек и намалява нивата на експресия на mRNA на М2 макрофаг маркери, Argl, MRC1, Fizzl, CCL17. Тези данни показват, чеSTAT6инхибиторът A1517499 потиска прехода от моноцит към фибробласт и поляризацията на М2 макрофагите в увредения бъбрек по време на развитието набъбречнафиброза.

Бъбречнафиброзасе характеризира с производството и отлагането на ECM протеини, водещи до разрушаване на бъбречния паренхим и загуба на бъбречна функция (2). В настоящото изследване ние показахме, че инхибирането наSTAT6сAS1517499намалява производството на ECM протеини - фибронектин и колаген I, както и отлагането на колаген в бъбреците в два експериментални модела на обструктивна нефропатия и нефропатия на фолиева киселина. Освен това, фармакологичното инхибиране наSTAT6сAS1517499предпазва бъбреците от индуцирана от фолиева киселина бъбречна дисфункция. Тези резултати показват, чеAS1517499може да инхибира развитието на бъбречна фиброза и дисфункция.

В обобщение, нашите констатации показват товаSTAT6се активира в увредени бъбреци, което води до натрупване и активиране на миелоидни фибробласти, поляризация на М2 макрофаги и развитие на бъбречна фиброза и дисфункция. Фармакологично инхибиране наSTAT6сAS1517499потиска натрупването и активирането на миелоидни фибробласти, намалява поляризацията на М2 макрофагите, намалява производството на ECM протеин и отслабва развитието на бъбречна фиброза и дисфункция. Тези резултати показват, че насочванетоSTAT6сAS1517499е обещаващ терапевтичен подход за лечение на хронично бъбречно заболяване.

cistamcheзабъбрек

ПРЕПРАТКИ

1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Хроничното бъбречно заболяване като глобален проблем на общественото здраве: подходи и инициативи - Изявление за позиция от бъбречно заболяване, подобряващо глобалните резултати. Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343

2. Liu Y. Клетъчни и молекулярни механизми наБъбречнаФиброза. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149

3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Патофизиологични механизми наБъбречнаФиброза: Преглед на животински модели и терапевтични стратегии. In Vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019

4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Насочване към фибробласти, получени от костен мозък заБъбречнаФиброза.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14

5. Xu J, Kisseleva T. Фиброцитите, получени от костен мозък, допринасят за фиброзата на черния дроб. Exp Biol Med (Maywood) (2015) 240: 691-700.doi: 10.1177/1535370215584933

6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kisseleva T. Принос на фиброцити, получени от костен мозък, за чернодробна фиброза. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.01.01

7. Sakai N, Wada TT Helper 2 цитокин сигнализиране във фибробласти, получени от костен мозък: цел заБъбречнаФиброза. J Am Soc Nephrol (2015) 26: 2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469

8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H, et al. Фиброцитите се развиват извън бъбреците, но допринасят заБъбречнаФиброзав модел на мишка. Kidney Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84

9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J и др. CXCL16 набира фибробластни прекурсори, получени от костен мозъкБъбречнаФиброза. J Am Soc Nephrol (2011)22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881

цистанче и тонгкат ализабъбрек