Перкутанната транслуминална бъбречна ангиопластика отслабва митохондриалното увреждане на бъбреците след стеноза

За контакт: Одри Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Перкутанната транслуминална бъбречна ангиопластика отслабва митохондриалното увреждане на бъбрека след стеноза при прасета със стеноза на бъбречната артерия и метаболитен синдром

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh и др.

Резюме

Обективен:Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика(PTRA) се използва за лечение на реноваскуларно заболяване (RVD), хронично състояние, характеризиращо се с бъбречна исхемия и метаболитни аномалии. Митохондриалното увреждане е замесено като централен патогенен механизъм при RVD (реноваскуларна болест), но дали може да бъде обърнато от PTRA (Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) остава несигурно. Ние предположихме, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)намалява митохондриалното увреждане, бъбречното увреждане и дисфункцията при прасета със съпътстваща стеноза на бъбречната артерия (RAS) и метаболитен синдром (MetS).

Методи: Четири групи прасета (n=6 всяка) са изследвани след 16 седмици индуциран от диета MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия) (MetS плюс RAS), MetS плюс RAS, третирани 4 седмици по-рано с PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика), и Lean и MetS Sham контроли. Кръвотокът на един бъбрек (RBF) и скоростта на гломерулна филтрация (GFR) бяха оценени in vivo с мулти-детекторна КТ и бъбречна тубулна митохондриална структура и функция и бъбречно увреждане ex vivo.

Резултати: PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)успешно възстанови проходимостта на бъбречната артерия, но средното артериално налягане остана непроменено. RBF и GFR на стенотичен бъбрек, които спаднаха при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с MetS, се повишиха след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика). PTRA атенюира MetS плюс индуцирани от RAS (стеноза на бъбречната артерия) митохондриални структурни аномалии в тубулни клетки и перитубулни капилярни ендотелни клетки, намалява производството на митохондриален H202 и повишава активността на бъбречната цитохром-с оксидаза-TV и производството на АТФ. PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)също подобрява кортикалната микроваскуларна и перитубуларна капилярна плътност и облекчава тубулното увреждане и тубулоинтерстициалната фиброза впостстенотичен бъбрек. Важно е, че бъбречното митохондриално увреждане корелира с постстенозно увреждане и дисфункция.

Заключение: Бъбречната реваскуларизация отслабва митохондриалното увреждане и подобрява бъбречната хемодинамика и функция при свинепостстенотични бъбреци. Това проучване предлага нов механизъм, чрез който PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)може да бъде сравнително ефективен при облекчаване на митохондриалното увреждане и подобряване на бъбречната функция при едновременно съществуващи MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия).

Ключови думи: Реноваскуларна болест; Стеноза на бъбречната артерия; Метаболитен синдром; Митохондрии; Хипертония; Реваскуларизация

Въведение

Реноваскуларното заболяване (RVD), дължащо се на атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия (RAS), е честа причина за вторична хипертония, която се среща по-често при популацията в напреднала възраст и може да засегне до 6,8 процента от лицата на възраст над 65 години (Hansen et al.. 2002). RVD (Реноваскуларна болест) представлява значителен брой нови пациенти, влизащи в програми за диализа в САЩ, и е свързана с няколко животозастрашаващи сърдечно-съдови усложнения (Textor & Lerman, 2015)

Няколко клинични изпитвания, включително проучването за сърдечно-съдови резултати при лезии на бъбречната артерия (CORAL) (Cooper et al.2014), установиха, че възстановяването на бъбречния кръвен поток (RBF) чрезперкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика(PTRA) при RVD (реноваскуларна болест) не предоставя допълнителна полза спрямо конвенционалната медицинска терапия по отношение на превенцията на клинични сърдечно-съдови събития. Въпреки това, проспективни проучвания показват, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)може да има важни клинични ползи и потенциални ползи за смъртността при пациенти с висок риск (Ritchie et al., 2014), оставайки незадължителна терапевтична интервенция за избрани пациенти с RVD (реноваскуларна болест).

Метаболитният синдром (MetS) е група рискови фактори, свързани със сърдечно-съдови заболявания, които често придружават RAS (стеноза на бъбречната артерия) и са свързани с лоши бъбречни резултати след бъбречна

реваскуларизация (Davies et al, 2010). Mets може да представлява повече от 50 процента от пациентите, представящи се за бъбречна интервенция, и е свързано с подчертано намалена клинична полза за бъбреците и повишена прогресия към хемодиализа след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)(Дейвис и др., 2010 г.). Въпреки това, въздействието на PT(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)) относно първичните основни биологични механизми, отговорни за прогресията на заболяването при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), остава да бъдат изяснени.

Бъбреците са органи с високо потребление на енергия, които изискват голям брой митохондрии, органели с двойна мембрана, които произвеждат аденозин трифосфат (АТФ) и регулират други важни клетъчни функции като оцеляване, пролиферация, апоптоза и генериране на реактивни кислородни видове (ROS) (McFarland). , Taylor, & Turnbull, 2007). През последното десетилетие натрупаните експериментални доказателства включват митохондриално увреждане в патогенезата на MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия). По-рано показахме, че прасета с RAS (стеноза на бъбречната артерия) и MetS показват значителни бъбречни митохондриални структурни аномалии и дисфункция (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). Наскоро установихме също, че съвместно съществуващите RAS (стеноза на бъбречната артерия) и MetS синергично влошават митохондриалните структурни увреждания и дисфункция и допринасят за структурно увреждане и дисфункция впостстенотичен бъбрек(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Въпреки това, дали MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия)-индуцирано бъбречно митохондриално увреждане може да бъде обърнато от PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)остава несигурно. Следователно, настоящото проучване тества хипотезата, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)отслабвапостстенотичен бъбрекмитохондриално увреждане при прасета със съпътстващи MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия).

Резултати

Шест седмици след индукция на RAS (стеноза на бъбречната артерия) и непосредствено преди PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика), нелекувани MetS плюс RAS прасета и MetS плюс RAS прасета, назначени за PTRA, постигнаха хемодинамично значима стеноза (79,2% 4,7% спрямо 73,3% 5,6%, p=0.44 ANOVA) и кръвното им налягане беше повишено в сравнение с Lean прасета (стр<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика). Обемът на един бъбрек, RBF и GFR са по-високи при MetS в сравнение с постните прасета, намалени при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), но са увеличени при прасета, третирани с PTRA.

PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) подобрена бъбречна митохондриална плътност и структура

Имунореактивността на митохондриалния маркер TOM-20 се появява като гранулирани плътни натрупвания в цитоплазмата на бъбречните тубулни клетки и е по-ниска при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS прасета, но се подобрява при прасета, третирани с PTRA , което показва подобрена бъбречна митохондриална плътност. Митохондриалната площ и периметър на бъбречните тубулни клетки са по-високи при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS, но намаляват при MetS плюс RAS плюс PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика), докато плътността на митохондриалната матрица на бъбречните тубулни клетки, която намалява при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS, се увеличава при прасета, третирани с PTRA. Митохондриалната площ и периметър на подоцитите са по-ниски в групите MetS и MetS плюс RAS в сравнение с Lean и остават непроменени след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика). Обратно, плътността на митохондриалната матрица на подоцитите леко намалява при MetS в сравнение с Lean, допълнително и по подобен начин намалява при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) и MetS плюс RAS плюс PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)прасета. Площта и периметърът на митохондриите на PTCEC са по-високи при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS, но намаляват при MetS плюс RAS плюс PTRA, докато плътността на митохондриалната матрица на PTCEC намалява при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS , увеличен при прасета, третирани с PTRA.

PTRA (перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) подобрява митохондриалната функция на бъбреците

Производството на H202 в изолирани митохондрии беше повишено при MetS и допълнително увеличено при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), но намалено при MetS плюс RAS плюс прасета, третирани с PTRA. Митохондриалната COX-IV активност и генерирането на АТФ намаляват при MetS в сравнение с Lean и допълнително намаляват при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), подобряват се при PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)-третирани прасета.

PTRA (Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) подобрява бъбречната микроваскулатура

Пространствената плътност на кортикалните микросъдове намалява при MetS и допълнително намалява при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), но се подобрява при MetS плюс RAS плюс PTRA. Микроваскуларната изкривеност (показваща незрялост) е по-висока при MetS в сравнение с Lean и допълнително се увеличава при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), но се нормализира при PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)-третирани прасета, докато перитубулната капилярна плътност намалява при MetS и допълнително намалява при MetS плюс RAS се подобрява при прасета, третирани с PTRA.

PTRA (перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) облекчава тубулно увреждане и фиброза

Бъбречното производство на супероксид се увеличава в MetS в сравнение с Lean и допълнително се увеличава по подобен начин в групите MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) и MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) плюс PTRA. Въпреки това, тубулното увреждане е по-високо при MetS в сравнение с Lean, допълнително се увеличава при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), но намалява при PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)-лекувани прасета, както и тубулоинтерстициалната фиброза. Обратно, гломерулният резултат се повишава по подобен начин при MetS плюс RAS и MetS плюс RAS плюс PTRA в сравнение с Lean и MetS.

Бъбречно митохондриално увреждане, свързано с постстенозно увреждане

Общата бъбречна митохондриална плътност корелира директно с GFR на стенотичен бъбрек, докато плътността на бъбречната тубулна клетъчна матрица корелира обратно пропорционално с постстенозно тубулно увреждане. Установена е и обратна корелация между митохондриалната площ на PTCEC и броя на перитубулните капиляри в исхемичния бъбрек. Освен това, генерирането на митохондриален АТФ корелира обратно пропорционално на тубулоинтерстициалната фиброза.

Дискусия

Настоящото проучване показва, че бъбречната реваскуларизация е в състояние да намали митохондриалното увреждане впостстенотичен бъбрекна прасета със съпътстващи MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия). Установихме, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика), които успешно възстановиха проходимостта на бъбречната артерия и подобриха RBF и GFR 4 седмици по-късно, също отслабиха предизвиканите от MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) митохондриални структурни аномалии и производството на ROS и подобриха биоенергетиката. Бъбречната реваскуларизация също подобри кортикалната микроваскуларна и перитубуларна капилярна плътност и облекчи тубулното увреждане и тубулоинтерстициалната фиброза впостстенотичен бъбрек. Важно е, че бъбречното митохондриално увреждане корелира с постстенозно увреждане и дисфункция, подчертавайки ролята на митохондриалното увреждане в генезиса на бъбречно увреждане при MetS плюс RAS. Следователно, тези наблюдения предполагат важен терапевтичен потенциал за PTRA (Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) за подобряване на митохондриалното увреждане и подобряване на бъбречната функция при хроничен експериментален MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия).

RAS (стеноза на бъбречната артерия) остава основен фактор за крайния стадий на бъбречно заболяване, свързано с ускорено бъбречно увреждане, вторична хипертония, сърдечна недостатъчност и повишена сърдечно-съдова смъртност (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Няколко рандомизирани, проспективни клинични изпитвания, включително изпитването CORAL (Cooper et al.2014), проучването Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) (Investigators et al.,2009) и поставянето на стент и кръвното налягане и липидите Понижаване за превенция на прогресията на бъбречната дисфункция, причинена от атеросклеротична остиална стеноза на бъбречната артерия (STAR) изпитване (Bax et al, 2009) показа, че стентирането на бъбречната артерия с PTRA (Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) води до ограничено и непостоянно възстановяване на бъбречната функция и не предоставя допълнителни предимства пред конвенционалната медицинска терапия (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Скорошни проучвания обаче показват, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика) може да осигури клинични ползи и потенциални ползи за смъртността при пациенти с висок риск, като тези с внезапен белодробен оток, рефрактерна хипертония или бързо намаляваща бъбречна функция (Ritchie et al., 2014). И все пак механизмите, които са в основата на потенциалните ползи за бъбреците от реваскуларизацията, остават до голяма степен неизвестни.

RAS (стеноза на бъбречната артерия) е ясно свързана със структурно и функционално увреждане на митохондриите, които заемат значителна част от цитоплазмения обем на бъбречните тубулни клетки, за да доставят енергия за активен транспорт и да поддържат клетъчната хомеостаза (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). При RAS на свинете (стеноза на бъбречната артерия), напостстенотичен бъбрекпроявява митохондриално структурно увреждане и дисфункция, свързани с бъбречна хипоксия, оксидативен стрес, микроваскуларна загуба, фиброза и бъбречна дисфункция (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al, 2012). Освен това, наслагване на MetS, което е свързано с лоши бъбречни резултати след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)(Davies et al., 2010), увеличава митохондриалното увреждане и бъбречната дисфункция в стенотичния свински бъбрек, което предполага митохондриални структурни и функционални промени в патогенезата на RVD (Реноваскуларна болест) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).

В настоящото проучване ние се възползвахме от голям животински модел на съвместно съществуващи MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия) (Eirin et al., 2015), за да изследваме въздействието на бъбречната реваскуларизация върхупостстенотичен бъбрекмитохондриите. Спекулирахме, че осигуряването на бъбречна артериална проходимост с PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)може да бъде ефективна стратегия за запазване на митохондриалната структура и биоенергетика и за намаляване на паренхимното увреждане и дисфункция в стенозния бъбрек. Установихме, че реваскуларизацията увеличава бъбречното митохондриално съдържание (TOM-20 имунореактивност) и отслабва, макар и не нормализирано, митохондриалното подуване на бъбречните тубулни клетки и PTCEC (намалена митохондриална площ и периметър) и ремоделиране на кристи (повишена плътност на матрицата). площта и периметърът на митохондриите на подоцитите бяха еднакво намалени във всички групи с MetS, което се аргументира срещу голямото допълнително въздействие на RAS (стеноза на бъбречната артерия) върху митохондриалната форма на подоцитите, а плътността на митохондриалната матрица на подоцитите не успя да се подобри при MetS плюс RAS плюс PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)прасета. Въпреки това PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)повишена активност на COX-IV и производство на АТФ в изолирани бъбречни митохондрии. Като се има предвид, че митохондриите са основният източник на АТФ в бъбречните тубулни клетки, вероятно е повишената митохондриална плътност и отслабването на митохондриалното структурно увреждане на бъбречните тубулни клетки да са допринесли за подобряване на митохондриалната биоенергетика при прасета, третирани с PTRA. Алтернативно, подобряването на бъбречното митохондриално производство на H202, което уврежда няколко митохондриални структурни компонента и компрометира синтеза на АТФ (Bao et al., 2009), може частично да е допринесло за подобряване на митохондриалната биоенергетика при прасета MetS плюс RAS плюс PTRA.

Интересното е, че въпреки отслабването на производството на H202, PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)не успяха да подобрят бъбречния оксидативен стрес, както е отразено от увеличеното in situ производство на супероксиден анион. Бъбречният оксидативен стрес влияе пряко върху циркулацията на стенотичния бъбрек на много нива от основните клонове на бъбречната артерия до малки перитубулни капиляри (Chade, 2013). ROS може да действа като директен вазоконстриктор и да произвежда вазоактивни и фиброгенни фактори, намалявайки наличността на азотен оксид, който благоприятства преобладаването на вазоконстриктори, като ендотелин-1 или ангиотензин-II (Zhu et al.2004a). Независимо от това, микроваскуларната плътност, която намалява при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия), се подобрява при PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)-лекувани прасета, както и зрелостта на съдовете (отразено в намалена изкривеност на съдовете), което предполага, че възстановяването на проходимостта на бъбречната артерия подобрява микроваскуларната архитектура впостстенотичен бъбрек. Освен това, броят на перитубулните капиляри, които намаляват при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) в сравнение с Lean и MetS, се увеличава след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика), вероятно поради запазване на митохондриалната морфология на PTCEC. Наистина митохондриалната област на PTCEC е обратно корелирана с броя на перитубулните капиляри в исхемичния бъбрек, подкрепяйки идеята, че запазването на митохондриите на PTCEC може да допринесе за подобряване на индуцираното от RVD (реноваскуларно заболяване) увреждане на бъбречните съдове. Тези резултати са в съответствие с нашите предишни наблюдения при RAS при свине (стеноза на бъбречна артерия), че стратегиите за лечение, като добавяне на моноцитен хемоатрактант протеин-I инхибитор, свързващ го, са в състояние да запазят бъбречната микроваскулатура и бъбречната функция без въпреки хипертонията и съдовия оксидативен стрес (Zhu et al., 2009).

PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)също отслабва тубулното увреждане и намалява тубулоинтерстициалната фиброза, вероятно отчасти защото реваскуларизацията запазва митохондриалната морфология и функция на бъбречните тубулни клетки. Това е в съответствие с нашето наблюдение, че плътността на митохондриалната матрица на бъбречните тубулни клетки и генерирането на АТФ корелират обратно пропорционално с постстенозно тубулно увреждане и съответно тубулоинтерстициална фиброза. Въпреки това, броят на склеротичните гломерули в стенотичния бъбрек е по подобен начин по-висок при MetS плюс RAS и MetS плюс RAS плюс PTRA прасета, вероятно отчасти защото бъбречната реваскуларизация не успя да подобри митохондриалната морфология на подоцитите.

По-специално, бъбречната реваскуларизация повишава обема на стенотичния бъбрек, RBF и GFR и намалява нивата на серумния креатинин. Няколко механизма може да са причина за подобряването на RBF и GFR въпреки продължителната реноваскуларна хипертония и подобна степен на стеноза в нашето проучване, като анулиране на профиброзни сигнални пътища (Warner et al., 2012), което може да е запазило митохондриалното дишане ( Dimeloe et al. 2019) и запазване на бъбречната кортикална микроваскуларна плътност, важен определящ фактор за бъбречната функция впостстенотичен бъбрек(Chade, 2013). Интересно е, че ние открихме, че плътността на митохондриите корелира директно с GFR на стенотичен бъбрек, което предполага, че запазването на бъбречното митохондриално съдържание може да е допринесло до известна степен за подобряване на бъбречната функция извън стенотичната лезия. Въпреки това, BP е подобно повишено в MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) групи, вероятно поради набирането на допълнителни механизми за налягане, като циркулиращи изопростани. Системните изопростани са продукти на окисление, които могат директно да индуцират анормални съдови реакции, както in vivo, така и in vitro. Инфузията на изопростани при хиперхолестеролемични прасета повишава артериалното налягане и оксидативния стрес (Wilson et al., 1999). Тези мощни вазоконстриктори също са замесени в поддържането на хронична реноваскуларна хипертония (Lerman et al., 2001). Подобно на тъканното производство на ROS, PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)не намалява нивата на изопростан. Следователно, PTRA не успя да смекчи директните ефекти от повишената чувствителност към вазоконстрикторните изопростани за поддържане на хипертония при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия).

Като цяло, настоящото проучване предлага нов механизъм, чрез който PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)може да бъде относително ефективен при едновременно съществуващи MetS и RAS (стеноза на бъбречната артерия). По-рано показахме при атеросклеротичен RAS (стеноза на бъбречната артерия), че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)не успя да подобри митохондриалната или бъбречната функция (Eirin et al., 2014). Наблюдението, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)изглежда, че в краткосрочен план е по-ефективен при MetS плюс RAS, отколкото при атеросклеротичен RAS (стеноза на бъбречната артерия), е интересно. За разлика от RAS (стеноза на бъбречната артерия), MetS се характеризира с увеличен бъбречен обем, RBF и GFR в сравнение с постните прасета, вероятно поради по-високото им телесно тегло и хиперфилтрация (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Възможно е MetS-индуцираната хиперфилтрация в този модел да е маскирала хемодинамичното въздействие на RAS върху структурата и функцията на митохондриите на стенотичния бъбрек, като парадоксално благоприятства техния отговор на бъбречната реваскуларизация. Важно е обаче да се отбележи, че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)подобрена, но не нормализирана, нито бъбречна, нито митохондриална функция. Възможно е адювантните митопротективни терапии да имат допълнителни ползи за запазване на митохондриалната цялост и функция в исхемичния бъбрек и допълнително подобряване или възстановяване на бъбречните резултати след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика). Неуспехът да се възстанови бъбречната функция също предполага, че може да е необходима модулация на допълнителни патогенни механизми (напр. бъбречно възпаление, съдово ремоделиране и т.н.) при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) за възстановяване на стенозираната бъбречна функция.

И накрая, за по-нататъшно характеризиране на ролята на бъбречната реваскуларизация за защита напостстенотичен бъбрек, сравнихме ефектите от антихипертензивната терапия, цитопротекция и PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)върху кръвното налягане, бъбречната хемодинамика и пътищата на нараняване при модели на прасета (Таблица 3). По-рано показахме, че 4-седмичен режим на стандартна медицинска терапия с валсартан или тройна терапия (резерпин, хидралазин и хидрохлоротиазид) след 10 седмици едностранна RAS при свинете (стеноза на бъбречната артерия) намалява кръвното налягане, бъбречния оксидативен стрес, и фиброза, и подобрява интрареналната микроваскулатура и ангиогенезата (Zhang et al., 2013). Въпреки това, нито валсартан, нито тройната терапия подобряват RBF и GFR на стенотичен бъбрек, подкрепяйки полезността на PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)за подобряване на бъбречната хемодинамика и функция отвъд стенотична лезия. Също така по-рано показахме при RAS при свине (стеноза на бъбречната артерия), че след 4 седмици лечение с еламипретид (ELAM), пептид, насочен към митохондриите, който запазва митохондриалната структура и функция,постстенотичен бъбрекангиогенезата, микроваскуларната плътност, RBF и GFR се подобряват и фиброзата намалява (Eirin et al., 2014). Тези полезни ефекти са подобни на тези, наблюдавани в настоящото проучване при прасета, третирани с MetS плюс RAS плюс PTRA. Следователно бъбречното митохондриално увреждане може да играе важна роля в патогенезата на Ras-индуцирано бъбречно увреждане и дисфункция и може да бъде важен определящ фактор за бъбречните резултати след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика).

Нашето проучване е ограничено от кратката продължителност на заболяването и използването на сравнително млади животни, което може частично да обясни несъответствието в резултатите за бъбреците след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)в сравнение с човешката RVD (реноваскуларна болест). И все пак, нашият модел имитира синергичното взаимодействие между RAS (стеноза на бъбречната артерия) и MetS компонентите на човешката RVD. Въпреки че PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)атенюирано митохондриално увреждане и подобрена бъбречна хемодинамика и функция впостстенотичен бъбрек, не успя да подобри BP в рамките на 4 седмици, подобно на наблюдението, че бъбречната реваскуларизация при хора не понижава постоянно BP. Необходими са бъдещи проучвания, за да се установи устойчивостта на благоприятните ефекти на PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)върху бъбречните митохондрии за по-дълги периоди от време и при хора.

В обобщение, нашето проучване показва, че бъбречната реваскуларизация подобрява GFR и облекчава тубулното увреждане и тубулоинтерстициалната фиброза в стенотичния бъбрек на MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) прасета. Това е свързано с атенюирани бъбречни митохондриални структурни аномалии и производство на ROS и подобрена биоенергетика. Нещо повече, ние открихме, че бъбречното митохондриално съдържание, морфология и функция могат да бъдат важни детерминанти на бъбречно увреждане и дисфункция след PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика). Следователно нашето проучване предполага важна роля на митохондриите за поддържане на GFR и намаляване на бъбречните структурни увреждания при MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) и подкрепя изследването на митозащитни стратегии за запазване на структурата и функцията напостстенотичен бъбрек. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърди ефективността на PTRA(Перкутанна транслуминална бъбречна ангиопластика)за намаляване на бъбречното митохондриално увреждане при експериментален MetS плюс RAS (стеноза на бъбречната артерия) и човешки RVD (реноваскуларно заболяване).

Препратки

1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ и Rice ME (2009), Митохондриите са източникът на водороден пероксид за динамично сигнализиране на мозъчните клетки.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

2. Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ. Mali WP. Buskens E, Beek FJ. Bcutler JJ. (2009), Поставяне на стент при пациенти с атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия и увредена бъбречна функция: рандомизирано проучване. Ann Intern Med,150(12), 840-848,W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

3. Chade AR (2013). Структура и разреждане на бъбречните съдове. Compr Physiol, 3 (2), 817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

4. Conlon PJ, Little MA, Pieper K, & Mark DB (2001). Тежестта на бъбречно-съдовото заболяване предсказва смъртността при пациенти, подложени на коронарна ангиография. Kidney Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

5. Купър CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Изследователи C. (2014). Стентиране и медикаментозна терапия при атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия. N Engl J Med, 370 (1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

6. Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ. Peden EK, & Lumsden AB (2010). Влияние на метаболитния синдром върху резултатите от перкутанна бъбречна ангиопластика и стентиране. J Vasc Surg, 51 (4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C, Develioglu L, Fischer M,.. Hess C. (2019). Полученият от тумор TGF-бета инхибира дишането на митохондриите, за да потисне производството на IFN-гама от човешки CD4(+)T клетки. Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

8. Ebrahimi B, Eirin A, Li Z, Zhu XY, Zhang X, Lerman A.. Lerman LO. (2013). Мезенхимните стволови клетки подобряват медуларното възпаление и фиброзата след реваскуларизация на атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия при свине, PLoS One, 8 (7) ,e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA.... Lerman LO, (2012), Промените в скоростта на гломерулна филтрация след бъбречна реваскуларизация корелират с микроваскуларната хемодинамика и възпалението при стеноза на бъбречната артерия на свинете. Circ Cardiovasc Interv, 5(5), 720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

10. Eirin A, Ebrahimi B, Zhang X, Zhu XY Woollard JR, He Q.…..Lerman LO. (2014). Митохондриалната защита възстановява бъбречната функция при атеросклеротично реноваскуларно заболяване на свинете. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

11. Eirin A, LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY … Lerman LO. (2012). Инхибитор на преходните пори на митохондриалната пропускливост подобрява бъбречните резултати след реваскуларизация при експериментална атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия. Хипертония, 60 (5), 1242-1249. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

12. Eirin A, Saad A, Tang H, Hermann SM, Wollard JR, Lerman A….Lerman LO. (2016). Броят на копията на митохондриалната ДНК в урината идентифицира хронично бъбречно увреждане при пациенти с хипертония. Хипертония, 68 (2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO.(2017). Метаболитният синдром предизвиква ранни промени в медуларните митохондрии на бъбреците на свинете. Transl Res, 184, 45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

14. Eirin A, Zhu XY, Ebrahimi B, Krier JD, Riester SM, van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). Интрареналното доставяне на мезенхимни стволови клетки и ендотелни прогениторни клетки отслабва хипертоничната кардиомиопатия при експериментална реноваскуларна хипертония. Клетъчна трансплантация, 24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

15. Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC и Lerman LO (201la). Устойчивата бъбречна дисфункция при стеноза на бъбречната артерия на свинете корелира с външното кортикално микроваскуларно ремоделиране. Am J Physiol Renal Physiol, 300(6), F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010 [PubMed: 21367913]

16. Eirin A, Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC. & Lerman LO (201lb). Устойчивата бъбречна дисфункция при стеноза на бъбречната артерия на свинете корелира с външното кортикално микроваскуларно ремоделиране. Am J Physiol Renal Physiol, 300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E. (2020). Мултипараметричното изобразяване разкрива, че богатите на митохондрии интеркалирани клетки в събирателния канал на бъбрека имат много висок гликолитичен капацитет. FASEBJ, 34 (6), 8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,…..Dean RH.(2002). Разпространение нареноваскуларно заболяванепри възрастни хора: популационно проучване, J Vasc Surg. 36 (3), 443-451, doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]