Хемизиготна загуба на функционални мутации в CLCN5, причиняващи краен стадий на бъбречно заболяване без фенотип на болестта на Дент

РЕЗЮМЕЗаболяване на Дент тип 1 се подозира при наличие на пълен фенотип на протеинурия с ниско молекулно тегло (LMW), хиперкалциурия и поне едно от следните:нефрокалциноза, нефролитиаза, хематурия, хипофосфатемия илихронично бъбречно заболяване(CKD). Представяме ви двама братя, които представиха сХБНсам. При липса на типични клинични характеристики не е предприета допълнителна оценка на нискомолекулната протеинурия и хиперкалциурия. Секвенирането на целия геном разкрива хемизиготна загуба на функционални мутации в хлориден волтаж-зависим канал 5 (CLCN5)в съответствие с болестта на Дент. Поради това заболяването на Дент трябва да се има предвид при пациенти с непълен фенотип, включително необяснима ХБН самостоятелно.

Ключови думи:хронично бъбречно заболяване, CLCN5, Дентова болест,нефрокалциноза, нефролитиаза

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ЦИСТАНША ЗА ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЗЪБИТЕ И ХБН

ВЪВЕДЕНИЕ

Болест на Дент тип 1 е Х-свързано разстройство, засягащо предимно мъже с причинно-следствени мутации в хлориден волтаж-зависим канал 5 (CLCN5), което води до дисфункция на проксималните бъбречни тубули. Преди рутинните молекулярно-генетични диагнози, болестта на Дент се диагностицира при пациенти като синдром с пълен фенотип. Традиционно се подозира при наличие на високи нива на протеинурия с ниско молекулно тегло (LMW), хиперкалциурия и поне едно от следните: нефрокалциноза, нефролитиаза, хематурия, хипофосфатемия или хронично бъбречно заболяване (CKD) [1].

ДОКЛАД ЗА СЛУЧАЙ БРАТ/СЕСТРА

1 23--годишен мъж с краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) (серумен креатинин 1246 μmol/L) (вижте Таблица 1). Анализът на урината показа +1 кръв и +3 протеин. Ултразвукът разкрива двустранни малки бъбреци с множество кисти, но без нефрокалциноза или нефролитиаза. Той започна непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа (CAPD), последвана от бъбречна трансплантация. Той се оплаква от мускулно-скелетна болка в контекста на вторичен хиперпаратиреоидизъм, която се подобрява с паратиреоидектомия на възраст 26 години. На 41-годишна възраст му е направена компютърна томография на корема/таза, която разкрива атрофични, калцифицирани, нативни бъбреци, съдържащи множество кисти и асимптоматичен 2 mm зъбен камък в чашката на средния полюс.

ДОКЛАД ЗА СЛУЧАЙ БРАТ/СЕСТРА

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 g/L). Бъбречна биопсия разкрива 2/10 гломерули с глобална склероза. Има петна тубулна атрофия и петна интерстициална фиброза със случайно удебеляване на тубулната базална мембрана. Виждат се множество хиалинови отливки в тубулния лумен. Имунофлуоресценцията е отрицателна и няма данни за нефрокалциноза. ХБН прогресира и той получи бъбречна трансплантация. Обикновената рентгенова снимка на бъбрека, уретера и пикочния мехур не показва видими камъни и показва дифузни остеосклеротични кости, за които се смята, че са свързани с хиперпаратироидизъм. Направена му е паратироидектомия на 24 години.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>T; p.Arg417Ter), докладвани от клиничния тръбопровод на проекта (вижте Допълнителни данни). Това беше потвърдено от секвенирането на Sanger в регионалната генетична лаборатория Wessex. Този вариант отсъства в базата данни за агрегиране на генома (gnomAD) и не е докладван преди това в литературата. Вариантът е класифициран като патогенен според насоките на Американския колеж по медицинска генетика.

ДИСКУСИЯ

Отличителният белег на болестта на Dent е LMW протеинурия (присъстваща в 99%–100% от случаите), произтичаща от дисфункция на проксималните тубули и настъпваща в началото на хода на заболяването [2, 3]. Съобщава се обаче, че само малка част от пациентите (~10%) имат пълен синдром на Fanconi с фосфатурия, аминоацидурия и глюкозурия заедно с остеомалация или рахит [3]. LMW протеинурия не е изследвана в това семейство, тъй като няма клинично подозрение за синдром на Fanconi. Хиперкалциурията също е често срещана при болест на Дент (~92%–100%) [3]. Обратно, нефрокалцинозата (42%) и нефролитиазата (32%) са по-рядко срещани със значителна вътрешно- и вътрешнофамилна вариабилност [1, 3]. Това семейство не е имало анамнеза за нефролитиаза или нефрокалциноза и няма данни за хипофосфатемия. Поради това не е извършен анализ на калций в урината.

Братята са достигнали ESKD на възраст 21 и 23 години без клинично изявена нефрокалциноза. Това е в съответствие с кохорта от 108 пациенти, които не показват статистически значима разлика в степента на прогресия на ХБН и наличието на нефрокалциноза [3]. Бъбречна биопсия на два братя или сестра, макар и неспецифична с известна гломерулосклероза и хронична тубулоинтерстициална фиброза и атрофия, разкрива множество хиалинови отливки в съответствие с предишни доклади при болест на Дент тип 1 [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter) е докладван по-рано с леки фенотипове, включително 7-годишно дете от Япония с LMW протеинурия и нормална бъбречна функция [2]. 4--годишно дете от Турция има същата p.Arg347Ter мутация с подобен фенотип в допълнение към подобен на Bartter синдром на хипокалиемична метаболитна алкалоза и вторичен хиперренинемичен хипералдостеронизъм, неописан преди това при болестта на Dent [5]. Тези последни характеристики може да са в съответствие с двама братя и сестри, които са имали хипокалиемия, изискваща добавки

Тези случаи предполагат, че болестта на Дент трябва да се има предвид не само при пациенти с пълен фенотип, но и при тези с частичен или атипичен фенотип, включително изолирана необяснима ХБН.

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ Допълнителни данни са налични на ckj онлайн.

БЛАГОДАРНОСТИ

Това изследване стана възможно чрез достъп до данните и констатациите, генерирани от проекта 100,000 Genomes. Проектът 100,000 Genomes се управлява от Genomics England Limited (компания, изцяло притежавана от Министерството на здравеопазването и социалните грижи). Проектът 100,000 Genomes е финансиран от Националния институт за здравни изследвания и NHS England. Wellcome Trust, Cancer Research UK и Съветът за медицински изследвания също са финансирали изследователска инфраструктура. Проектът 100,000 Genomes използва данни, предоставени от пациенти и събрани от Националната здравна служба като част от техните грижи и подкрепа. Националната база от знания по геномика и здравеопазване v5, Genomics England.

ПРЕПРАТКИ

1. Devuyst O, Thakker R V. Болест на Dent.Orphanet J Rare Dis2010; 5: 28 

2. Акута Н, Лойд С.Е., Игараши Тet al.Мутации на CLCN5 вЯпонски деца с идиопатична протеинурия с ниско молекулно теглохиперкалциурия и нефрокалциноза.Kidney Int1997; 52: 911–916

3. Бланчард А, Кюрис Е, Гийон-Роджър Тet al.Обсервации на голяма кохорта от болест на Дент.Kidney Int2016; 90: 430–439 

4. Мулен П, Игараши Т, Ван Дер Смисен Пet al.Променен поляритети израз на H+-АТФаза без ултраструктуренпромени в бъбреците при пациенти с болестта на Dent.Kidney Int2003; 63: 1285–1295

5. Бесбас Н., Озалтин Ф., Джек Нet al.CLCN5 мутация (R347X), свързанас хипокалиемична метаболитна алкалоза при турскидете: Необичайно представяне на болестта на Дент.Nephrol DialТрансплантация2005; 20: 1476–1479

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop