Как действа многофакторната интервенция при пациенти, страдащи от диабетно бъбречно заболяване с диабет тип 2?
Mar 14, 2022
Многофакторната интервенция има значителен ефект върху диабетното бъбречно заболяване при пациенти с диабет тип 2
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Коджиро Уеки1, Такайоши Сасако2, Юкико Оказаки2,3, Кана Мияке2, Масаоми Нангаку4, Ясуо Охаши5, Мицухико Нода6,7, Такаши Кадоваки2,8,9и J-DOIT3 Study Group
1 Отдел по молекулярна диабетна медицина, Център за изследване на диабета, Национален център за глобално здраве и медицина, Токио, Япония;2Катедра по диабет и метаболитни заболявания, Висше училище по медицина, Токийския университет, Токио, Япония;3Катедра по метаболизъм и ендокринология, Факултет по медицина на университета Джунтендо, Токио, Япония;4Катедра по нефрология и ендокринология, Висше училище по медицина, Токийския университет, Токио, Япония;5 Отдел за интегрирана наука и инженерство за устойчиво общество, Университет Чуо, Токио, Япония;6Катедра по диабет, метаболизъм и ендокринология, болница Ичикава, Международен университет по здравеопазване и социални грижи, Чиба, Япония;7Катедра по ендокринология и диабет, Медицински университет Сайтама, Сайтама, Япония;8Отдел за превенция на диабет и заболявания, свързани с начина на живот, Висше училище по медицина, Токийския университет, Токио, Япония; и болница 9 Toranomon, Токио, Япония.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: диабет; хемодиализа; микроалбуминурия
За да оцените ефекта на aмногофакторна намесавърху появата и прогресията на диабетазаболяване на бъбрецитепри пациенти с тип 2диабет, анализирахме ефектите от засиленомногофакторна намесачрез поетапно интензифициране на лекарствата и промени в начина на живот (цели за лечение на интензивна терапия; HbA1c под 6,2 процента, кръвно налягане под 120/75 mmHg, липопротеинов холестерол с ниска плътност под 80 mg/dL) в сравнение със стандартните грижи, базирани на насоки ( цели за лечение на конвенционална терапия: HbA1c под 6,9 процента, кръвно налягане под 130/80 mmHg, липопротеинов холестерол с ниска плътност под 120 mg/dL) при диабетзаболяване на бъбреците. Общо 2540 отговарящи на условията пациенти в Japan Diabetes Optimal
Интегрирано лечение за три основни рискови фактора за сърдечно-съдови заболявания (J-DOIT3) кохорта е разпределена на случаен принцип към интензивна терапия (1269) и конвенционална терапия (1271) и е лекувана за средно 8,5 години. Предварително определената мярка за бъбречен изход е комбинация от прогресия от нормоалбуминурия към микроалбуминурия или прогресия от нормоалбуминурия към макроалбуминурия или прогресия от микроалбуминурия към макроалбуминурия, серумни нива на креатинин, повишени два пъти или повече в сравнение с изходното ниво, или бъбречна недостатъчност. Първичният анализ е извършен върху популацията с намерение за лечение. Промените в изчислената скорост на гломерулна филтрация и албуминурията също бяха анализирани. Общо 438
настъпили бъбречни събития (181 в групата на интензивна терапия и 257 в групата на конвенционална терапия). Интензивната терапия се свързва със значително намаление с 32 процента на бъбречните събития в сравнение с конвенционалната терапия и се свързва с промяна в HbA1c на една година от началото на проучването. По този начин предварително определен анализ показва, че се засилимногофакторна намесазначително намалява появата и прогресията на диабетазаболяване на бъбрецитев сравнение с препоръчваните в момента грижи.
Диабет тип 2се свързва със съдови усложнения, които намаляват продължителността на живота и влошават качеството на живот.1 Намаляването на нивата на глюкозата намалява риска от микроваскуларни усложнения, като например диабетзаболяване на бъбреците(DKD) и диабетно очно заболяване.2–5 Въпреки че честотата на крайния стадий на DKD и свързаната с него смъртност намаляват, вероятно поради напредъка в лечението на хипергликемия,6,7 голям брой пациенти с диабет все още са подложени на хемодиализа или бъбречна трансплантация годишно в Япония и други страни.6,8 От друга страна, контролът на кръвното налягане (BP) също е показан като важен за превенцията на DKD,9,10 и базираното на станции управление на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) също е доказано, че намалява риска от албуминурия.11 Наистина, в проучването Steno-2,многофакторна намесаза гликемия, BP и LDL-C доведе до намаляване на броя на пациентите с диабет и микроалбуминурия, прогресираща до нефропатия.12 Въпреки това, размерът на изследването беше малък и отделните параметри бяха недостатъчно контролирани в сравнение с тези, препоръчани от настоящите насоки.13, 14 Освен това остава неясно колко ефикасна може да бъде многофакторната интервенция за предотвратяване на прогресирането на DKD сред тези без предшестващо DKD. Поради това беше проведено рандомизирано контролирано проучване, Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study за 3 основни рискови фактора за сърдечно-съдови заболявания (J-DOIT3)15,16, за да се сравни ефективността и безопасността на агресивнитемногофакторна намесаза глюкоза, BP и LDL-C, насочени към постигане на текущите цели, препоръчани от японските насоки13 за превенция на съдови усложнения и смъртност при пациенти с тип 2диабет. Наскоро съобщихме, че интензивната терапия намалява бъбречния резултат от всички вторични мерки за резултат с 32 процента.17 Този доклад представя подробен анализ на ефектите от интензивната терапия върху потискането на бъбречните резултати в проучването.
Фигура 1|Записване, рандомизиране и проследяване на участниците. Двама пациенти в групата на интензивна терапия бяха изключени, тъй като единият отговаряше на критериите за изключване в нивото на холестерола на липопротеините с ниска плътност, а другият не отговаряше на критериите за включване в лечението на изходно ниво веднага след рандомизирането. И двамата бяха изключени от цялото проучване.
1. РЕЗУЛТАТИ
1.1 Пациенти
От 16, 2006 юни до 31 март 2009 г. общо 2542 пациенти (11 процента с анамнеза за сърдечносъдово заболяване) бяха разпределени на случаен принцип за интензивна терапия или конвенционална терапия (Фигура 1 ). След заслепен преглед на всички пациенти, 2 неподходящи пациенти бяха отстранени от всички анализи (Фигура 1).17 1269 пациенти, получаващи интензивна терапия, и 1271 пациенти, получаващи конвенционална терапия, имаха подобни характеристики на изходно ниво, с изключение на статуса на тютюнопушене, който беше показан като по-тежки в групата на интензивна терапия, отколкото в групата на конвенционална терапия (Таблица 1).17 Открихме, че 20,4% и 3,0% от пациентите в групата на интензивна терапия са имали съответно микроалбуминурия и макроалбуминурия, както и 19,0% и 3,7% от тези в групата на конвенционалната терапия, респ. Средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 82,3 ml/min на 1,73m²и 82.2 ml/min на 1.73m²в групите за интензивна терапия и конвенционална терапия (Таблица 1). Пациентите, за които е доказано, че имат eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">
Как действа мултифакторната интервенция при пациенти, страдащи от диабетно бъбречно заболяване с диабет тип 2
Таблица 1|Базови характеристики.
ИТМ, индекс на телесна маса; CVD, сърдечно-съдови заболявания; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; HbA1c, гликиран хемоглобин; HDL, липопротеин с висока плътност; LDL, липопротеин с ниска плътност. Динамичното разпределение беше извършено чрез рандомизация, коригирана за възрастта, съотношението мъже към жени, анамнеза за ССЗ и HbA1c. Данните са медиана (интерквартилен диапазон), n (процент) или средна стойност±SD. За да конвертирате стойностите на глюкозата в милимоли на литър, умножете по 0.05551. За да конвертирате стойностите на холестерола в милимоли на литър, умножете по 0.02586. За да конвертирате стойностите на триглицеридите в милимоли на литър, умножете по 0,01129.
Таблица 2|Многофакторно поетапно лечение в групата за интензивна терапия.
Таблица 3|Контрол на рисковите фактори по време на интервенцията.
умножете по 0.01129.
1.2 Бъбречни резултати
Общо 438 бъбречни събития са възникнали като първи събития на поява или прогресия на DKD по време на периода на интервенция (181 в групата на интензивна терапия и 257 в групата на конвенционална терапия; 19,9 на 10{{17 }}0 човеко-години срещу 29,2 на 1000 човеко-години) и интензивната терапия, в сравнение с конвенционалната терапия, се свързва със значителни 32 процента намаление на относителния риск при бъбречни събития (коефициент на риск [HR]: 0.68; 95 процента доверителен интервал [CI]: 0.56 до 0.82; P < {{74="" }}.0001)="" (фигура="" 2а).="" броят,="" необходим="" за="" лечение,="" е="" 16,8="" (95%="" ci:="" 7,90="" до="" 25,72)="" на="" 8="" години.="" прогресия="" до="" микроалбуминурия="" се="" наблюдава="" при="" 139="" пациенти="" в="" групата="" на="" интензивна="" терапия="" и="" 197="" в="" групата="" на="" конвенционална="" терапия="" (15,2="" на="" 1000="" човеко-години="" срещу="" 22,3="" на="" 1000="" човек-години),="" което="" представлява="" значително="" намаление="" на="" относителния="" риск="" от="" 30,9%="" в="" групата="" на="" интензивна="" терапия="" (hr:="" 0,69;="" 95="" процента="" ci:="" 0,56="" до="" 0.86;="" p=""><0,0001) (брой="" необходими="" за="" лечение="" на="" 8="" години:="" 20,2;="" 95="" процента="" ci:="" 8,43="" до="" 31,87),="" докато="" няма="" разлика="" в="" прогресията="" до="" макроалбуминурия="" (31="" срещу="" 38;="" 3,4="" на="" 1000="" човеко-години="" срещу="" 4,3="" на="" 1000="" човеко-години)="" между="" групите="" (hr:="" 0,78;="" 95="" процента="" ci:="" 0,49="" до="" 1,25;="" p="0,30)." удвояване="" на="" серумния="" креатинин="" се="" наблюдава="" при="" 11="" пациенти="" в="" групата="" на="" интензивна="" терапия="" и="" 22="" в="" групата="" на="" конвенционална="" терапия="" (1,2="" на="" 1000="" човеко-години="" срещу="" 2,5="" на="" 1000="" човек-години),="" което="" представлява="" 50,6%="" намаление="" на="" относителния="" риск="" в="" групата="" на="" интензивна="" терапия="" (hr:="" 0,49;="" 95="" процента="" ci:="" 0,24="" до="" 1,02;="" p="0,05)" (брой="" необходими="" за="" лечение="" на="" 8="" години:="" 80,3;="" 95="" процента="" ci:="" 9,68="" до="" 151,03)="" (фигура="" 2b).="" заместителната="" бъбречна="" терапия="" не="" е="" настъпила="" в="" нито="" една="" група="" като="" събития="" от="" времето="" до="" първото,="" но="" са="" настъпили="" 5="" случая="" на="" хемодиализа="" само="" в="" групата="" с="" конвенционална="" терапия="" по="" време="" на="" периода="" на="" интервенция.="" няма="" смъртни="" случаи="" от="" бъбречно="" заболяване="" в="" нито="" една="">
Диабетно бъбречно заболяване с диабет тип 2
Известно е, че ремисията, дефинирана като промени от макроалбуминурия към микроалбуминурия или нормоалбуминурия или от микроалбуминурия към нормоалбуминурия, се постига чрез многофакторни подходи.20–22 В това проучване ремисия е настъпила при 89 от 297 пациенти с нефропатия (3 0.0 процента) в групата на интензивна терапия и 47 от 289 пациенти с нефропатия (16,3 процента) в групата на конвенционална терапия в края на интервенцията, като по този начин се отчита значителна разлика (P <0,001).
Регресионният анализ на Cox, използващ изходните данни, разкри, че по-напредналата възраст, по-високият HbA1c, статусът на тютюнопушене, по-високите серумни триглицериди и по-ниският eGFR са свързани със значително увеличение на относителния риск от бъбречен изход (Таблица 4). За да се определи ефектът на всеки компонент от лечението върху бъбречния изход, беше извършен допълнителен регресионен анализ на Cox, като се използваха данните на 1 година след започване на интервенцията, което показа, че HbA1c самостоятелно е значително свързан с риска от бъбречен изход (Таблица 5) след коригиране на рисковите фактори на изходното ниво (1 процент повишение на HbA1c води до 21 процента увеличение на бъбречния резултат).
1.3 Бъбречна функция
За да оценим ефекта от интензивната терапия върху бъбречната функция, ние изследвахме наклона на eGFR за първите 3 години от интервенцията, върху която напоследък беше фокусирано все по-голямо внимание при оценката на намаляването на бъбречната функция, 23–25, като се фокусирахме върху промените по време на първата 3 години след рандомизация. Анализът на смесения модел разкрива, че интензивната терапия не е свързана с наклона на eGFR, когато е коригирана според периода на проследяване и базовите характеристики (Таблица 6, Фигура 3а). При пациенти с изходна eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²Въпреки това, групата с интензивна терапия показва значително по-малки промени в наклона на eGFR и почти никакво намаляване на eGFR през първите 3 години, а наличието на албуминурия се свързва с намаляването на наклона на eGFR през периода (Таблица 7, Фигура 3b).
За по-нататъшен анализ на факторите, влияещи върху спада на eGFR в това проучване, ние също така оценихме бъбречната функция, като оценихме средната годишна промяна в eGFR по време на периода на интервенция и не открихме разлика между 2-те групи във времето (допълнителна фигура S1A), но средните стойности на eGFR сред тези с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²намалява по-бавно в групата на интензивна терапия, отколкото в групата на конвенционална терапия (допълнителна фигура S1B и C); коефициентът на регресия за спада на eGFR с интензивна терапия, коригиран спрямо изходния eGFR, беше 0.58 (95 процента CI: - 0.00 до 1,12; P=0). 05). Използвайки изходните данни, множественият регресионен анализ за годишната промяна на eGFR, изчислена от всеки пациент, разкрива, че по-високият eGFR, по-напредналата възраст, по-високият HbA1c, по-високото SBP и микро- или макроалбуминурия са свързани със значително по-бърз спад на eGFR (Таблица 8 ). Използвайки данните на 1 година след започване на интервенцията, post hoc множествен регресионен анализ на пациенти с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²на изходно ниво демонстрира, че по-високото SBP и по-ниското DBP са значително свързани с намаляване на eGFR (Таблица 9)
1.4 Безопасност
Честотата на предварително определени нежелани събития е докладвана по-рано17 и събитията са обобщени в таблица 10. Накратко, не е открита разлика между двете групи в честотата на нежеланите събития или тежките странични ефекти, включително тези, свързани с бъбречната функция, урината тракт и електролити, с изключение на хипогликемия и няколко лабораторни находки.
2. ОБСЪЖДАНЕ
Пациенти съсдиабет тип 2коморбидни с хипертония и/или дислипидемия, които са получавали интензивномногофакторна намесаза глюкоза, BP и липиди в J-DOIT3 са свързани с ниска честота на предварително определения бъбречен резултат, а понижаването на HbA1c е показано като основен фактор, допринасящ за намаляването на DKD. От друга страна, строгият контрол на АН се свързва с по-бавно намаляване на бъбречната функция само при тези с намалена eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) в началото.
Интензивната терапия е свързана с намаляване на всички отделни компоненти на бъбречния резултат, въпреки наличието на някои потенциални конкурентни рискове. Докато основният компонент на бъбречния резултат в това проучване е прогресията до микроалбуминурия, трябва да се отбележи, че интензивната терапия също води до 50% намаление на удвояването на серумния креатинин, което е доказано, че е по-тясно свързано с развитието на краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD). Регресионният анализ на Кокс
разкри, че сред известните рискови фактори за DKD, 1% разлика в HbA1c на 1 година след започване на интервенцията е значително свързана с 21% увеличение на бъбречния резултат. В това изпитване на пациенти, чието BP е доказано, че е
относително добре контролиран, контролът на глюкозата се приема като основен фактор, допринасящ за намаляване на бъбречния резултат. Друг предсказващ маркер за ESRD, намаляването на eGFR се свързва както с повишаване на SBP, така и с намаляване на DBP
при тези с нисък eGFR в началото. Тези данни предполагат, че стриктният контрол на АН е важен за превенцията на атеросклеротичните промени и намаляването на ДАН е рисков фактор за прогресия до ESRD при пациенти с DKD. Следователно е вероятно толкова стегнато
гликемичният контрол е важен за предотвратяване на развитието на микроалбуминурия или класическа диабетна нефропатия, докато строгият контрол на BP може да се използва ефективно за намаляване на прогресията на DKD сред пациенти с диабет и съществуващо хронично бъбречно заболяване.
Таблица 4|Регресия на Кокс за бъбречен резултат (фактори на изходно ниво)
ИТМ, индекс на телесна маса; CI, доверителен интервал; CVD, сърдечно-съдови заболявания; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; HbA1c, гликиран хемоглобин; HDL, липопротеин с висока плътност; LDL, липопротеин с ниска плътност. Регресия на Кокс за бъбречния резултат, която включва фактори на разпределение и предварително определени фактори на изходно ниво. Препоръчаната категория е посочена вляво.
диабетно бъбречно заболяване с диабет тип 2
Ние също оценихме наклона на eGFR за първите 3 години, който наскоро беше признат като сурогатен маркер на ESRD.23-25 Доста интересно е, че наклонът в групата на пациентите с интензивна терапия с нисък eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) на изходно ниво е значително по-нежно от това в групата на пациенти с конвенционална терапия с подобно ниво на eGFR на изходно ниво и по този начин по-нататъшното проследяване на тази кохорта може да разкрие ефекта от интензивната терапия върху защитата от ESRD.
Въпреки че употребата на блокада на ренин-ангиотензиновата система е малко по-висока в групата на интензивна терапия, отколкото в групата на конвенционална терапия, разликата е много малка. Наскоро беше доказано, че инхибиторите на SGLT2 имат защитен ефект срещу прогресирането на DKD, включително спада на eGFR.26-29 В това проучване, където инхибиторите на SGLT2 са използвани рядко, техните ефекти може да са незначителни. Отново, докато GLP- 1R агонистите лираглутид и семаглутид също са показали, че потискат появата на макроалбуминурия,30,31 като се има предвид, че приблизително само 4 процента от пациентите в двете групи са получавали GLP-1R агонисти в това изпитване, техните ефекти също могат да бъдат доста ограничени. Освен това, докато нивото на серумния LDL-C на 1 година след започване на интервенцията не е свързано с бъбречния резултат от бъбречната функция, употребата на статини, за които също е известно, че намаляват албуминурията, е значително по-висока в групата на интензивна терапия и може са допринесли за по-ниската честота на микроалбуминурия в групата на интензивна терапия.11
Многофакторната намесае доказано, че е ефективен за потискане на DKD в проучването Steno-2, където интензивната терапия намалява броя на пациентите, прогресиращи до DKD със 73 процента за 3,8 години32 и 61 процента за 7,8 години.12 От друга страна, в англо-датско-холандското проучване за интензивно лечение при хора с открит на екрана диабет в първичната медицинска помощ (ADDITION)-Европа, в което 3057 пациенти, новодиагностицирани с тип 2диабетбяха включени за оценка на ефекта от aмногофакторна намесапри сърдечно-съдови усложнения,33 както интензивната терапия, така и конвенционалната терапия постигат благоприятен контрол на гликемията, BP и липидите, където интензивната терапия, в сравнение с конвенционалната терапия, е свързана с 13% незначително намаляване на прогресията до микроалбуминурия в продължение на 5 години.34 Така, изглежда, че остават да бъдат решени следните въпроси: (i) Проучването Steno-2 беше твърде малко по размер (включително само 160 пациенти) и резултатите от проучването трябва да бъдат потвърдени от много по-мащабни проучвания, но проучването ADDITION-Europe не успя да потвърди тези открития. (ii) Като има предвид, че е известно, че азиатските популации са по-податливи на DKD, отколкото хората в европейските и северноамериканските страни35,36 и обсервационни проучвания показват благоприятните ефекти на
многофакторна намесавърху DKD в азиатските популации, 21, 22, 37 остава неясно дали многофакторната интервенция би била толкова ефективна при азиатците, колкото и при кавказците, както е показано в проучването Steno-2. (iii) Като се има предвид, че гликемичният контрол (среден HbA1c: 7,9 процента при интензивна терапия срещу 9.0 процента при конвенционална терапия) и контрол на BP (средно систолно BP: 132 mm Hg при интензивна терапия срещу 146 mm Hg при конвенционална терапия) са показали, че не достигат целите, препоръчани от настоящите насоки в проучването Steno-2,12 остава да се изясни дали по-строгимногофакторна намесаотколкото препоръчаното в насоките може да бъде ефикасно за превенция на DKD. И (iv) като се има предвид, че всички пациенти са имали диабет и DKD (микроалбуминурия) на изходно ниво в изпитването Steno-2, многофакторната интервенция трябва да бъде оценена за нейните ефекти върху появата на DKD. За разлика от това, проучването J-DOIT3 успешно потвърди ефекта на aмногофакторна намесавърху потискането на DKD в популация от японски пациенти, 16 по-голяма на брой от тази в проучването Steno-2, за които също се смята, че са по-податливи на DKD. По-важното е, че конвенционалната терапия в това проучване доведе до благоприятен контрол на гликемията, BP и липидите и постигна целите, препоръчани от настоящите насоки,13 докато интензивната терапия отиде по-далеч и намали бъбречния резултат с 32 процента, без да причинява сериозни нежелани събития, което предполага, че настоящите насоки за превенция на DKD може да се наложи да бъдат прегледани за преразглеждане. Отново, докато ползата от многофакторната интервенция върху развитието на DKD не беше изяснена от проучването ADDITION-Europe, J-DOIT3, при което прогресията до микроалбуминурия или появата на DKD беше основен компонент на бъбречния резултат, ясно показа, че важността на стриктния контрол на гликемията, кръвното налягане и липидите в ранен стадий на диабета, което показва, че интензивната терапия е довела до значително намаление с 31 процента в дела на пациентите, прогресиращи до микроалбуминурия.
Таблица 5|Регресия на Кокс за бъбречен резултат (фактори на 1 година)
Фигура 3|Изчислен наклон на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) през първите 3 години от интервенцията. Данните са показани като среден наклон на eGFR±SD (a) на всички пациенти (b) и тези с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, доверителен интервал.
Междувременно този процес имаше поне няколко ограничения. Първо, само 23 процента от пациентите с микро- или макроалбуминурия и приблизително 8 процента от пациентите са съответствали на хронично бъбречно заболяване по критериите на eGFR в проучването. Това може да е основната причина, поради която основен компонент на бъбречния резултат от това изпитване е развитието на микроалбуминурия. Второ, докато интензивната терапия потиска удвояването на серумния креатинин с 51 процента, разликата между двете групи е незначителна поради ниската си честота. По този начин ефектът от интензивната терапия върху спада на eGFR трябва да бъде потвърден в по-голямо клинично изпитване, включващо пациенти с напреднала DKD. Трето, въпреки че GLP{5}}R агонистите30 и инхибиторите на SGLT226,27,28,38 са показали, че имат ренопротективни ефекти и особено инхибиторите на SGLT2 имат потенциала да забавят намаляването на eGFR, което доведе до препоръчването на този клас лекарства за пациенти, коморбидни с DKD в настоящите насоки,39 само малка част от пациентите са били изложени на тези лекарства. Четвърто, за достигане и поддържане на строгите цели на HbA1c, BP и LDL-C, пациентите в групата на интензивна терапия посещават клиники по-често, отколкото тези в групата на конвенционална терапия, и по този начин освен разликите в контрола на тези фактори , честият контакт със здравните специалисти може да е имал благоприятно въздействие върху защитата на напредъка на DKD в това изпитване.
В заключение, амногофакторна намесанасочени към постигане на по-добър контрол от този с целите, препоръчани от настоящите насоки, в сравнение със стандарта на грижа, предвиден в насоките, значително намаляват появата или прогресията на DKD при пациенти с тип 2диабет.
Таблица 6|Смесено моделиране за наклона на eGFR през първите 3 години.
ИТМ, индекс на телесна маса; CI, доверителен интервал; CVD, сърдечно-съдови заболявания; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; HbA1c, гликиран хемоглобин; HDL, липопротеин с висока плътност; LDL, липопротеин с ниска плътност. Смесено моделиране за наклона на eGFR през първите 3 години от интервенцията при пациенти с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²на изходно ниво, използвайки предварително определени фактори на изходно ниво. Препоръчаната категория е посочена вляво.
3. МЕТОДИ
3.1 Дизайн на изследването
Това многоцентрово, отворено, рандомизирано проучване с паралелни групи изследва ефективността на интензивната многофакторна терапия за предотвратяване на развитието и прогресирането на диабетни усложнения при пациенти с тип 2диабет(Идентификатор на ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Обосновката и дизайна на изследването, както имногофакторна намесанаети, бяха докладвани по-рано.15,17 Накратко, в 81 институции, които имаха клиники за лечение на диабет със специалисти по диабет и преподаватели в Япония, ние набрахме пациенти с тип 2диабет(45 до 69 години) с хипертония или дислипидемия или и двете и ниво на HbA1c от 6,9 процента или по-високо, които са били лекувани с едно от следните: само диета и упражнения; диета и тренировъчна терапия плюс 1 орално антидиабетно лекарство; или диета и тренировъчна терапия плюс a-глюкозидазен инхибитор и друго перорално антидиабетно лекарство. Подробности за критериите за включване и изключване бяха описани в Допълнителното приложение. Протоколът от изследването беше одобрен от комисията по етика на всяка участваща институция. Всички пациенти предоставиха писмено информирано съгласие. Пациентите бяха разпределени в съотношение 1:1 чрез метода за минимизиране на динамичното балансиране40, използвайки пол, възраст, ниво на HbA1c и анамнеза за сърдечно-съдово заболяване като стратификационни фактори, за да получат конвенционална терапия за HbA1c, BP и липиди, както е посочено в японските насоки ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">
3.2 Процедура на лечение
Пациентите в групата с конвенционална терапия са били лекувани в съответствие с японските насоки13, като целите на HbA1c, BP и LDL-C са били същите като тези в това проучване. За гликемичен контрол нямаше алгоритъм за лечение, но трябваше да се избере в комбинация с диета и упражнения въз основа на отчитането на патогенезата на пациента, възрастта, социалната среда и други. За контрол на BP, лечението от първа линия започва с използване на ангиотензин II-рецепторен блокер, инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокер на Са канал, ако BP не достигне целта след промяна на начина на живот. За контрол на LDL-C се препоръчва употребата на статини, ако нивото на LDL-C не достигне целта с диетична терапия. В групата за интензивна терапия всички
пациентите са поддържали своята антидиабетна терапия, предписана преди регистрацията, заедно с предварително определена диета и тренировъчна терапия. Ако не са успели да постигнат ниво на HbA1c<6.2% or="">1.0 процентно намаление на HbA1c в рамките на 3 месеца, лечението беше интензифицирано на стъпки чрез използване на антидиабетни лекарства в 4 класа, както е описано по-рано15 и показано в таблица 2. Всички пациенти в групата на интензивна терапия са получили глюкомер за самонаблюдение.
Таблица 7|Смесено моделиране за наклона на eGFR през първите 3 години при пациенти с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²на изходно ниво
Таблица 8|Множествена регресия за годишна промяна на eGFR (фактори на изходно ниво)
Таблица 9|Множествена регресия за годишната промяна на eGFR (фактори на 1 година), при пациенти с eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²на изходно ниво
Таблица 10|Нежелани събития
ALT, аланин аминотрансфераза; AST, аспартат аминотрансфераза; CPK, креатин фосфокиназа. Стойностите са n (процент) и n. Нежеланите реакции са независимо от причинно-следствената връзка с изследваното лечение. Статистическите анализи бяха извършени с точния тест на Fisher. b Тежка хипогликемия се определя като хипогликемия, изискваща чужда помощ и/или приемане в болница. CAS като част от активното наблюдение, отговорният лекар събира данни при всяко посещение за всеки от 4-те симптома.
All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg след 3 месеца, на пациента са предписани антихипертензивни лекарства на стъпки (първа линия на лечение: ангиотензин II-рецепторен блокер или инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим), за да се гарантира, че целта на лечението е постигната за 3 до 6 месеца, както е описано по-рано15 и показано в таблица 2. Всички пациенти в групата на интензивна терапия са получили сфигмоманометър при влизане в проучването.
Всички пациенти са запазили предрегистрираното лечение с липиди, заедно с диета и тренировъчна терапия. Ако целта за контрол на липидите не беше постигната в рамките на 3 месеца, на пациентите бяха предписани лекарства за понижаване на липидите (първа линия лечение: високоинтензивен статин), както е описано по-рано15 и показано в таблица 2. И в двете групи всички пациенти с анамнеза за макроваскуларни усложнения, получили антиагрегантна и/или антикоагулантна терапия, като ниски дози аспирин и варфарин, в съответствие с японските насоки. Всички пациенти бяха помолени да се придържат към промените в начина на живот, както беше описано по-горе.15
Пациентите бяха помолени да посещават клиника всеки месец и бяха взети кръвни проби за измерване на лабораторни данни, включително кръвна захар и HbA1c при всяко посещение, но на тези в групата на конвенционална терапия беше разрешено да посещават по-рядко, до на всеки 3 месеца. При всяко посещение пациентите бяха информирани за резултатите от данните за HbA1c, BP и липидите и бяха обучени от отговорните лекари и преподаватели по диабет и лекувани за постигане на целите. Измерване на албумин в урината, електрокардиограма и рентгенова снимка на гръдния кош са правени на всеки 6 месеца. Всички биохимични данни бяха измерени в лабораторията на всяка институция.
3.3 Първичен резултат
Първичните измервания на изхода бяха времето до първата поява на някое от съставните макроваскуларни събития (инфаркт на миокарда, байпас на коронарната артерия, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика, инсулт, каротидна ендартеректомия, перкутанна транслуминална церебрална ангиопластика и стентиране на каротидната артерия) и всички причини смъртност, определена от Комитета за оценка на крайната точка, заслепен за груповото разпределение, както е описано по-горе.15,17
3.4 Бъбречни резултати
Бъбречният резултат се определя като начало или прогресия на нефропатия, определена като прогресия от нормоалбуминурия (албумин в урината<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">
Бяха проведени post hoc анализи за оценка на ефектите на интензивната терапия върху eGFR във всички групи, както и в подгрупа пациенти, за които е установено, че имат хронично бъбречно заболяване (дефинирано като eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">
Как действа мултифакторната интервенция при пациенти, страдащи от диабетно бъбречно заболяване с диабет тип 2?
3.5 Статистически съображения
Всички потвърдителни анализи на първичните и вторичните резултати бяха проведени в съответствие с предварително зададения план за статистически анализ и принципа на намерението за лечение, използвайки SAS (версия 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Времето до първото събитие на резултатите беше обобщено като кумулативна пропорция с метода на Kaplan-Meier и сравнено с помощта на теста за логаритмичен ранг. HR, представляващи ефектите от лечението, бяха оценени чрез регресионния анализ на Cox с ефект от лечението като единствена ковариата.
Със стратификационни фактори и други важни прогностични фактори (индекс на телесна маса, статус на тютюнопушене, продължителност на диабета, плазмена глюкоза на гладно, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C и триглицериди) като ковариати, регресионният анализ на Cox беше проведен за оценка чувствителността и post hoc регресията на Кокс е проведена като ориентировъчен анализ, като се използват факторите, приложими 1 година след началото на интервенцията (пренебрегвайки събитията преди 1 година). Post hoc проучвателен анализ на смесен модел
за повтарящи се измервания със случайно пресичане и наклон също беше проведено за оценка на наклона на eGFR.
4. РАЗКРИВАНЕ
KU отчита лични такси от Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharmaceutical, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical; субсидии от Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical. TS отчита лични такси от Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical; субсидии от Boehringer Ingelheim, MSD и Novo Nordisk.
YOk отчита лични такси от Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical. KM отчита грантове от NTT Docomo. MNa отчита лични такси от AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Ono Pharmaceutical, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical; субсидии от Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku и Takeda Pharmaceutical. Yoh отчита лични такси от Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom и Taisho Toyama Pharmaceutical; субсидии от Eisai, Medical Member System и Yakult Honsha. без отчети лични такси от MSD и Novo Nordisk; субсидии от Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical и Teijin. TK отчита лични такси от Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical; грантове от Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical; други от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk и Ono Pharmaceutical. Няма друг потенциал
докладват се конкуриращи се интереси, свързани с тази работа. Авторите и участващите изследователи на J-DOIT3 Study Group декларираха двойственост на интересите и към техните здравни институции
5. БЛАГОДАРНОСТИ
Това изпитване беше подкрепено от Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи, Японската агенция за медицински изследвания и развитие, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical и Takeda Pharmaceutical.
Проучването J-DOIT3 беше инициирано от изследовател и дизайнът, провеждането и анализът/интерпретацията на данните бяха независими от източниците на финансиране. Всички данни от проучването бяха събрани и запазени от изследователите и не бяха предоставени на източниците на финансиране.
Изказваме своята сърдечна благодарност на пациентите; диабетолози, медицински сестри и здравни специалисти в 81 участващи институции; и членове на комисиите. Ние също така изразяваме нашата искрена признателност към д-р Ясухико Ивамото, действащ президент на Японската фондация за диабет, финансиращата агенция.
6. АВТОРСКИ ПРИНОС
KU проектира протокола, насочи проучването, проучи данните и написа ръкописа. TS ръководи проучването, проучва данните и написва ръкописа. YOk и KM насочиха проучването и проучиха данните. Yoh, MNO и TK проектираха протокола, насочиха проучването, проучиха данните и прегледаха/редактираха ръкописа. MNa прегледа/редактира ръкописа. TK е гарант за тази работа и поема отговорност за целостта на данните и точността на анализа на данните.
7. ДОПЪЛНИТЕЛНИ МАТЕРИАЛИ
Допълнителен файл (PDF)
Фигура S1. Годишни промени в eGFR на групата на интензивна терапия и групата на конвенционална терапия.
Таблица S1. лекарства.
Допълнително приложение
ПРЕПРАТКИ
1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Захарен диабет, глюкоза на гладно и риск от смърт поради специфична причина. N Engl J Med. 2011;364:829-841.
2. Изследователска група за контрол на диабета и усложнения. Ефектът от интензивното лечение на диабет върху развитието и прогресирането на дългосрочни усложнения при инсулинозависим захарен диабет. N Engl J Med. 1993; 329: 977-986.
3. Британска група за проспективно изследване на диабета (UKPDS). Интензивен контрол на кръвната захар със сулфанилурейни препарати или инсулин в сравнение с конвенционалното лечение и риск от усложнения при пациенти с тип 2диабет(UKPDS 33). Ланцет. 1998; 352: 837-853.
4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Интензивната инсулинова терапия предотвратява прогресията на диабетните микроваскуларни усложнения при японски пациенти с неинсулинозависим захарен диабет: рандомизирано проспективно 6-годишно проучване. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103–117.
5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Интензивен контрол на кръвната захар и съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.
6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Промени в свързаните с диабета усложнения в Съединените щати, 1990-2010. N Engl J Med. 2014; 370: 1514–1523.
7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Причини за смърт при японски пациенти с диабет въз основа на резултатите от проучване на 45 708 случая през 2001-2010: доклад на Комитета по причините за смъртта при захарен диабет. Diabetol Int. 2017; 8: 117-136.
8. Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. Очаквано намаляване на скоростта на гломерулна филтрация и риск от краен стадий на бъбречно заболяване при тип 2диабет. PLoS One. 2018; 13: e0201535.
9. Британска проспективна група за изследване на диабета. Ефикасност на атенолол и каптоприл при намаляване на риска от макроваскуларни и микроваскуларни усложнения при диабет тип 2: UKPDS 39. BMJ. 1998; 317: 713-720.
10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Ефекти на фиксирана комбинация от периндоприл и индапамид върху макроваскуларните и микроваскуларните резултати при пациенти със захарен диабет тип 2 (проучването ADVANCE): рандомизирано контролирано проучване. Ланцет. 2007; 370: 829-840.
11. Shen X, Zhang Z, Zhang X и др. Ефикасност на статините при пациенти с диабетна нефропатия: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Lipids Health Dis. 2016; 15: 179.
12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Многофакторна намесаи сърдечно-съдови заболявания при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med. 2003; 348: 383-393.
13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Базирани на доказателства практически насоки за лечение на диабет в Япония 2013. Diabetol Int. 2015; 6: 151-187.
14. Американска диабетна асоциация. 10. Сърдечно-съдови заболявания и управление на риска: Стандарти за медицински грижи при диабет-2019. Грижи за диабет. 2019; 42 (допълнение 1): S103–S123.
15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Дизайн и обосновка за Японското проучване за оптимално интегрирано лечение на диабета за 3 основни рискови фактора за сърдечно-съдови заболявания (J-DOIT3): многоцентрово, отворено, рандомизирано, паралелно групово проучване. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; 4: e000123.
16. Yazaki Y, Kadowaki T. Борба с диабета и затлъстяването в Япония. Nat Med. 2006; 12: 73-74.
17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y и др. Ефект на засиленомногофакторна намесавърху сърдечно-съдовите резултати и смъртността при диабет тип 2 (J-DOIT3): отворено, рандомизирано контролирано проучване. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 951-964.
18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Ефекти от интензивно понижаване на глюкозата при диабет тип 2. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-2559.
19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Контрол на глюкозата и съдови усложнения при ветерани с диабет тип 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.
20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Ремисията до нормоалбуминурия по време на мултифакторно лечение запазва бъбречната функция при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия. Трансплантация на Nephrol Dial. 2004; 19: 2784-2788.
21. Араки С, Ханеда М, Сугимото Т и др. Фактори, свързани с честа ремисия на микроалбуминурия при пациенти с тип 2диабет. Диабет. 2005; 54: 2983–2987.
22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Връзка между ремисия на макроалбуминурия и запазване на бъбречната функция при пациенти с диабет тип 2 с явна протеинурия. Грижи за диабет. 2013;36:3227-3233.
23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Оценяване на наклона на скоростта на гломерулна филтрация като сурогатна крайна точка за ESKD в клинични изпитвания: мета-анализ на индивидуални участници на данни от наблюдения. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1746–1755.
24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, et al. Ефективност на наклона на GFR като сурогатна крайна точка за прогресиране на бъбречно заболяване в клинични изпитвания: статистическа симулация. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1756 – 1769.
25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. Наклонът на GFR като сурогатна крайна точка за прогресия на бъбречно заболяване в клинични изпитвания: мета-анализ на ефектите от лечението на рандомизирани контролирани проучвания. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1735–1745.
26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Емпаглифлозин и прогресия на бъбречно заболяване при диабет тип 2. N Engl J Med. 2016; 375: 323-334.
27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Канаглифлозин и сърдечно-съдови и бъбречни събития при диабет тип 2. N Engl J Med. 2017; 377: 644-657.
28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Дапаглифлозин и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med. 2019; 380: 347–357.
29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Канаглифлозин и бъбречни резултати при диабет тип 2 и нефропатия. N Engl J Med. 2019;380:2295-2306.
30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Лираглутид и бъбречни резултати при тип 2диабет.N Engl J Med. 2017; 377: 839-848.
31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Семаглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.
32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Засиленомногофакторна намесапри пациенти със захарен диабет тип 2 и микроалбуминурия: рандомизирано проучване Steno тип 2. Ланцет. 1999; 353: 617-622.
33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ и др. Ефект от ранната интензивна многофакторна терапия върху 5--годишни сърдечно-съдови резултати при индивиди сдиабет тип 2открит чрез скрининг (ADDITION-Европа): клъстерно рандомизирано проучване. Ланцет. 2011; 378: 156-167.
34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ и др. Ефект от ранната мултифакторна терапия в сравнение с рутинните грижи върху микроваскуларните резултати след 5 години при хора с диабет, открит на екрана: рандомизирано контролирано проучване: проучването ADDITION-Europe. Грижи за диабет. 2014; 37: 2015–2023.
35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Расови/етнически различия в разпространението на протеинурия и непротеинурен диабетзаболяване на бъбреците. Грижи за диабет. 2013; 36: 1215-1221.
36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. диабетикзаболяване на бъбреците: световна разлика в разпространението и рисковите фактори. J Ethnopharmacol. 2016; 5: 49-56.
37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF и др. Превенция на диабетна нефропатия чрез строг целеви контрол при азиатска популация със захарен диабет тип 2: 4--годишен проспективен анализ. Arch Intern Med. 2010; 170: 155- 161.
38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 инхибитори за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови и бъбречни усложнения при тип 2диабет: систематичен преглед и мета-анализ на проучвания за сърдечно-съдови резултати. Ланцет. 2019; 393: 31-39. 39. Американска диабетна асоциация. 9. Фармакологични подходи към гликемичното лечение: Стандарти за медицински грижи при диабет-2019. Грижи за диабет. 2019; 42 (допълнение 1): S90–S102.
40. Pocock SJ, Simon R. Последователно назначаване на лечение с балансиране на прогностични фактори в контролираното клинично изпитване. Биометрия. 1975;31:103-115.
От: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012
Авторско право ª 2020, Международно дружество по нефрология. Публикувано от Elsevier Inc. Това е статия с отворен достъп под лиценз CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Кореспонденция: Такаши Кадоваки, Катедра по диабет и метаболитни заболявания, Висше училище по медицина, Токийския университет, 7-3-1 Хонго, Бункио-Ку, Токио 113-8655 Япония. Имейл: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; или Takashi Kadowaki, Toranomon Hospital, 2-2-2 Toranomon, Минато-ку, Токио 105-8470 Япония. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Получено на 9 ноември 2019 г.; ревизиран на 5 август 2020 г.; приет на 13 август 2020 г.; публикувано онлайн на 4 септември 2020 г