Хуморален имунитет към SARS-CoV-2 МРНК ваксинация при множествена склероза: значението на времето от последната инфузия на ритуксимаб и първи опит от спорадични реваксинации

АБСТРАКТ

Въведение

Ефектът от модифициращите заболяването терапии (DMT) върху отговорите на ваксината е до голяма степен неизвестен. Разбирането на развитието на защитен имунитет е от първостепенно значение за борбата с пандемията от COVID-19.

Терапията, модифицираща заболяването, се отнася до облекчаване или премахване на симптомите на заболяване чрез серия от лечения, включително лекарствена терапия, хирургия, лъчетерапия и химиотерапия. Имунитетът е способността на тялото да устои на болести, включително два аспекта на вроден имунитет и придобит имунитет. Терапиите, модифициращи заболяването, са свързани с имунитета, както следва:

1. Терапията, модифицираща заболяването, може да подобри имунитета на организма. Появата на някои заболявания ще доведе до намаляване на имунитета на организма, като рак, СПИН и т.н. Лечението на тези заболявания може да подобри имунната функция на пациентите и да повиши устойчивостта на организма към заболявания.

2. Терапията, модифицираща заболяването, може да повлияе на имунитета на организма. Някои лекарства и лечения, като противоракови лекарства и лъчева терапия, могат да повлияят на нормалната функция на имунната система на организма. Ето защо е необходимо да се обърне внимание на въздействието върху имунитета на организма по време на лечението, за да се избегнат нежелани ефекти върху имунната функция на организма.

3. След лечението е необходимо да се засили кондиционирането на имунитета на организма. Въпреки че терапията, модифицираща заболяването, може да помогне на пациентите да облекчат симптомите, имунитетът на организма може да бъде отслабен след лечението. Поради това пациентите трябва да се възстановят след лечението, за да се укрепи имунната функция на организма и да се предотврати рецидив или вторична инфекция. Например правилни упражнения, кондициониране на диета, хранителни добавки и др.

В заключение, има тясна връзка между модифициращата заболяването терапия и имунитета и трябва да се обърне внимание на имунната функция на пациента по време на лечението. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche има значителен ефект върху подобряването на имунитета, тъй като месната паста е богата на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали и да намалят оксидативния стрес. Стимулират и подобряват устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

Обективен

За характеризиране на хуморалния имунитет след иРНК-COVID-19 ваксинация на хора с множествена склероза (pwMS).

Методи

Всички pwMS в Норвегия, напълно ваксинирани срещу SARS-CoV-2, бяха поканени на национално скринингово проучване. Хуморалният имунитет беше оценен чрез измерване на antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG отговор 3–12 седмици след пълна ваксинация и сравнен със здрави индивиди.

Резултати

Включени са 528 pwMS и 627 здрави субекта. Намален хуморален имунитет (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Изводи

Пациентите, лекувани с финголимод или ритуксимаб, трябва да бъдат информирани за риска от намален хуморален имунитет и ваксинациите трябва да бъдат внимателно планирани при пациенти с ритуксимаб. Нашите резултати идентифицират необходимостта от проучвания относно трайността на отговорите на ваксината, ролята на клетъчния имунитет и реваксинациите.

ВЪВЕДЕНИЕ

Въпреки че хората с множествена склероза (pwMS) нямат повишен риск от SARS-CoV-2 инфекция или тежка COVID-19 болест сама по себе си, рискът е повишен при наличие на съпътстващи заболявания, по-висока възраст, Увреждания, свързани с МС, прогресиращ ход на заболяването и продължаващо лечение с определени модифициращи заболяването терапии (DMT).1-6 Ранното започване на лечение с високоефективен DMT изглежда е единственият най-важен фактор за намаляване на дългосрочната инвалидност при pwMS .7 8 Специфичните DMT обаче са свързани с повишен риск от инфекции.9 Експертни организации по света препоръчват всички pwMS да бъдат ваксинирани срещу COVID19.10

Има някои доказателства за намален хуморален имунитет след ваксини mRNA-COVID-19 сред пациенти, лекувани с финголимод и ритуксимаб11 12, и има нужда от по-добро разбиране на отговорите на ваксината сред пациентите, лекувани с ДМ. Тази статия цели да докладва първите резултати от национално проучване, предназначено да оцени развитието на имунитет след ваксинация срещу COVID-19 при pwMS. Ние също така докладваме за два случая на реваксинация при pwMS, лекувани с финголимод и ритуксимаб, които не показват отговор на антитела след първите две дози иРНК ваксина.

МЕТОДИ

Проучване на населението

Всички pwMS в Норвегия бяха поканени да участват в това проучване чрез Националния регистър на MS и Biobank, социални медии и реклама на уеб страници. Писмата с покани бяха разпространени цифрово, съдържащи електронна връзка/QR-код, водещи до цифров формуляр за съгласие, въпрос, са и формуляр за кръвен тест. Критериите за включване бяха диагноза MS, подписани против, ent и завършена ваксинация срещу COVID-19 (т.е. две дози ваксина или прекаран COVID-19 и една доза ваксина). Здрави субекти бяха наети сред напълно ваксинирани здравни работници и кръводарители. Отчитаме всички пациенти, дарили кръвна проба до 30 юни 2021 г.

Измерване на антитела

Антителата с пълна дължина Spike (HexaPro) от SARS-CoV-2 и рецептор-свързващият домен (RBD) бяха измерени с помощта на проточен цитометричен анализ на базата на топчета13 при всички включени пациенти 3–12 седмици след пълната ваксинация. Постимунизационните Ititersres бяха използвани като корелация на защитата14 и се приемаше намален имунитет в случаи на IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Събиране на данни

Демографски, специфични за заболяването, фиктивни и специфични за лечението променливи бяха получени чрез цифров въпросник и от норвежкия MS регистър и Biobank, ако е необходимо. Информацията относно ваксините срещу COVID-19 е извлечена от Норвежкия имунизационен регистър, докато съответната информация относно болестта COVID-19 е извлечена от Норвежката система за наблюдение на заразните болести.

Статистика

Непрекъснатите и категоричните променливи бяха сравнени с помощта на точни тестове на Mann-Whitney и Fisher, съответно. p-стойност по-малка от 0.05 се счита за статистически значима. Корелациите са оценени от Spearman p. Коефициентите на опасност бяха оценени с помощта на модели на пропорционална опасност на Кокс. Статистическият анализ беше извършен с помощта на SPSS V.26.

RESULсерумиром от 627 здрави субекта и 528 pwMS бяха налични за анализи до 30 юни 2021 г. Клиничните и демографските променливи са представени в таблица 1.

По-голямата част от всички пациенти са получили BNT162b2 (81 процента като първа и 86 процента като втора доза), следвани от иРНК-1273 (14 процента и 14 процента) и ChAdOx1-S (5 процента и 0 процента ) от всички случаи. При 10 (2 процента) пациенти след заболяване от COVID-19 е дадена само една доза. Средното време между двете инокулации е 36 дни (95 процента CI 35 до 38 дни) и не се различава между различните DMT. Най-честият DMT е ритуксимаб (38 процента), следван от кладрибин (16 процента), финголимод (13 процента), натализумаб (-8 процента) и алемтузумаб (7 процента). Други DMT включват диметил фумарат (6 процента), терифлуномид (5 процента), интерферони (3 процента), глатирамер ацетат (,3 процента) и окрелизумаб (1 процент).

Намален хуморален имунитет е налице при pwMS, лекувани с финголимод (82 процента от всички 61 пациенти, 54 процента без отговор на антитела) и ритуксимаб (80 процента от всички 183 пациенти, 48 процента без отговор на антитела), докато пациентите, лекувани с друг DMT, показват подобни нива като здрави субекти и нелекувана pwMS (фигура 1А). По-продължителният период от време при последната инфузия на ритуксимаб и по-високият брой CD19-B клетки се свързват с по-високи нива на защитни антитела (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Двама пациенти, лекувани с финголимод и ритуксимаб, бяха идентифицирани в нашата кохорта без антитяло отговор (въпреки завършена ваксинация и претърпели допълнителна имунизация на синовете (съответно 1 и 3 месеца след пълна ваксинация). И в двата случая бяха наблюдавани повишаващи се нива на антитела след допълнителни дози ваксина (от<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 AU са наблюдавани при тези трима пациенти съответно 4, 5 и 6 седмици след единична доза ваксина.

ДИСКУСИЯ

Представяме първите резултати от национално проучване на отговора на ваксината срещу COVID-19 при pwMS. Нашите резултати показват нормален хуморален имунен отговор при повечето пациенти, включително тези, получаващи кладрибин, алемтузумаб, mab и натализумаб, както и нелекувани пациенти с МС. Лечението с анти-CD20 моноклонални антитела (ритуксимаб и окрелизумаб) и модулатори на сфингозин1-фосфатния рецептор (S1PR) (финголимод) се свързва с атенюирани хуморални отговори.

Нашите резултати са в съответствие с предишни доклади за намален хуморален имунен отговор при pwMS, лекувани със S1PR модулатори и анти-CD20 терапии.12 15 Въпреки това, по-голяма част от пациентите на финголимод в нашето проучване показаха нормален отговор на антитела въпреки подобни абсолютен брой лимфоцити.12 15 Важно е, че ние демонстрирахме, че почти една трета от пациентите в тези групи на лечение произвеждат атенюиран, но присъстващ отговор на антитела.

Установихме също, че трима пациенти без отговор на антитела след болестта на COVID-19 са развили защитни нива на антитела след една доза ваксинация и че двама пациенти без отговор на антитела въпреки имунизацията са придобили слаб отговор на антитела след допълнителни ваксинации, което предполага, че пациенти, които не успеят да отговорят на първоначалната имунизация, може да имат потенциал да отговорят на следваща ваксинация. Открихме положителна връзка между времето от последната инфузия на ритуксимаб и отговора на антитялото, както беше предложено, но не беше показано по-рано.12

Основната сила на това проучване е дизайнът на националната кохорта. Въпреки че докладваме за най-големия брой пациенти, използващи високоефикасни лечения до момента, нашите резултати се основават на данни от наблюдения с ограничено проследяване и броят на серологичните проби все още не е достатъчен, за да даде пълно описание на отговорите на ваксината в целия MS популация. Сред ранните отговори може да има отклонение при подбора. Друга слабост на това проучване е липсата на клинични подробности (напр. ходове на заболяването, степен на увреждане) и данни относно пациенти, наскоро лекувани с алемтузумаб, докато броят на пациентите в някои групи на лечение е малък. Освен това, ние съобщаваме само данни относно IgG отговорите като корелация на хуморалния имунитет, докато адаптивният имунен отговор към SARS-CoV-2 изглежда зависи не само от вирус-специфичните антитела, но и от клетъчните отговори.16

Въпреки че липсата на хуморален имунитет след пълна ваксинация е често срещана при pwMS, лекувани с ритуксимаб и финголимод, много от тях също имат нормален или слаб отговор на антитела. Нашите данни показват, че всички pwMS трябва да бъдат насърчавани да следват програми за имунизация. Ваксинациите за предпочитане трябва да се правят извън интервала от време от един до 1-4 месеца след лечението с ритуксимаб, тъй като шансът за силен IgG отговор е малък до около 5 месеца след лечението (и след това се увеличава значително), но ние подчертаваме, че ваксинацията през това време прозорец може да предизвика известна хуморална реакция и трябва да се разглежда индивидуално. Пациентите, лекувани със S1P-модулатори и анти-CD20 терапии, трябва да бъдат информирани за риска от атенюирани отговори на ваксината и да бъдат тествани за отговори на антитела след завършване на ваксинацията.

След тези резултати започва проучване на ефекта от повторната ваксинация при пациенти с нисък или никакъв отговор на антитела след две имунизации.

Известие за корекция

Тази статия е коригирана след първото й публикуване. Името на автора е Kjell-Morten Myhr е коригирано.

Благодарности

Изразяваме своята благодарност на Haakon Haugaa и Andreas Barratt-Due за тяхната помощ по отношение на набирането на здрави субекти.

Сътрудници

MK е подателят и кореспондиращият автор. Той допринесе за концепцията и дизайна на работата, събра данни, предостави и се погрижи за пациентите, обработени статистически анализи и състави ръкописа. ARL допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. HMT допринесе за концепцията и дизайна на работата и преразгледа работата критично за важно интелектуално съдържание. TTT допринесе за концепцията и дизайна на работата, проведе имунологични анализи и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. SS-R допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. EBV допринесе за концепцията и дизайна на работата, проведе имунологични анализи и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. AM допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. SW допринесе за концепцията и дизайна на работата, контролира поканата на всички участници и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. JA допринесе за концепцията и дизайна на работата, наблюдаваше поканата на всички участници и преразгледа работата критично за важно интелектуално съдържание. IASA допринесе за концепцията и дизайна на работата и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. ØT допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание.

TH допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. TB допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. MK-M допринесе за концепцията и дизайна на произведението и го ревизира критично за важно интелектуално съдържание. HFH допринесе за концепцията и дизайна на работата и преработи работата критично за важно интелектуално съдържание. JTA служи като научен съветник, обработва фармакологични анализи и ревизира критично работата за важно интелектуално съдържание. LAM допринесе за концепцията и дизайна на работата, обработи имунологични анализи и преразгледа работата критично за важно интелектуално съдържание. AS допринесе за концепцията и дизайна на работата, контролираше анализи по отношение на здрави субекти и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. EGC допринесе за концепцията и дизайна на работата, ръководи проучването и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. JTV допринесе за концепцията и дизайна на работата, обработи имунологични анализи, контролира проучването и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. FL-J допринесе за концепцията и дизайна на работата, обработи имунологични анализи, ръководи проучването и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. GON допринесе за концепцията и дизайна на работата, ръководи проучването и ревизира работата критично за важно интелектуално съдържание. FL-J и GON са споделени, последните автори.

Финансиране

Това проучване е получило финансиране от South-Eastern HealtAuthorityty на Норвегия (номерът на безвъзмездната помощ не е приложим) и от Коалицията за иновации в готовността за епидемии (номерът на безвъзмездната помощ не е приложим). Това проучване е получило грант за изследване (чрез ARL) от Sanofi (няма наличен номер на грант).

Конкуриращи се интереси

Финансиране на изследванията на ARL от Sanofi. SW е получавал хонорари за лектори от и е служил в научни консултативни съвети на Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi и Novartis. ØT е получавал хонорари за лектори от и е служил в научни консултативни съвети за Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck и Novartis. TH е получил хонорари за лектори и/или неограничени субсидии за научни изследвания от Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi и Bristol-Myers Squibb и е участвал в клинични изпитвания, организирани от Merck, Sanofi и Roche. TB получи неограничени субсидии за научни изследвания от Biogen Idec и Sanofi Genzyme. MK-M е получил неограничени субсидии за научни изследвания за своята институция; научен консултативен съвет и хонорари на лектори от Biogen, Merck, Novartis, Roche и Sanofi и е участвал в клинични изпитвания, организирани от Biogen, Merck, Novartis, Roche и Sanofi. HFH е получавал хонорари за лекции или съвети от Biogen, Merck, Roche, Novartis и Sanofi. AS е акционер в Age Labs, компания за молекулярна диагностика, която открива, разработва и комерсиализира диагностични тестове за ранно откриване на заболявания, свързани с възрастта. EGC получи хонорари за лекции и съвети от Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche и Sanofi.

Съгласие на пациента за публикуване

Не е приложимо.

Етично одобрение

Проучването е одобрено от Норвежкия регионален етичен комитет (200 631 и 2021/8504). Всички участници са дали информирано съгласие преди да участват в проучването. Това проучване и всички автори следват Декларацията на Световната медицинска асоциация от Хелзинки.

Произход и партньорска проверка

Не е пуснат в експлоатация; външно рецензирани.

Свободен достъп

Това е статия с отворен достъп, разпространявана чрез лиценз Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), който позволява на други да разпространяват, ремиксират, адаптират, надграждат върху тази работа с некомерсиална цел и лицензират своите производни произведения при различни условия, при условие че оригиналното произведение е надлежно цитирано, дадено е подходящо кредитиране, посочени са всички направени промени и използването е с нетърговска цел. Вижте http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

ПРЕПРАТКИ

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 при пациенти с множествена склероза: асоциации с терапии, модифициращи заболяването. Лекарства за ЦНС 2021; 35: 317–30.

2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Отрицателни SARS-CoV2-антитела след положителен COVID-19-PCR назофарингеален тампон при пациенти, лекувани с анти-CD20 терапии. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Резултати и рискови фактори, свързани с инфекция със SARSCoV-2 в северноамерикански регистър на пациенти с множествена склероза. JAMA Neurol 2021; 78: 699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Терапии за модифициране на заболяването и коронавирусна болест 201 Тежест при множествена склероза. Ann Neurol 2021; 89: 780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Клинични характеристики и резултати при пациенти с коронавирусна болест 2019 и множествена склероза. JAMA Neurol 2020; 77: 1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Повишен процент на хоспитализация за COVID-19 сред пациенти с множествена склероза, лекувани с ритуксимаб: проучване на шведския регистър на множествената склероза. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Асоциация на първоначалната болест-модифицираща терапия с по-късно превръщане във вторично прогресираща множествена склероза. JAMA 2019; 321: 175–87.

8 Hauser SL, Cree BAC. Лечение на множествена склероза: преглед. Am J Med 2020; 133: 1380–90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Рискове от инфекция при пациенти с множествена склероза, лекувани с финголимод, натализумаб, ритуксимаб и инжекционни терапии. JAMA Neurol 2020; 77: 184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Актуална информация относно лечението на множествена склероза по време на пандемията от COVID-19 и след пандемията: международно консенсусно изявление. J Neuroimmunol 2021; 357: 577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. SARS-CoV-2 ваксинационни отговори при нелекувани, конвенционално лекувани и лекувани с антицитокини пациенти с имуномедиирани възпалителни заболявания. Ann Rheum Dis 2021; 80: 1312–6.

12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Хуморален имунен отговор към иРНК ваксина срещу COVID-19 при пациенти с множествена склероза, лекувани с високоефикасни модифициращи заболяването терапии. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Системното активиране на комплемента е свързано с дихателна недостатъчност при хоспитализирани пациенти с COVID{1}}. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Доказателства за антитела като защитен корелат за ваксини срещу COVID-19. Ваксина 2021; 39: 4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Серологичен отговор на ваксинация срещу SARS-CoV-2 при пациенти с множествена склероза, лекувани с финголимод или окрелизумаб: първоначален опит от реалния живот. J Neurol 2021: 1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Откриване на SARS-CoV-2-Специфичен хуморален и клетъчен имунитет при COVID-19 реконвалесцентни индивиди. Имунитет 2020; 52: 971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com