Подобряване на терапевтичната ваксинация срещу хепатит B – прозрения от предклинични модели на имунна терапия срещу персистираща инфекция с вируса на хепатит B, част 1

Резюме:

Хроничният хепатит B засяга повече от 250 милиона души по света, излагайки ги на риск от развитие на чернодробна цироза и рак на черния дроб. Докато антивирусните имунни отговори са от решаващо значение за елиминирането на инфекциите с вируса на хепатит B (HBV), недостатъчният антивирусен имунитет, характеризиращ се с неспособност да се елиминират хепатоцитите, заразени с HBV, е свързан с хроничен хепатит B. Профилактичната ваксинация срещу хепатит B успешно създаде защитен имунитет срещу инфекция с хепатит B вирус и играе важна роля в контролирането на хепатит В.

1. Имуносупресия: Вирусът на хепатит В ще нахлуе в клетките-гостоприемници и ще се скрие вътре в клетките, предизвиквайки тежък имунен отговор в тялото, водещ до автоимунни реакции в чернодробната тъкан, увреждане на функциите на имунните клетки и цитотоксични Т лимфоцити (CTL) Инактивирането или намаляването на функцията на тялото прави имунната функция на тялото в състояние на потискане, неспособна да устои на инфекция.

2. Характеристики на вируса: Вирусът на хепатит В е променлив и уклончив, постоянно променя своите антигенни епитопи, може да избегне атаката на имунната система на тялото, да продължи да съществува в тялото на гостоприемника и да повлияе на здравето на имунната система на тялото на гостоприемника.

3. Недохранване: Пациентите с хроничен хепатит В често нямат хранителни вещества в телата си поради загуба на апетит, малабсорбция и т.н., което води до намален имунитет и повишен риск от инфекция.

4. Други фактори: Черният дроб е един от най-важните имунни органи в човешкото тяло. Самото прогресиране на хроничното заболяване на хепатит В също ще засегне черния дроб, което от своя страна засяга имунната система на тялото.

Следователно, пониженото ниво на имунитет е важен проблем, пред който са изправени пациентите с хроничен хепатит В. Препоръчва се пациентите да обърнат внимание на закона на живота, да се придържат към умерени упражнения и упражнения, да поддържат добри хранителни навици, да избягват стимулация с алкохол и тютюн и антивирусни лечение. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета. Цистанче може значително да повиши имунитета. Cistanche съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби и Huangli, които могат да стимулират различни имунни системи. клетъчно-подобни клетки, повишавайки тяхната имунна активност.

Click cistanche tubulosa ползи

Схемите за профилактична ваксинация обаче не са били успешни при изграждането на защитен имунитет за елиминиране на HBV инфекциите при пациенти с хроничен хепатит B. Тук обсъждаме настоящите познания за разработването и ефикасността на стратегиите за терапевтична ваксинация срещу хроничен хепатит B с особен акцент върху патогенетичните разбиране на дисфункционалния антивирусен имунитет.

Ние изследваме разработването на допълнителни мерки за имунна стимулация в тъканите, по-специално активиране на имуногенни миелоидни клетъчни популации и тяхното използване в комбинация със стратегии за терапевтична ваксинация за подобряване на ефикасността на терапевтичната ваксинация срещу хроничен хепатит B.

Ключови думи:

вирус на хепатит В (HBV); ваксинация; терапевтична ваксинация.

1. Предизвикателството на хроничния вирусен хепатит

Инфекцията с вируса на хепатит B (HBV) засяга почти една трета от световното население и в повечето случаи се изчиства от антивирусния имунитет на гостоприемника [1,2]. Въпреки това повече от 250 милиона души страдат от хроничен хепатит В [1], което ги излага на опасност от развитие на чернодробна цироза и рак на черния дроб. Дисфункционалният антивирусен имунитет се счита за причина за персистираща вирусна инфекция с вирус-специфични ефекторни имунни клетки, които нямат капацитет да елиминират HBV-инфектирани хепатоцити, което се характеризира с невъзможност да се постигне сероконверсия към анти-HBs и установяване на широк и силен HBV -специфичен Т-клетъчен отговор [2,3].

Въпреки това увреждането на черния дроб по време на остър и хроничен хепатит B се причинява от имунния отговор на гостоприемника срещу HBV [2,4]. Това предполага, че съществува деликатен баланс между механизмите, насърчаващи персистиращата инфекция на хепатоцитите с HBV и HBV-специфичния имунен отговор на гостоприемника.

По тази линия се наблюдава спонтанно изчистване на персистираща HBV инфекция при някои пациенти с хроничен хепатит B [5], което подкрепя идеята, че персистиращата HBV инфекция и хроничният хепатит B могат да бъдат терапевтично насочени чрез укрепване на HBV-специфичния имунитет.

Понастоящем обаче за лечение на пациенти с хроничен хепатит В се използват ефективни директни антивирусни терапии, използващи нуклеозидни инхибитори, които инхибират репликацията на HBV, но не успяват да индуцират защитен HBV-специфичен имунитет. Основната причина директните антивирусни терапии да не успеят да постигнат излекуване на хроничния хепатит B е установяването на персистираща форма в инфектираните с HBV хепатоцити, така наречената ковалентно затворена кръгова ДНК (cccDNA), която служи като екстрахромозомна матрица за вирусен репликация [6,7]. Въпреки успешния контрол на репликацията на HBV чрез директни антивирусни лекарства, прекъсването на лечението е придружено от повторно активиране на cccDNA и иницииране на вирусна репликация, което отново води до хроничен вирусен хепатит.

Обратно, хроничният хепатит С се лекува успешно с антивирусни агенти с директно действие [8], но тази чувствителност към антивирусната терапия се основава на строгото изискване на вируса на хепатит С, като РНК вирус, да се репликира непрекъснато [9]. Това не е случаят с HBV, който може да персистира чрез своята cccDNA, без да се репликира.
Въпреки това, HBV cccDNA е чувствителна към антивирусната активност на цитокини, като интерферони и лимфотоксин [10], но тези медиатори не успяват да елиминират цялата HBV cccDNA от инфектирани хепатоцити по причини, които остават да бъдат открити [6,11,12] . Настоящите възможности за директно антивирусно лечение наскоро бяха разгледани в експертни прегледи [13–15].

Единственият начин да се постигне контрол на персистиращата HBV инфекция и да се излекуват пациенти от хроничен хепатит B е да се елиминират HBV-инфектираните хепатоцити или поне да се премахне HBV cccDNA пула от черния дроб. По този начин съществува спешна медицинска нужда от разработване на нови имунни терапии за укрепване на HBV-специфичните ефекторни отговори за излекуване на пациенти с хроничен хепатит B от вируса.

Успешната терапевтична ваксинация срещу HBV също би осигурила лек за инфекция с по-патогенния вирус на хепатит делта, който изисква HBV коинфекция, за да се репликира и срещу който съществуват малко терапевтични възможности [16]. Освен това, терапевтичните ваксинации биха могли да предотвратят появата на искрени последствия от продължително имуномедиирано увреждане на черния дроб по време на хроничен вирусен хепатит, което може да доведе до чернодробна цироза и рак на черния дроб.

2. Имунопатогенеза на HBV инфекцията и хроничния вирусен хепатит

Разбирането на имунопатогенезата на хроничния хепатит В е от ключово значение за рационалното развитие на нови имуно-базирани терапии. HBV е строго хепатотропен вирус, който селективно се насочва към хепатоцитите и селективно се репликира в хепатоцитите (2). Този строг патотропизъм на HBV най-вероятно е една от причините, поради които изграждането на защитен имунитет поставя особени предизвикателства за имунния отговор на гостоприемника.

Успешният имунитет срещу HBV инфекция се характеризира с индуциране на силен CD4 и CD8 Т клетъчен ре. отговор, специфичен за много различни вирусни епитопи, и наличието на ефекторни CD8 Т клетки, както и индукция на В-клетъчен имунитет срещу HBV, който се характеризира с неутрализиращи антитела срещу HBV повърхностни антигени (17-19]. За разлика от това, развитието на персистираща HBV инфекция е свързано с дисфункционален имунен отговор срещу HBV (2,20). Няколко фактора са свързани с индуцирането на персистираща HBV инфекция (вижте Фигура 1).

Първо, HBV инфекцията не успява да предизвика силен вроден имунитет и възпаление, което е необходимо за съзряването на антиген-представящите клетки, за да предизвикат защитен имунитет и за специфичните за вируса имунни ефекторни клетъчни популации да се локализират селективно на мястото на инфекцията.

Липсата на разпознаване на модели и липсата на индукция на клетъчно присъщия имунитет от HBV се счита за основна пречка за повишаване на антивирусния имунитет [21–24], тъй като възпалението е необходимо за функционално съзряване на антиген-представящите клетки за изграждане на защитен имунитет [25] . Следователно е вероятно активирането на пътищата за разпознаване на образи и индуцирането на възпалителна среда да играят важна роля в генерирането на силен антивирусен имунитет в черния дроб.

Второ, ограничаването на HBV репликацията и генната експресия в хепатоцитите изисква клетки, които използват ендоцитоза за придобиване на антиген и представят HBV антигени върху МНС молекули на вирус-специфични Т клетки. Докато поглъщането на антиген чрез рецептор-медиирана ендоцитоза е добре установено за индуциране на МНС-II ограничен CD4 Т клетъчен имунитет, представянето на ендоцитизирани антигени върху МНС-I молекули към CD8 Т клетки изисква специална компетентност на антиген-представящата клетка за процес, наречен кръстосано представяне [26].

По този начин само някои професионални антиген-представящи клетки, като функционално узрели моноцити, могат да извършат това кръстосано представяне на антигени, освободени от инфектирани с вирус хепатоцити [27]. Освен това е необходимо сложно взаимодействие между различни имунни клетъчни популации в отделни микроанатомични ниши в лимфоидните тъкани, за да се генерират антиген-специфични CD8 Т клетки чрез кръстосано представяне на дендритни клетки [28]. Като цяло се смята, че това причинява неуспех при правилното задействане на HBV-специфичния имунитет, което след това води до дисфункционален HBV-специфичен имунен отговор.

Трето, чернодробната микросреда е известна със своята толерогенна функция и допринася за понижаване на ефекторните Т-клетъчни отговори в черния дроб [29]. Толерогенни антиген-представящи клетки, живеещи в черния дроб, като чернодробни дендритни клетки и чернодробни синусоидални ендотелни клетки (LSECs), правят CD4 и CD8 Т клетките дисфункционални, като по този начин отслабват антивирусния Т клетъчен имунитет локално в черния дроб [30–33].

Представянето на антиген от самите хепатоцити води до клонално елиминиране на антиген-специфични Т-клетки и по този начин може да допринесе за отслабването на Т-клетъчните отговори [34,35]. Чернодробните звездовидни клетки участват във функцията на вето, предотвратявайки локалното активиране на специфични Т клетки чрез професионални антиген-представящи клетки в черния дроб, а чернодробните макрофаги могат допълнително да допринесат за развитието на Т клетъчна дисфункция [36,37].

Четвърто, регулаторни имунни клетъчни популации в черния дроб, като регулаторни Т-клетки, но също и супресорни клетки, получени от миелоидни клетки (MDSCs), присъстват в чернодробната микросреда и допринасят за локално инхибиране на Т-клетъчния имунитет [38–41]. Пето, чернодробната микросреда е особено богата на регулаторни медиатори, като IL-10 или TGF-, получени от локални имунни клетъчни популации в черния дроб, като Купферови клетки, дендритни клетки или чернодробни звездовидни клетки, и може допринасят за локално изкривяване на вирус-специфичните имунни ефекторни функции [42–44].

Пето, продължителното излагане на антигени изглежда е ключов двигател на Т-клетъчната дисфункция. За експериментални вирусни инфекции, като инфекция с вируса на лимфоцитен хориоменингит, механизмите, медииращи тази дисфункция на вирус-специфични Т клетки, са описани като състояние на изтощение, което се определя от стимулиращия изтощението транскрипционен фактор TOX [45–48].

При хроничен хепатит В вирус-специфичните Т-клетки също са дисфункционални, но механизмите, определящи тяхната дисфункция, остават да бъдат открити. Наскоро беше установено, че HBV-специфичните Т клетки при хроничен хепатит страдат от метаболитни нарушения, които могат да повлияят на ефекторните им функции [49,50]. По този начин присъщата на клетката регулация на ефекторната функция на вирус-специфичните Т клетки може също да допринесе за липсата на имунен контрол на HBV инфекцията.

По този начин, голям брой имунни инхибиторни механизми действат локално в черния дроб, за да контролират функциите на имунните ефекторни клетки и ще трябва да бъдат взети под внимание при разработването на нови имунни терапии, които имат за цел да увеличат имунните ефекторни функции в черния дроб. Нещо повече, убиването на прицелните клетки в черния дроб също изглежда подлежи на регулиране от самите прицелни клетки.

Експресията на антигени при ниски нива върху MHC-I молекули от хепатоцитите и липсата на MHC-II върху хепатоцитите, освен ако няма значително възпаление, ги предпазва от убиване на ефекторни клетки [51] и по този начин може да установи по-нататъшно ниво на Т клетъчна дисфункция в черен дроб. И накрая, непрекъснатото излагане на антигени, експресирани в черния дроб за продължителни периоди, е свързано с развитието на имунен толеранс, което включва генериране на регулаторни имунни клетъчни популации [52]. Взети заедно, множество механизми възпрепятстват генерирането, както и изпълнението на специфични за вируса ефекторни Т клетки.

Освен промените в Т-клетъчния имунитет, има и принос на самия HBV за персистирането на инфекцията. Както вече беше споменато, установяването на екстрахромозомната персистираща форма, ковалентната, затворена кръгова HBV ДНК е свързана с вирусната персистентност. HBV cccDNA е изключително стабилна и може да служи като шаблон за експресия на вирусен ген и да инициира вирусен ребаунд дори дълго време след спиране на активната HBV репликация [6].

Остава открит въпросът дали спирането на експресията на HBV гена при излагане на цитокини може да помогне на заразените хепатоцити да избягат от убиване от вирус-специфични ефекторни Т клетки [53]. Представянето на антигени върху MHC I молекули обикновено е свързано с продължаваща генна експресия и обработка на дефектни рибозомни продукти за представяне върху MCH-I молекули [54,55], така че последствията от спиране на HBV генната експресия за последващо разпознаване от вирус-специфичния ефектор T клетки остава неясно.

Освен това, под имунен натиск се развиват HBsAg-escape мутации, които могат да допринесат за провала на имунния контрол срещу HBV инфекция дори след ваксинация [56]. Тъй като изчерпването на В-клетките чрез анти-CD20 терапия води до повторно активиране на HBV инфекцията [57], непрекъснатият вирусен контрол от вирус-специфични В-клетки изглежда е важна част от имунния контрол на HBV инфекцията. Въпреки това, последните проучвания идентифицираха широко неутрализиращи антитела, които могат да преодолеят тези избягали мутанти и да осигурят защита [58].

От друга страна, има голям брой вирусни антигени, експресирани в хепатоцити при активна вирусна репликация. Последните проучвания показват, че експресията на тези вирусни антигени в черния дроб, а не секрецията на вирусни антигени и представянето върху нехепатални антиген-представящи клетки, индуцира антиген-специфичен имунен толеранс [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com