Имуногенност на SARS-CoV-2 тримерна S-протеинова субединица ваксина (SCB-2019) при SARS-CoV-2-наивни и експонирани индивиди във фаза 2/3, двойно-сляпо, Рандомизирано проучване
Oct 19, 2023
абстрактно
Предистория: Оценихме имуногенността на SCB-2019, кандидат за субединица ваксина, съдържаща предварително слята тримерна форма на SARS-CoV-2 шип (S)-протеин с адювант с CpG-1018/стипца. Методи: Фаза 2/3, двойно-сляпо, рандомизирано изпитване SPECTRA е проведено в пет държави с участници на възраст 18 години, или нелекувани със SARS-CoV-2-или предишни контакти. Участниците бяха разпределени на случаен принцип да получат две дози SCB-2019 или плацебо, приложени интрамускулно с интервал от 21 дни. В частта от фаза 2 на проучването, на дни 1, 22 и 36, неутрализиращите антитела бяха измерени чрез анализи за неутрализиране на псевдовирус и див тип вирус към прототип и варианти на SARS-CoV-2 и ACE{{20} } рецептор-свързващи антитела и SCB-2019-свързващи антитела бяха измерени чрез ELISA. Клетъчно-медиираният имунитет се измерва чрез вътреклетъчно оцветяване с цитокини чрез поточна цитометрия. Резултати: 1601 лица са записани между 24 март и 13 септември 2021 г. и са получили поне една доза ваксина. Анализът на имуногенността е проведен във фаза 2 подгрупа от 691 участници, включително 428 нелекувани със SARS-CoV-2-(381 ваксини и 47 получатели на плацебо) и 263 изложени на SARS-CoV-2-(235 ваксини и 28 получатели на плацебо ). При SARS-CoV-2-наивни участници, GMT на неутрализиращи антитела срещу прототип на вирус се повишава 2 седмици след втората доза (ден 36) в сравнение с изходното ниво (224 срещу 12,7 IU/mL). Степента на сероконверсия е 82,5 %. При участници, изложени на SARS-CoV-2-, една доза SCB-2019 повишава GMT на неутрализиращи антитела с 483-пъти (1276,1 IU/mL на ден 22) в сравнение с изходното ниво. Степента на сероконверсия е 92,4 %. Увеличението е незначително след втората доза. SCB-2019 също показа способност за кръстосана неутрализация срещу девет варианта, включително Omicron, при изложени на SARS-CoV-2- участници на 36-ия ден. SCB-2019 стимулира Th1-предубедените клетки- медииран имунитет към S-протеина както при наивни, така и при експонирани участници. Ваксината се понася добре и проучването не повдига опасения за безопасността. Заключения: Единична доза SCB-2019 е имуногенна при лица, изложени на SARS-CoV-2-, докато две дози са необходими за предизвикване на имунен отговор при лица, които не са били заразени със SARS-CoV-2-. SCB-2019 предизвика кръстосано неутрализиращ отговор срещу появяващи се варианти на SARS-CoV-2 при нива на антитела, свързани с клинична защита, подчертавайки неговия потенциал като бустер.
Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система
1. Въведение
Оценката на ефикасността и имуногенността на ваксините срещу COVID{0}} първоначално беше фокусирана върху популацията, нелекувана с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). По време на пандемията обаче общото серологично разпространение се увеличи бързо поради асимптоматична SARS-CoV-2 инфекция и COVID-19 заболяване, както и ваксинация [1]. Следователно оценката на имуногенността и ефикасността на ваксините срещу COVID-19 както при нелекувани със SARS-CoV-2-, така и при изложени на SARS-CoV-2- лица е от съществено значение за разбирането на мащаба на имунния отговор и разликите в кръстосаното неутрализиране на нови възникващи варианти на SARS-CoV-2. Clover Biopharmaceuticals разработи кандидат за субединична ваксина, SCB-2019, използвайки своята иновативна технология Trimer-TagTM [2]. SCB-2019 съдържа SARS-CoV-2 spike (S) гликопротеин (Wuhan-Hu-1 щам), в естествено подобна префузионна тримерна конформация, адювант с Toll-подобен рецепторен агонист CpG-1018 и стипца [3]. Ефикасността, имуногенността и безопасността на ваксината SCB-2019 бяха оценени в глобалното клинично изпитване фаза 2/3 (SPECTRA) с повече от 30000 участници в проучването от пет държави. При SARS-CoV-2-наивни субекти ваксината демонстрира 100% ефикасност срещу тежък COVID-19 и хоспитализации, свързани с COVID-19-, 67% ефикасност срещу COVID-19 от всякаква тежест за всички щамове и 79 % ефикасност срещу преобладаващия Делта вариант [4]. Тъй като приблизително половината от участниците в проучването са имали анамнеза за предишна експозиция на SARS-CoV-2, проучването също така оцени ефикасността, имуногенността и безопасността на SCB-2019 в тази популация [5]. В допълнение към защитата от 83,2%, осигурена от предишна експозиция на SARS-CoV-2, единична доза SCB-2019 ваксина имаше ефикасност от 49,9% срещу COVID-19 от всякаква тежест, докато две дози имат допълнителна ефикасност от 64,2 % [5]. Кумулативният ефект от ваксинирането на участници с доказателства за предишна експозиция на SARS-CoV-2 е 89,7 % след една доза и 93,8 % след две дози [5]. Като цяло ваксината се понася добре от лица, които не са били заразени със SARS-CoV-2-и са били изложени преди това. Процентите на търсените нежелани реакции са сходни в групите на ваксина и плацебо, с изключение на по-висок процент на краткотрайна, лека до умерена болка на мястото на инжектиране, съобщена в групата на ваксината. Съобщени са малко тежки или сериозни нежелани събития и не са повдигнати опасения за безопасността [4,5]. Тук описваме резултатите за имуногенност на ваксината SCB-2019 както при нелекувани със SARS-CoV-2-, така и при експонирани лица от изпитването SPECTRA, включително нива на кръстосано неутрализиращи антитела срещу множество SARS-CoV{{76 }} варианти, които циркулираха по време и след периода на изследване, както и индуциран от ваксина клетъчно-медииран имунен отговор.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
2. Материали и методи
2.1. Уча дизайн
SPECTRA на Clover е рандомизирано, плацебо-контролирано, фаза 2/3 проучване, проведено с участници на възраст 12 години в пет страни (Белгия, Бразилия, Колумбия, Филипините и Южна Африка) [4]. Тук представяме анализа на данните за имуногенност, получени между 24 март 2021 г. и 13 септември 2021 г. (точка на заключване на данни) при участници на 18 години, включени във фаза 2 част на SPECTRA в Белгия, Колумбия и Филипините. Опитът беше двойно заслепен; Участниците в проучването, персоналът на изследователския център, участващ в провеждането и мониторинга на проучването, и лабораторният персонал, провеждащ тестове за имуногенност, бяха заслепени. Индивидите, отговарящи на условията за участие в това проучване, са били здрави индивиди или са имали стабилно съществуващо медицинско състояние, били са на възраст 12 години и са били готови да се съобразят с изискванията и процедурите на проучването. Пълните критерии за включване и изключване са описани по-рано [4]. Основните критерии за изключване са бременност; кърмене; анамнеза за тежка нежелана реакция или анафилаксия към който и да е компонент на ваксината; всяко хронично състояние или терапия, които могат да повлияят на имунните отговори; и предварително получаване на всяка ваксина срещу коронавирус. Лица с анамнеза за инфекция със SARS-CoV-2 бяха допуснати за записване (с изключение на потвърден от RTPCR COVID-19 при скрининга или в рамките на 14 дни преди записването). Първичните и вторичните резултати за ефикасност и безопасност от проучването SPECTRA са описани по-рано [4,5]. Имуногенността на SCB-2019 трябваше да бъде оценена в подгрупа от участници във фаза 2. Целите на проучвателното изследване на имуногенността бяха да се оцени клетъчно-медиираният имунитет (CMI), предизвикан от SCB-2019 в подгрупа от възрастни участници, и да се проучи кръстосаната неутрализация на нови възникващи варианти на SARS-CoV-2, които предизвикват безпокойство (ЛОС) от антитела, получени от две дози SCB-2019 ваксинация. Проучването е проведено съгласно Декларацията от Хелзинки, насоките за добра клинична практика и местните разпоредби. Протоколът беше одобрен от всички институционални съвети за преглед на сайта и приложимите национални органи. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие преди записване.
2.2. Ваксина
Ваксината SCB{{0}} се доставя като 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) в 1 ml (20 дози) инжекционен разтвор. Адювантът CpG-1018 (Dynavax Technologies) беше осигурен в 2-mL флакон, съдържащ 12 mg/mL 22-mer фосфотиоатен олигодезоксинуклеотид в Tris-буфериран физиологичен разтвор (24 mg на флакон) и стипца се предоставя като флакон, съдържащ 10 mg/mL алуминиев хидроксид (Alhydrogel, Croda Health Care). Всички компоненти на ваксината, с изключение на алуминиевия хидроксид, се съхраняват при 2–8 °C и се смесват така, че всяка доза ваксина съдържа 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 и 0,75 mg стипца. След това ваксината или плацебо (0,9 % натриев хлорид) се прилага чрез интрамускулна инжекция (0,5 mL на доза) в делтоидната област на недоминантната ръка. Спринцовките с ваксината бяха непрозрачни, за да се избегне разкриването им, а прилагането на ваксината беше извършено от незаслепен дозиращ екип, който не беше включен в никаква оценка на проучването. Всички възрастни трябваше да получат две дози от ваксината или плацебо с интервал от 21 дни (на дни 1 и 22) според рандомизацията, стратифицирана по място, възрастова група (18 до < 65 години спрямо 65 години), отсъствие/присъствие на съпътстващи заболявания, свързани с висок риск от тежка форма на COVID-19, и известна история на COVID-19.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2.3. Оценки на хуморалните имунни отговори
Предишната експозиция на вируса SARS-CoV-2 беше оценена при всички участници в началото (ден 1) с помощта на Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S комплект за измерване на анти-S имуноглобулините (Ig). Всички участници също бяха тествани за антитела срещу нуклеокапсидния (N)-протеин с помощта на комплект Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (анти-N тест), компонент, който не е включен във ваксината SCB-2019. Индивидите с положителен резултат с теста за анти-S ELISA или теста за анти-N на изходно ниво и лицата с документирана история на SARS-CoV-2 се считат за изложени на SARS-CoV-2-. Хуморалните имунни отговори, предизвикани от SCB-2019 при SARS-CoV- 2-наивни и експонирани субекти, бяха сравнени с плацебо с помощта на четири различни анализа: SCB-2019-свързващо антитяло ELISA за анализ на SCB{{22} }специфични антитела; два анализа за неутрализиране на вируса (див тип вирус и псевдовирус, използвайки ниво на биобезопасност 2-ниво на рекомбинантен VSV скелет, експресиращ S протеин от SARS-CoV- 2 и зелен флуоресцентен протеин) за оценка на неутрализиращи антитела към прототипа SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1), както и към SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , варианти Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) и Omicron BA.1, BA.2, BA.4 и BA.5 (B.1.1.529); и ACE2-конкурентна ELISA за анализиране на серумни ACE2 рецептор-свързващи IgG антитела. Подробности за анализите са предоставени в допълнителните материали. Средните геометрични титри (GMTs) за анализите за неутрализация на вируса с прототипа SARS-CoV-2 и SCB-2019-свързващото антитяло ELISA бяха изразени в IU/mL, докато GMTs за анализите за неутрализация срещу варианти бяха изразени в 1/разреждане. 2.4. Оценки на клетъчно-медиираните имунни отговори CMI беше оценен при 150 възрастни участници (75 в групата на SCB- 2019 и 75 в групата на плацебо), включени на случаен принцип в избрани места (две в Белгия и една в Колумбия), способни да съберат и обработете пробите от мононуклеарни клетки на периферната кръв (PBMC), преди да ги изпратите в лабораторията за тестване. Цяла кръв (32 mL) се събира в началото (ден 1) и 14 дни след втората ваксинация (ден 36). Броят на лимфоцитите и вътреклетъчното оцветяване с цитокини (ICS) на PBMCs бяха анализирани с помощта на поточна цитометрия за оценка на CD4+/CD3+ Т клетки, експресиращи маркери на Т-хелперни клетки тип 1 (интерферон c [IFNc] , интерлевкин [IL]-2 и фактор на туморна некроза a [TNF a]), Т-хелперни клетки тип 2 (IL-4, IL-5) и Т-хелперни тип 17 клетки (IL-17) след in vitro стимулация с 15-mer (с 11 припокриващи се аминокиселини) пептидни пулове, обхващащи S1 и S2 субединици на SARS-CoV-2 шипов протеин.
2.5. Оценка на безопасността
Подробните данни за реактогенност бяха представени по-рано от Bravo et al. [4]. Нежеланите нежелани събития, свързани с медицинска гледна точка, нежеланите събития от специален интерес и сериозните нежелани събития бяха събрани през целия период на изследването. Подробните данни за безопасност, получени от всички възрастни участници, които са получили поне една доза SCB{1}} ваксина или плацебо, се докладват отделно (Husain et al., ръкопис в ревизия).
2.6. Статистически анализ
Общо 1600 участници бяха планирани да бъдат наети във фаза 2 на изпитването SPECTRA. Подгрупата за имуногенност трябваше да включва всички 800 субекта в рамото на SCB-2019 и 100 произволно избрани участници в рамото на плацебо, които са получили поне една доза от изследваната ваксина и са имали налични кръвни проби на 36-ия ден за оценка на имуногенността. Само подгрупа от участници беше избрана от рамото на плацебо за тестване за имуногенност, тъй като не се очаква повишаване на титрите на антителата в тази група. SARS CoV-2 наивни участници, които са получили две дози и не са имали големи отклонения от протокола, които биха могли да повлияят на имуногенността на ваксината, са включени в набора за имуногенност по протокол (PPS). Анализът на имуногенността на лица, изложени на SARS-CoV-2-, беше извършен върху групата на изложените лица с пълен анализ на имуногенността (FAS), която включва лица, които са получили две дози и са били изложени на SARS-CoV-2 или са имали история на COVID-19 преди ваксинация. Крайните точки за имуногенност включват GMT, геометрично средно кратно увеличение (GMFR след ваксинация до изходното ниво), делът на участниците със сероконверсия и делът на участниците с титър на антитела над долната граница на количествено определяне (LLoQ). Средната геометрична стойност беше изчислена като средна на титрите на антителата, след като данните бяха логаритмично трансформирани, последвано от степенуване на средната логаритмична стойност, за да се представят резултатите в оригиналната скала. Двустранен 95 % доверителен интервал (CI) беше получен чрез вземане на логаритмична трансформация на резултатите от антитялото и изчислен въз основа на t-разпределение. GMFR се изчислява като средна стойност на разликата след логаритмично трансформирани резултати (след ваксинация минус изходна линия) и степенуване на средната стойност; двустранен 95 % CI за GMFR беше получен с помощта на сдвоено t-разпределение. Сероконверсията се определя като четири пъти LLoQ за серонегативни участници на изходно ниво и като 4-кратно увеличение на титъра спрямо стойността преди ваксинацията за серопозитивните участници. Методът на Clopper-Pearson беше използван за изчисляване на CI за нивата на сероконверсия и дела на участниците с титър на антитела над LLoQ. Липсващите данни не са приписани. Статистическите анализи бяха направени с помощта на SAS софтуер версия 9.4 (SAS Institute).
ползи от добавката Cistanche-увеличаване на имунитета
3. Резултати
3.1. Проучване на населението
Общо 1660 индивида бяха проверени за включване във фаза 2 на проучването SPECTRA, от които 1601 бяха включени (фиг. 1). Сред тях 808 участници бяха рандомизирани в рамото на SCB-2019 и 793 в рамото на плацебо. Всички участници са получили поне една доза ваксина. Подгрупата за имуногенност включва 759 участници в рамото на SCB-2019 и 95 участници в рамото на плацебо. От тях 248 участници в рамото на ваксината и 32 участници в рамото на плацебо са били серопозитивни за SARS-CoV-2. Общо 143 участници във ваксинираното рамо и 20 участници в плацебо рамото са имали отклонения от протокола (основно липсващи кръвни проби след ваксинация, отклонения от ваксинацията или график на кръвните проби) или са докладвали RT-PCR-потвърден COVID-19 преди ден 36. Анализът на SARS-CoV-2-наивни участници беше проведен в Immunogenicity-PPS, който включва 381 участници в групата на SCB-2019 и 47 участници в групата на плацебо. Анализът на участниците, изложени на SARs-CoV-2-, беше проведен в Immunogenicity-FAS, който включваше 235 участници в групата на SCB-2019 и 28 участници в групата на плацебо. Демографските характеристики бяха сходни между групите на SCB- 2019 и плацебо в анализираните популации както на нелекувани със SARS-CoV-2-, така и на експонирани (Таблица 1). Повечето участници, които не са били заразени със SARS-CoV-2-, бяха жени, но повече участници бяха мъже в плацебо рамото на кохортата, изложена на SARS-CoV-2-. Средната възраст на участниците в група варира между 34,9 и 38,5 години. Кохортата, която не е била заразена със SARS-CoV-2-, включваше пропорционално повече участници от Белгия, които се идентифицираха като бели, отколкото изложената кохорта, която включваше предимно участници от Филипините. Тази разлика се дължи на по-големия брой на нелечащи SARS-CoV-2-участници, наети от Белгия, отколкото от Филипините [5]. В кохортата, изложена на SARS-CoV-2-, 7,2% от участниците са имали известна анамнеза за COVID-19, а 99,6% от участниците са били положителни за SARS-CoV-2 серостатус на изходно ниво .
Фиг. 1. Диаграма на потока на участниците. Диаграма на потока на участниците, включени в частта фаза 2 на изпитването SPECTRA фаза 2/3. Участниците, включени в анализа на имуногенността, са маркирани в сиво. BL - базова линия; Ab - антитела.
3.2. Хуморални имунни отговори, индуцирани от SCB-2019
При SARS-CoV-2-наивни участници (381 в групата на SCB-2019 и 47 в групата на плацебо) е наблюдавано силно увеличение на GMT, измерено чрез теста за неутрализиране на вируса от див тип, след 2 седмици след втората доза SCB-2019 (ден 36) в сравнение с изходното ниво (съответно 224 спрямо 12,7 IU/mL) (Таблица 2). GMT се е увеличил със 175-пъти (95% CI: 15,1–2{{70}}.2) между изходното ниво и ден 36 при получателите на SCB-2019. На 36-ия ден процентът на реципиентите на SCB-2019, които са претърпели сероконверсия, е 82,5 % (179/217) и 96,8 % (213/220) от реципиентите на SCB-2019 са имали титри над LLoQ. Не е открито увеличение на GMT, нивата на сероконверсия или пропорциите на участниците с титри над LLoQ на ден 36 спрямо изходното ниво при получателите на плацебо. При по-рано изложени на SARS-CoV-2- участници (235 в рамото на SCB- 2019 и 28 в рамото на плацебо), неутрализиращите антитела са се увеличили с 48,3 пъти при получателите на SCB-2019 на ден 22 (от 26,4 до 1276,1 IU/mL), 3 седмици след първата доза ваксина. На 36-ия ден, 2 седмици след втората доза, GMT достигна 1831,4 IU/mL и се увеличи с 693-пъти в сравнение с изходното ниво (95% CI: 55,9–85,8). Обратно, GMTs на дни 1, 22 и 36 остават в диапазона от 32,7 до 58,3 IU/mL при получателите на плацебо. В допълнение, 92,4 % (95 % CI: 86.0–96.5) от участниците, изложени на SARS-CoV-2-, са претърпели сероконверсия в рамото на SCB-2019, в сравнение с 5,6 % (95 % CI: 0,1–27,3) в рамото на плацебо. Повечето участници, изложени на SARS CoV-2-, са имали титри над LLoQ след ваксинация с SCB-2019 (44,1 % на ден 1, 97,5 % на ден 22 и 100 % на ден 36), в сравнение с 38,9 % ( ден 1) и 61,1 % (дни 22 и 36) в рамото на плацебо. Подобна кинетика на SARS-CoV-2- специфични неутрализиращи антитела при реципиенти на SCB-2019 беше разкрита чрез тестване с неутрализиращ анализ за псевдовирус. В допълнение към неутрализиращите антитела, ние също така измерихме общото свързване на SCB-2019 и антитела, свързващи ACE2-рецептор, използвайки съответно SCB-2019 свързване и ACE2-конкурентно свързване ELISA. Резултатите от тези анализи също са в съответствие с тези от дивия тип SARS-CoV-2 анализи за неутрализация (допълнителни резултати и таблица S1). Две дози SCB-2019 бяха имуногенни при SARS-CoV-2-наивни участници, а единична доза SCB-2019 показа значителен имунен отговор при участници, изложени на SARS-CoV-2- . Кръстосано неутрализиращи имунни отговори срещу девет варианта на SARS-CoV-2 (Алфа, Бета, Гама, Делта, Му и Омикрон BA.1, BA.2, BA.4 и BA.5) бяха оценени в SARS-CoV-2-наивни и изложени на SARS-CoV-2-участници след две дози ваксина SCB-2019 (фиг. 2). Способността за кръстосана неутрализация на SCB-2019 е показана срещу алфа, бета, гама, делта и Mu варианти при SARS-CoV-2-наивни участници след втората доза ваксина и в по-голяма степен при SARS- CoV-2-експонирани участници. Като има предвид, че не бяха открити антитела срещу вариантите Omicron BA.1 и BA.4 и ниски кръстосано неутрализиращи антитела срещу вариантите Omicron BA.2 и BA.5 при нелекувани със SARS-CoV-2-участници на 36-ия ден, високи титри кръстосано неутрализиращи антитела срещу всички тези варианти на Omicron бяха отбелязани при участници, изложени на SARS-CoV-2-, 2 седмици след втората доза ваксина (MN50 [1/разреждане], 208 за BA.1, 442 за BA.2, 153 за BA.4 и 984 за BA.5). GMT на неутрализиращи антитела срещу всички варианти на Omicron в тази кохорта е сравним с GMT срещу оригиналния щам Wuhan-Hu-1, наблюдаван при SARS-CoV-2-наивни участници на ден 36 (MN50, 157).
3.3. Клетъчно-медиирани имунни отговори, индуцирани от SCB-2019
Клетъчно-медиираните имунни отговори бяха измерени чрез ICS в подгрупа от SARS-CoV-2-наивни и експонирани участници (фиг. 3). Общо 137 субекта бяха включени в анализа на CMI, 70 от рамото на SCB-2019 и 67 от рамото на плацебо. Наблюдавани са увеличения на Th1-тип цитокин-експресиращи клетки (т.е. CD4+/CD3+ Т клетки, произвеждащи IFNc, IL-2 или TNFa) между изходното ниво и 2 седмици след втората доза ваксина (ден 36) в CD4+/CD3+ Т лимфоцити както от SARS-CoV-2-наивни, така и от експонирани участници, ваксинирани с SCB-2019, след in vitro стимулация с пептидни пулове от S1 и S2 субединици на шиповия протеин на SARS-CoV-2. Големината на имунния отговор е по-висока при лица, изложени на преди това на SARS-CoV-2-. Няма увеличения на Th2 (CD4+/CD3 + Т клетки, произвеждащи IL-4 или IL-5) или Th17 (CD4+/CD{{33} } Т-клетки, произвеждащи IL-17), са наблюдавани клетъчни имунни отговори (данните не са показани), което предполага, че Th1-предубеден клетъчно-медииран имунен отговор, специфичен за SARS-CoV-2 S- протеин е индуциран след ваксинация с две дози с SCB-2019. При получателите на плацебо не може да бъде открит нито Th1, нито Th2 отговор, както се очакваше.
Таблица 1 Базови характеристики на SARS-CoV-2-наивни и експонирани популации
3.4. Цялостен профил на безопасност на SCB-2019
Подробните данни за безопасност, получени от всички 30 137 възрастни участници, които са получили поне една доза SCB-2019 (N=15,070) или плацебо (N=15,067) между 24 март 2021 г. и 01 декември 2021 г. се съобщават отделно (Husain et al., ръкопис в ревизия). SCB-2019 има приемлив профил на безопасност. Като цяло, нежелани нежелани събития, нежелани събития, наблюдавани от лекар, нежелани събития от специален интерес и сериозни нежелани събития са докладвани с подобна честота в групите с ваксина и плацебо през 6-месечния период на проследяване.
4. Дискусия
Всички одобрени ваксини срещу COVID{{0}} са предназначени да предизвикат неутрализиращи имунни отговори срещу шиповия протеин на SARS-CoV-2 от щама Wuhan и първоначално са тествани в SARS-CoV-2-наивен лица. Основната популация за оценка на защитната ефикасност на всички одобрени ваксини срещу COVID-19 бяха лица без данни за предишна инфекция със SARS-CoV-2. Въпреки това, по време на пандемията, значителна част от всяка изследвана популация беше естествено подготвена поради асимптоматична или симптоматична SARS-CoV-2 инфекция. Систематичен преглед и мета-анализ на глобалното сероразпространение на SARS-CoV-2 антитела, извършено за период от 01 януари 2020 г. до 31 декември 2020 г., оцени глобалното серопревалентност на 4,5% в цялата популация [6]. През април 2021 г. СЗО оцени серологичното разпространение на SARS-CoV-2 като 26 % като цяло, вариращо между 0,3 % в региона на Западния Тихи океан на СЗО до 57 % в страните с високи доходи в Америка [7]. Въз основа на последните данни на CDC в САЩ, серологичното разпространение на индуцирани от инфекция SARS-CoV-2 антитела се е увеличило от 33,5 % (95 % CI: 33,1–34,0) до 57,7 % (95 % CI: 57,1–58,3) за период от декември 2021 г. до февруари 2022 г. [1]. В нашето проучване приблизително половината от участниците са били изложени на SARS-CoV-2 по време на записването [5]. Този дял варира между отделните страни, от 12,6 % в Белгия до 64,9 % във Филипините [5]. Като такава, оценката на индуцирания от ваксина имунен отговор и защитата срещу COVID-19 при нелекувани със SARS-CoV-2-и лица, които са били изложени преди това, сега е от съществено значение за разбирането на ползата от кампаниите за ваксиниране и оптималната стратегия за бустер. Резултатите, докладвани тук, са получени в частта от фаза 2 на клиничното изпитване Clover SPECTRA фаза 2/3, което беше проведено за оценка на хуморалния и клетъчно-медиирания имунен отговор, индуциран от SCB-2019 и при SARS-CoV{{ 68}}наивни и изобличени участници. Както е измерено чрез неутрализационни анализи на SARS-CoV-2, SCB-SCB-2019-свързващ ELISA и ACE2-конкурентна ELISA, ние показахме, че две дози SCB-2019 са имуногенни в -SARS-CoV-2-наивни участници. Освен това при участници, изложени на SARS-CoV-2-, единична доза SCB-2019 предизвиква бърз и значителен имунен отговор, което е в съответствие с предишни наблюдения, че единична доза SARS-CoV{{82} } ваксина (иРНК или аденовирус-вектор) предизвиква силен имунен отговор при лица, заразени преди това със SARS-CoV-2 [8–10]. Тези резултати подкрепят данните за ефикасност, получени в изпитването. От 2 седмици след втората ваксинация, за всички оценени ЛОС, SCB-2019 демонстрира 100% ефикасност срещу тежка форма на COVID-19, 83,7% ефикасност срещу умерено до тежко заболяване и 67,2% ефикасност срещу COVID{ {97}} от каквато и да е тежест при лица, които не са били заразени със SARS-CoV-2-[4]. След само една ваксинация при участници, изложени на SARS-CoV-2-, нарастващата ефикасност на ваксината спрямо тази, осигурена от естествената инфекция срещу всички летливи органични съединения, беше 49,9 % и се увеличи до 64,2 % след втората ваксинация. Имунният отговор срещу нови възникващи летливи органични съединения изглежда по-слаб в сравнение с тези срещу хомоложния прототип на вируса Wuhan-Hu-1. Въпреки това, въпреки че са ниски, титрите на неутрализиращи антитела, индуцирани от SCB-2019 срещу Делта (45 IU/mL), Гама (86 IU/mL) и Mu (37 IU/mL) варианти в наивните субекти са свързани с клинична защита срещу COVID-19 от всякаква тежест (съответно 78,7%, 91,8% и 58,6%) [4]. Голдблат и др. приложи подход, базиран на населението, за да определи имунологичен корелат на защита за ваксини срещу COVID-19 на базата на антитела срещу шипове IgG. Авторите предлагат защитен праг от 60 единици свързващи антитела (BAU)/mL (95% CI: 35–102), което предполага, че относително ниски нива на свързващи антитела може да са достатъчни за защита срещу COVID-19 [11]. Те също така демонстрираха висока корелация между свързващи и неутрализиращи антитела и клинична защита срещу симптоматично заболяване на COVID-19. Голдблат и др. също оценяват отговорите чрез ELISA в подгрупа от нелекувани реципиенти на ваксината SCB-2019 и откриват сравними концентрации в свързващите антитела към иРНК ваксини [12]. Тези резултати подкрепят нашето наблюдение за значителна ефикасност срещу опасни варианти при SARS-CoV-2-наивни участници с относително ниски титри на кръстосано неутрализиращи антитела, измерени в неутрализационни анализи. При индивиди, изложени на SARS-CoV-2-, първичната ваксинация с две дози с SCB-2019 се свързва със значително повишаване на титрите на антитела срещу всички тествани ЛОС, включително Omicron BA.1 BA.2, BA.4 и BA.5. Вариантът Omicron BA.1 съдържа повече от 59 мутации в целия си геном, като над 36 от тях се срещат в S протеина, включително 15 мутации в рецепторния свързващ регион [13]. След това BA.1 еволюира в няколко подварианта [14]. Наличието на тези мутации в региони, достъпни за антитела, прави вариантите на Omicron значително различни от прототипа на вируса Wuhan-Hu-1 и може да обясни ниските титри на кръстосана неутрализация при нелекувани със SARS-CoV-2-участници. Експонираните със SARS-CoV-2-участници обаче постигнаха по-високи кръстосани неутрализиращи титри срещу варианти на Omicron след получаване на две дози SCB-2019, отколкото нелекуваните със SARS-CoV-2-участници. По този начин SCB-2019 предизвика силен кръстосано неутрализиращ отговор срещу всичките девет ЛОС на нива на антитела, свързани с клинична защита при участници с данни за предишна SARS-CoV-2 инфекция, подчертавайки допълнителната стойност на SCB{{ 164}} като потенциална бустерна ваксина.
Таблица 2 Неутрализиращи антитела, индуцирани от SCB-2019.
Фиг. 2. Кръстосана неутрализация на нови възникващи варианти на SARS-CoV-2 от SCB-2019 серуми, предизвикани от ваксина. Средните геометрични титри (GMTs) на кръстосано неутрализиращи антитела срещу различни варианти на SARS-CoV-2 са показани в серумни проби, събрани на дни 1 и 36 от нелекувани със SARS-CoV-2-(отгоре) и експонирани (отдолу) ) участници, ваксинирани с SCB-2019, както е измерено чрез тест за микронеутрализиране на вируса (VNA).
Неутрализиращите антитела могат да предотвратят навлизането на вируса в клетките на гостоприемника и да играят централна роля в защитата срещу инфекция [15]. Освен това се предполага, че специфичните за вируса CD4+ Т-клетъчни имунни отговори и CD8+ цитотоксичните Т-клетъчни отговори намаляват тежестта на заболяването [16–22]. SCB-2019 индуцира не само високи титри на неутрализиращи антитела, но също така стимулира Th1-предубедени клетъчно-медиирани имунни отговори както при SARS-CoV-2-наивни, така и при експонирани лица, което предполага, че този рекомбинантен SCB{{ 13}} ваксина, когато се достави с адювант CpG-1018/стипца, може да предизвика правилни В- и Т-клетъчни имунни отговори към S протеина и впоследствие да предостави защита от SARS-CoV-2 инфекция. Както Th1, така и Th2 клетъчният имунен отговор са в съответствие с докладваните в проучването SCB-2019 фаза 1 и са в съответствие с отговорите, предизвикани от други ваксини срещу COVID-19 [3,16,23–25]. Това проучване има няколко ограничения. Поради наличието на разрешени ваксини срещу COVID-19 за групите с висок риск от тежка форма на COVID-19, малко по-възрастни участници бяха включени в това проучване. Изследваната популация е съставена предимно от млади възрастни. Друго ограничение е, че имуногенността е анализирана само до 14 дни след втората доза ваксина и по този начин не оценява дългосрочното персистиране на отговорите, предизвикани от SCB-2019. Предишно проучване от фаза 1 обаче показа, че 25–35 % от наблюдаваната пикова стойност на неутрализиращи и свързващи антитела продължават до 6 месеца след ваксинация с SCB-2019 [26]. Оценката на дългосрочната устойчивост на отговорите, предизвикани от SCB- 2019, би била от интерес, тъй като продължителността на защитата, осигурена от одобрените COVID-19 ваксини срещу заболяване, причинено от циркулиращите варианти, изглежда ограничена [ 27,28]. Това проучване не предоставя сравнителна оценка на имуногенността на SCB-2019 спрямо други разрешени COVID-19 ваксини. Освен това, скорошно проучване показа, че титрите на антитела, предизвикани от SCB-2019 срещу оригиналния прототип Wuhan-Hu-1 и алфа вариантите, са сравними или превъзхождат тези, предизвикани от четири одобрени COVID-19 ваксини [12].
Фиг. 3. Клетъчно-медииран имунитет на SCB-2019 ваксина. Клетъчно-медиираният имунитет се измерва чрез вътреклетъчно оцветяване с цитокини и поточна цитометрия в серумни проби от подгрупа участници, ваксинирани с SCB-2019 (N=70) или плацебо (N=67). Резултатите са средни геометрични (GM) цитокини, експресирани в CD4+/CD3+ Т клетки (т.е. IFNc+/CD4+/ CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ и TNF a +/CD4+/CD3+) с 95 % доверителни интервали (указани с черни линии в горната част на лентите ). Горен панел, GM в проби, събрани на дни 1 и 36 от SARS-CoV-2-наивни и експонирани участници, ваксинирани с SCB-2019 или плацебо. Долен панел, GM в проби, събрани на ден 1 и 36 в участници, ваксинирани с SCB-2019 или плацебо (независимо от историята на експозиция на SARS-CoV-2), след in vitro стимулация с пептидни пулове, обхващащи S1 или S2 субединица на шипов протеин на SARS-CoV- 2.
5. Изводи
Ние показахме в това проучване, че рекомбинантната ваксина с тримерен S протеин SCB-2019 с адювант предизвиква силен имунен отговор както при SARS-CoV-2-наивни, така и при предишни експонирани лица, което корелира с ефикасността на ваксината, демонстрирана срещу SARS -CoV-2, описан по-рано. Единична доза SCB- 2019 е имуногенна при естествено имунизирани индивиди, експонирани на SARS-CoV-2-и по-висок хуморален имунен отговор е получен при предишни експонирани индивиди, отколкото при нелекувани със SARS-CoV-2-. SCB-2019 индуцира кръстосано реактивни неутрализиращи антитела към няколко възникващи SARS-CoV-2 варианта и силен Th1-предубеден клетъчно-медииран имунен отговор, специфичен за SARS-CoV{{17} } S протеин и съответства на други ваксини срещу COVID-19.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Препратки
[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R, et al. Серологично разпространение на индуцирани от инфекция SARS-CoV-2 антитела — Съединени щати, септември 2021 г. – февруари 2022 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.
[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F, et al. Подобряване на фармакокинетичния профил на TRAIL чрез Trimer-Tag Подобрява неговата антитуморна активност in vivo. Sci Rep 2017; 7 (1): 8953.
[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Смоленов I, et al. Безопасност и имуногенност на S-Trimer (SCB-2019), протеинова субединица ваксина кандидат за COVID-19 при здрави възрастни: Фаза 1, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Lancet 2021; 397 (10275): 682–94.
[4] Bravo L, Смоленов I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F, et al. Ефикасност на ваксината срещу COVID-19 протеинова субединица с адювант, SCB-2019: фаза 2 и 3 многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Lancet 2022; 399 (10323): 461–72.
[5] Смоленов I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F, et al. Въздействие на предишна експозиция на SARS-CoV-2 и S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 ваксинация върху риска от повторно заразяване: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, изпитание фаза 2 и 3. Lancet Infect Dis 2022; 22 (7): 990–1001.
[6] Bobrovitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C, et al. Глобално серологично разпространение на SARS-CoV-2 антитела: систематичен преглед и метаанализ. PLoS One 2021;16(6):e0252617.
[7] Световна здравна организация. Истинската степен на инфекцията със SARS-CoV-2 чрез проучвания за серологично разпространение. 2022 г.; Достъпно от: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }Ключови%20констатации%20от%20the%20meta до% 20инфекция%20at%20that%20time.
[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC, et al. Отговори на антитела след единична доза ваксина ChAdOx1 nCoV-19 при здравни работници, заразени преди това със SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021; 70: 103523.
[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D, et al. Отговори на антитела след единична доза иРНК ваксина срещу SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384 (20): 1959–61.
[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF и др. Отговори на антитела при серопозитивни лица след единична доза SARS CoV-2 иРНК ваксина. N Engl J Med 2021; 384 (14): 1372–4.
[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D, et al. Към базиран на населението праг на защита за ваксини срещу COVID-19. Ваксина 2022; 40 (2): 306–15.
[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M, et al. Имуногенност на ваксината срещу коронавирусна болест SCB-2019 2019 в сравнение с 4 одобрени ваксини. J Infect Dis 2022; 225 (2): 327–31.
[13] Световна здравна организация. Класификация на Omicron (B.1.1.529): опасен вариант на SARS-CoV-2. 2021 г.; Достъпно от: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.
[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Еволюция на SARS CoV-2 omicron варианти BA.1 до BA.5: Последици за имунното избягване и предаване. Rev Med Virol 2022:e2381.
[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Неутрализиращи моноклонални антитела за лечение на COVID-19. Nat Rev Immunol 2021; 21 (6): 382–93.
[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M, et al. Ваксината BNT162b2 индуцира неутрализиращи антитела и полиспецифични Т клетки при хора. Nature 2021; 595 (7868): 572–7.
[17] Sette A, Crotty S. Адаптивен имунитет към SARS-CoV-2 и COVID-19. Клетка 2021; 184 (4): 861–80.
[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A, et al. Имунната памет при леки пациенти с COVID-19 и неекспонирани донори разкрива постоянни Т-клетъчни реакции след SARS-CoV-2 инфекция. Front Immunol 2021; 12: 636768.
[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE и др. Имунологична памет към SARS-CoV-2, оценена до 8 месеца след инфекцията. Наука 2021; 371 (6529).
[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X и др. SARS-CoV-2-специфични антитела и Т-клетъчни отговори 1 година след инфекция при хора, възстановени от COVID-19: надлъжно кохортно проучване. Ланцет. Microbe 2022; 3: 348–56.
[21] Мос П. Т-клетъчният имунен отговор срещу SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022; 23 (2): 186–93.
[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Корелатите на защитата срещу SARS CoV-2 инфекция и болестта Covid 19. 2022 г.
[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN и др. Предварителен доклад за иРНК ваксина срещу SARS-CoV-2 -. N Engl J Med 2020; 383 (20): 1920–31.
[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S, et al. Изпитване фаза 1–2 на SARS-CoV-2 рекомбинантна ваксина с наночастици с шипов протеин. N Engl J Med 2020; 383 (24): 2320–32.
[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L, et al. Имуногенност и ефикасност на една и две дози Ad26. COV2.S COVID ваксина при възрастни и възрастни NHP. J Exp Med 2021; 218 (7).
[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Persistence of the Immune Responses and Cross Neutralizing Activity With Variants of Concern After 2 Doses of Коронавирусна ваксина за 2019 г. с адювант SCB-2019. J Infect Dis. 2021; 224 (10): 1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.
[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Устойчивост на иРНК-1273 индуцирани от ваксина антитела срещу SARS-CoV-2 варианти. Наука 2021; 373 (6561): 1372–7.
[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM, et al. Инфекцията или ваксинацията срещу SARS-CoV-2 води ли до траен имунитет? Lancet Respir Med 2021; 9 (12): 1450–66.
