Неутрализиращи SARS‑CoV‑2 антитела в търговски имуноглобулинови продукти дават на пациенти с X-свързана агамаглобулинемия ограничен пасивен имунитет към варианта Omicron
Nov 07, 2023
Резюме
Имунодефицитните индивиди често разчитат на заместителна терапия с донорски имуноглобулин (Ig) (IGRT) за предотвратяване на инфекции. Пасивният имунитет, получен чрез IGRT, е ограничен и отразява състоянието на имунитета в популацията от донори на плазма по време на даряването. Целта на настоящото проучване беше да се опише как потенциалът на пасивния имунитет към SARS CoV-2 в търговските Ig продукти, използвани за IGRT, се е развил по време на пандемията. Бяха събрани проби от всички последователни партиди Ig (n=60) от трима производители на Ig, използвани в Имунодефицитното отделение в Университетската болница Каролинска от началото на пандемията от SARS-CoV-2 до януари 2022 г. SARS-CoV Концентрациите на -2 антитела и неутрализиращата способност бяха оценени във всички проби. Уместността in vivo беше оценена чрез вземане на проби от пациенти с XLA (n=4), без ендогенен синтез на имуноглобулин и с непрекъснато Ig заместване, за плазмена концентрация на SARS-CoV-2 антитяло. Концентрациите на SARS-CoV-2 антитела в търговски Ig продукти се повишават с течение на времето, но остават непостоянни. Освен това, партиди Ig с висок неутрализиращ капацитет спрямо щама Ухан на SARS-CoV-2 имаха 32-кратно по-ниска активност срещу варианта Omicron. Въпреки нарастващите концентрации на SARS-CoV-2 антитела в търговски Ig продукти, четирима XLA пациенти на IGRT имаха относително ниски плазмени концентрации на SARS-CoV-2 антитела без потенциал за неутрализиране на варианта Omicron in vitro. В съответствие с това наблюдение трима от четиримата пациенти с XLA са имали симптоматичен COVID-19 по време на вълната Omicron. В заключение, 2 години след началото на пандемията количествата антитела срещу SARS-CoV-2 варират значително сред търговските партиди Ig, получени от трима търговски производители. Важно е, че в партиди с високи концентрации на антитела, насочени срещу оригиналния вирусен щам, защитният пасивен имунитет към варианта Omicron изглежда недостатъчен.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Ключови думи
Първичен имунен дефицит · Имуноглобулинова заместителна терапия · SARS-CoV-2 · Omicron · Пасивен имунитет · X-свързана агамаглобулинемия
Въведение
Индивиди с първичен дефицит на имуноглобулин (Ig) имат намален или липсващ отговор на антитела след инфекция или ваксинация. За много от тези пациенти дългосрочната Ig заместителна терапия (IGRT) е животоспасяващо лечение, което също така предотвратява увреждане на белите дробове в резултат на повтарящи се инфекции на дихателните пътища [1]. Ig препаратите, използвани за IGRT, са направени от плазмени пулове, събрани от най-малко 1000 здрави донори, и всяка партида следователно отразява имунния статус на тази популация по време на даряването. Времето от даряването до производството обикновено е в диапазона от 6-9 месеца, което обяснява защо съдържанието на антитела в продуктите на IGRT, използвани клинично, не отразява напълно текущия серостатус на популацията за възникващ патоген. От началото на пандемията на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) се обсъжда ролята на Ig, получен от донор, или като имуномодулация, или като източник на кръстосано реактивни вирус-неутрализиращи антитела [2, 3]. Съобщава се обаче, че кръстосано реактивните антитела в партидите Ig преди пандемия не са неутрализиращи [4–6]. Поради увеличаващото се разпространение на SARS-CoV-2 в популацията от донори на плазма, се очаква появата на SARS-CoV-2 специфични неутрализиращи антитела в Ig продукти. Наскоро представители на плазмената индустрия съобщиха за появата на неутрализиращи SARS-CoV-2 антитела в търговски Ig партиди, започвайки през септември 2020 г. и с бързо нарастване на концентрацията след това, особено след ваксинация срещу SARS-CoV-2 станаха широко достъпни [7–9]. Тук докладваме за най-голямата инициирана от академичните среди оценка на неутрализиращи SARS-CoV-2 антитела, обхващаща всички последователни партиди IGRT (n=60), използвани в Отделението за имунна недостатъчност в Университетската болница Каролинска от началото на пандемията. Пациентите, регистрирани в амбулаторната клиника на Отделението за имунна недостатъчност за IGRT, получават профилактично лечение или подкожно (SCIG), или интравенозно (IVIG) вливане. Ние предположихме, че антителата срещу SARS-CoV-2 в продуктите SCIG или IVIG ще се увеличат с времето в резултат на естествено заболяване или ваксинация сред донорите. За да тестваме тази хипотеза, събрахме аликвотни части от всички партиди Ig препарати, използвани в нашата амбулаторна клиника, и оценихме съдържанието на див тип/шип от щам Wuhan (S1) IgG и неутрализиращата активност срещу жизнеспособен SARS-CoV-2. Наличието на неутрализиращи антитела в търговските препарати би могло условно да даде известна степен на пасивен имунитет при пациенти с дефицит на антитела с отражение върху лечението на пациентите. Повечето от пациентите с дефицит на антитела в нашия център вече са ваксинирани срещу SARS-CoV-2 с 2 или 3 дози. Серологичният отговор е слаб при пациенти с общ променлив имунодефицит (CVID) и напълно липсва при тези с Х-свързана агамаглобулинемия (XLA) [10]. По този начин дори частично защитен ефект на IGRT може да има директни клинични ползи за тези пациенти.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Материали и методи
Серология на SARS‑CoV‑2
Концентрацията на SARS-CoV-2 антитела срещу див тип пик 1 (S1) беше оценена основно с помощта на системата Phadia (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, САЩ). За диагностична употреба на серумни проби, стойност над 10 U/ml се счита за положителен резултат, а 7–10 U/ml е гранична според производителя. Подгрупа от проби също беше анализирана с помощта на комплекта за серологичен анализ Bio-Plex SARS-CoV-2 (Bio-Rad, Hercules, Калифорния, САЩ). Производството на IVIG или SCIG включва няколкократно обогатяване на съдържанието на IgG в сравнение с това в донорската плазма и концентрациите за продуктите, включени в това проучване, варират от 100 до 200 mg/ml. За да направят резултатите сравними за различни продукти, данните бяха коригирани така, че да съответстват на обща концентрация на IgG от 100 mg/ml; напр. концентрациите на антитела при SARS CoV-2 от продукти с 200 mg/ml общ IgG бяха разделени на 2. Представени производители на IVIG/SCIG бяха CSL Behring (King of Prussia, Пенсилвания, САЩ), Octapharma (Lachen, Швейцария) и Такеда (Токио, Япония).
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Тест за неутрализиране на SARS‑CoV‑2
Тест за микронеутрализиране на живи вируси, базиран на цитопатични ефекти (CPE) с SARS-CoV-2 див тип и щамове Omicron, беше извършен, както е описано по-рано [11, 12], и пробите бяха двукратно серийно разредени. Подобно на резултатите от серологията, към неутрализационните титри беше приложен коефициент на преобразуване, за да се направят резултатите от продукти с различни общи концентрации на IgG (100–200 mg/ml) сравними...
Плазмени проби
Настоящото проучване използва проби и данни от четири индивида с XLA и четири здрави контроли, които са събрани за клинично изпитване, описано по-горе [10] Използването на тези проби и данни е одобрено от Шведския орган за етичен преглед (ID2021-00, 451). Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Резултати
Серология на SARS‑CoV‑2
Бяха събрани общо 60 партиди Ig с дати на производство, вариращи от май 2017 г. до август 2021 г., и бяха анализирани за концентрация на анти-SARS-CoV-2 S1 антитяло с помощта на системата Phadia. От 30 партиди, произведени през януари 2020 г. или по-рано, т.е. преди първия идентифициран случай на COVID-19 в САЩ, не е открита стойност над 5,8 U/ml (фиг. 1A). От 30 партиди, произведени след тази дата, 13 са имали стойности над 5,8 U/ml (точният тест на Фишер, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).
Фиг. 1 Появата на неутрализиращи антитела срещу див тип и Omicron варианти на SARS-CoV-2 в търговски имуноглобулинови продукти. Анти-SARS-CoV-2 пикова концентрация на протеинови антитела и капацитет за неутрализиране в последователни партиди от търговски имуноглобулинови продукти, използвани в клиничната практика в Отделението за имунна недостатъчност в Каролинска университетска болница във връзка с датата на производство. Размерът на точките представлява най-високото разреждане (титър), при което отделната партида е ефективна при микронеутрализационен анализ с използване на див тип/жив щам Ухан SARS-CoV-2. Производителите са представени с различни цветове. В партиди преди пандемия (вляво от вертикалната линия) не е наблюдавана концентрация на антитяло над 5,8 U/ml, което е представено с пунктирана хоризонтална линия. Концентрациите и титрите са коригирани, за да компенсират разликите в общата концентрация на IgG (100–200 g/l) във включените продукти. B Двете партиди имуноглобулини с най-висока концентрация на антитела и неутрализиращ капацитет срещу див тип SARS-CoV-2 също бяха тествани за кръстосано реактивен неутрализационен капацитет срещу Omicron варианта на SARS-CoV-2
Неутрализиране на SARS‑CoV‑2 на живо
Серологичният анализ на Phadia SARS-CoV-2 и други често използвани серологични анализи за SARS-CoV-2 откриват антитела, които се свързват с S1 субединицата на шиповия протеин, разположен на повърхността на вируса. Количествата антитела, идентифицирани при този тип анализ, отразяват излагането на вируса и ваксинацията не означава непременно способността на тези антитела да предотвратят инфекция. Тествахме всички събрани партиди Ig в жив микронеутрализационен анализ срещу инфекциозен див тип SARS-CoV-2 и, както се очакваше, открихме най-голям неутрализиращ капацитет в партиди, произведени от плазма, събрана след началото на пандемията, и наблюдавахме по-висока неутрализация активност в партиди с по-високи концентрации на антитела (фиг. 1A). Трябва да се отбележи, че подобно на концентрациите на антитела срещу SARS-CoV-2, открити чрез серологични анализи, част от партидите Ig, произведени в края на пандемията, нямат откриваема неутрализираща активност. Първите съобщения за варианта на SARS-CoV-2 Omicron дойдоха през ноември 2021 г. и в момента това е доминиращият вариант [13]. Силно мутиралият вариант на Omicron е определен като проблемен вариант (VOC) от Световната здравна организация и докладите потвърждават прогнозираната загуба на ефективен имунитет от предишна инфекция или ваксинация [14–16]. От събраните партиди Ig, двете с най-висок капацитет да неутрализират щама на вируса Wuhan бяха тествани срещу варианта Omicron в същия неутрализационен анализ и наблюдавахме 32-кратно по-ниска активност срещу Omicron и в двете партиди (фиг. 1B). Плазмата за тези партиди Ig е събрана много преди появата на варианта Omicron и следователно неутрализацията отразява кръстосаната реактивност на антитялото. Откриването на антитела срещу SARS-CoV-2 нуклеокапсид (N) отразява имунитета след инфекция, докато anti-S1 отразява имунитета след инфекция или ваксинация. Чрез анализиране на положителни проби и за двете специфичности на антитела, бихме могли да потвърдим пропорционално увеличение на анти-S1 антитела в Ig партиди, произведени след започване на ваксинацията в населението на САЩ (фиг. 2).
Фиг. 2 Увеличаването на съотношението анти-спайк 1/анти-нуклеокапсидно антитяло с течение на времето в търговските имуноглобулинови продукти корелира с ваксинирането срещу SARS CoV-2 на популацията от донори на плазма. Посочена е датата, на която ваксинацията срещу SARS CoV-2 е започнала в САЩ (вертикална черна линия). Напасната линия (пунктирана) представлява груба оценка на промяната в съотношението анти-спайк 1 (S1)/анти-нуклеокапсид (N) антитяло след тази дата
Произведени от донори антитела в XLA плазма на пациент
Четирима пациенти с XLA без производство на ендогенни антитела бяха наблюдавани проспективно като част от текущо клинично изпитване (COVAXID), изучаващо отговора на Pfzer-BioN Tech BNT162b2 mRNA ваксина срещу SARS-CoV-2 при пациенти с първични имунодефицити (Таблица 1 ) [10]. Те са получили първата си доза ваксина между 18 февруари и 8 март 2021 г. и поради техния генетичен дефект не са претърпели сероконверсия през първите 35 дни (фиг. 3). Въпреки това, 3 до 6 месеца по-късно и четирите имаха откриваеми, но ниски отговори на антитела. Тези пациенти са на продължителна IGRT и ние интерпретираме наблюдаваната сероконверсия като ефект от наскоро появилите се антитела SARS-CoV-2 в партидите Ig, които са получили. Трябва да се отбележи, че един от тези пациенти (XLA1) е имал COVID-19 преди планираното вземане на проби на 6-ия месец и е бил лекуван с лекарството Regeneron за моноклонално антитяло на SARS-CoV-2 и следователно е имал много по-високи серологични резултати в сравнение с други. Най-високата плазмена концентрация на SARS-CoV-2 антитела, открита при другите трима пациенти с XLA, е 250 U/ml, което според нашия опит може да се титрира до приблизително 1:250, преди да загуби неутрализираща активност спрямо щама Wuhan in vitro. Концентрациите на антитела на това ниво обаче са твърде ниски, за да имат някакъв потенциал за неутрализиране на варианта Omicron in vitro, ако приемем, че има същата (32-кратна) загуба на ефективност в сравнение с щама Wuhan, която наблюдавахме за търговски плазмени продукти, получени от донори (фиг. 1B). Освен това трима от тях наскоро имаха симптоматичен COVID-19 по време на вълната Omicron.
Таблица 1 Клинични характеристики на пациенти с XLA и данни, свързани със SARS-CoV-2-
Дискусия
Оценихме концентрациите на SARS-CoV-2 антитела и неутрализиращата активност във всички последователни партиди търговски Ig, използвани за нашите пациенти в Отделението за имунодефицит в Каролинска университетска болница до януари 2022 г. Целта беше да се оцени наличието на антитела с потенциалът за намаляване на въздействието на SARS-CoV-2 върху пациенти с първичен дефицит на IgG. Въпреки че значението на антителата за защитния имунитет срещу патогените като цяло е безспорно, имунологичните фактори, които смекчават последствията от COVID-19 при пациенти с дефицит на антитела, не са добре разбрани [17].
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Въпреки че разстройството XLA изключва всякакъв отговор на антитела след ваксинация, има солидна обосновка за ваксиниране на тези пациенти, тъй като се приема, че полученият Т-клетъчен имунитет е полезен след инфекцията. Всъщност е доказано, че Т-клетъчният имунитет срещу SARS CoV-2 при пациенти с XLA е подобен или дори по-добър отколкото при здрави контроли [18]. Трябва да се отбележи обаче, че Т-клетъчният отговор, без неутрализиращи антитела, може да е недостатъчен за пълното изчистване на вируса от гостоприемника [19]. Прилагането на получени от донор SARS-CoV-2 антитела на пациенти с първичен или вторичен имунодефицит изглежда ефикасно в избрани случаи [20, 21], но ефектите на SARS-CoV-2 антителата в продуктите на IGRT за не са известни пациенти с дефицит на антитела със или без специфичен Т-клетъчен имунитет. Ние заключаваме, че 2 години след пандемията от SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела не се откриват постоянно в наличните в търговската мрежа Ig продукти. Освен това партидите Ig с високи концентрации на анти-SARS-CoV-2 антитела поради минала инфекция и ваксинация сред донорите на плазма не неутрализират ефективно варианта Omicron, което води до симптоматична инфекция при пациенти със серопозитивни XLA, за които IGRT е единственият източник на всякакви циркулиращи антитела. Тези резултати могат да повлияят на оценките на риска за пациенти на IGRT и могат също така да послужат като модел за бъдещи пандемии за прогнозиране на забавянето, докато може да се очаква пасивен имунитет от стандартни Ig препарати. Интересното е, че нивата на анти-S1 IgG при пациенти с XLA на продължителна IGRT изглежда са приблизително на същото ниво като здрави контроли след 2 дози ваксина. Това очевидно не е достатъчно за неутрализиране на варианта Омикрон, нито при здрави индивиди, нито при тези пациенти. Въпреки това е вероятно продължаващата ваксинация в обществото с допълнителни дози да повиши съдържанието на антитела срещу SARS-CoV-2 и да неутрализира активността на донорската плазма. Това впоследствие може да подобри защитния капацитет на продуктите на IGRT срещу варианта Omicron, с потенциална полза за пациенти с дефицит на антитела.
Фиг. 3 Концентрации на SARS-CoV-2 антитела след първата доза ваксина при пациенти с XLA на продължителна имуноглобулинова заместителна терапия. Четирима здрави контроли и B четири пациенти с XLA получиха първата и втората дози иРНК BNT162b2 ваксина срещу SARS-CoV-2 съответно на дни 0 и 21. Всички са имали допълнителна доза преди крайната им начертана стойност. Нивата на анти-спайк антитела бяха определени с помощта на системата Phadia с изключение на XLA2 ден 327 и XLA4 ден 344, за които беше използвана системата Thermo. PCR-позитивният COVID-19 (C19) при пациенти с XLA се обозначава със съответния цвят. XLA1 е бил лекуван със SARS-CoV-2-специфични моноклонални антитела (Regeneron) преди оценката на антителата на ден 196. HC здрав контрол, XLA X-свързана агамаглобулинемия
Препратки
1. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T, et al. Разпознаване, клинична диагноза и лечение на пациенти с първични дефицити на антитела: систематичен преглед. Clin Exp Immunol [Интернет]. 2007; 149: 410-23. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17565605.
2. Kolahchi Z, Sohrabi H, Ekrami Nasab S, Jelodari Mamaghani H, Keyfari Alamdari M, Rezaei N. Потенциален терапевтичен подход на интравенозен имуноглобулин срещу COVID-19. Алергична астма Clin Immunol [Интернет]. 2021; 17: 105. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34627384.
3. Dalakas MC, Bitzogli K, Alexopoulos H. Anti-SARS-CoV-2 антитела в рамките на IVIg препарати: кръстосана реактивност със сезонни коронавируси, естествен автоимунитет и терапевтични последици. Преден имунол. 17 февруари 2021 г.; 12:627285. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33679770.
4. Manian DV, Jensen C, Theel ES, Mills JR, Joshi A. Ненеутрализиращи антитела и ограничения на серологичното изследване за тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 при пациенти, получаващи имуноглобулинови заместителни продукти. Ann Allergy Asthma Immunol [Интернет]. 2021; 126: 206–7. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33232829.
5. Ahn TS, Han B, Krogstad P, Bun C, Kohn LA, Garcia-Lloret MI, et al. Търговските имуноглобулинови продукти съдържат кръстосано реактивни, но не неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2. J Allergy Clin Immunol [Интернет]. 2021; 147: 876–7. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358557.
6. Schwaiger J, Karbiener M, Aberham C, Farcet MR, Kreil TR. Без неутрализация на SARS-CoV-2 чрез интравенозни имуноглобулини, произведени от плазма, събрана преди пандемията от 2020 г. J Infect Dis [Интернет]. 2020; 222: 1960–4. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32941626.
7. Farcet MR, Karbiener M, Schwaiger J, Ilk R, Kreil TR. Бързо нарастваща неутрализация на SARS-CoV-2 чрез интравенозни имуноглобулини, произведени от плазма, събрана по време на пандемията от 2020 г. J Infect Dis. 16 март 2021 г.: jiab142. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33725725.
8. Romero C, Díez JM, Gajardo R. Anti-SARS-CoV-2 антитела в пулове от плазма на здрави донори и IVIG продукти. Lancet Infect Dis [Интернет]. 2021; 21: 765–6. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33606999.
9. Karbiener M, Farcet MR, Schwaiger J, Powers N, Lenart J, Stewart JM, et al. Плазмата от ваксинирани донори след COVID-19 и COVID-19- води до силно мощна неутрализация на SARS-CoV-2 чрез интравенозни имуноглобулини. J Infect Dis. 20 септември 2021 г.: jiab482. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/34543421.
10. Bergman P, Blennow O, Hansson L, Mielke S, Nowak P, Chen P, et al. Безопасност и ефикасност на иРНК BNT162b2 ваксината срещу SARS-CoV-2 в пет групи от имунокомпрометирани пациенти и здрави контроли в проспективно отворено клинично изпитване. EBioMedicine [Интернет]. 2021;74:103705. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34861491.
11. Varnaitė R, García M, Glans H, Maleki KT, Sandberg JT, Tynell J, et al. Разширяване на SARS-CoV-2-специфични клетки, секретиращи антитела, и генериране на неутрализиращи антитела при хоспитализирани пациенти с COVID-19. J Immunol [Интернет]. 2020; 205: 2437–46. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878912.
12. Kaku CI, Champney ER, Normark J, Garcia M, Johnson CE, Ahlm C, et al. Широк анти-SARS-CoV-2 антитяло имунитет, индуциран от хетероложна ChAdOx1/mRNA-1273 ваксинация. Наука. 4 март 2022 г.; 375 (6584): 1041–7. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35143256.
13. Gao SJ, Guo H, Luo G. Omicron вариант (B.1.1.529) на SARS-CoV-2, глобален спешен сигнал за обществено здраве! J Med Virol [Интернет]. 2022; 94: 1255-6. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/34850421.
14. Zou J, Xia H, Xie X, Kurhade C, Machado RRG, Weaver SC, et al. Неутрализиране срещу Omicron SARS-CoV-2 от предишна инфекция, различна от Omicron. Nat Commun [Интернет]. 2022; 13: 852. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35140233.
15. Pérez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Неутрализиращи антитела срещу вариантите Delta и Omicron на SARS-CoV-2 след хетероложна бустер ваксинация CoronaVac плюс BNT162b2. Nat Med. 2022 март;28(3):481–5. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35051990.
16. Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. Базираните на иРНК усилватели на ваксина срещу COVID-19 предизвикват неутрализиращ имунитет срещу варианта на SARS-CoV-2 Omicron. Клетка [Интернет]. 2022; 185: 457–466.e4. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34995482.
17. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E, et al. (Очевидният) парадокс на антителата при COVID-19. Expert Rev Clin Immunol [Интернет]. 2022; 18: 335–45. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35184669.
18. Hagin D, Freund T, Navon M, Halperin T, Adir D, Marom R, et al. Имуногенност на ваксината Pfzer-BioNTech COVID-19 при пациенти с вродени грешки на имунитета. J Allergy Clin Immunol [Интернет]. 2021; 148: 739-49. Достъпно от: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/34087242.
19. Ponsford MJ, Shillitoe BMJ, Humphreys IR, Gennery AR, Jolles S. COVID-19 и X-свързана агамаглобулинемия (XLA) — прозрения от дефицит на моногенно антитяло. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Интернет]. 2021; 21: 525-34. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34596095.
20. Jin H, Reed JC, Liu STH, Ho HE, Lopes JP, Ramsey NB и др. Трима пациенти с Х-свързана агамаглобулинемия, хоспитализирани за COVID-19, се подобриха с реконвалесцентна плазма. J Allergy Clin Immunol Pract [Интернет]. 2020; 8: 3594–3596.e3. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32947026. 21. Hueso T, Pouderoux C, Péré H, Beaumont AL, Raillon LA, Ader F, et al. Реконвалесцентна плазмена терапия за пациенти с изчерпани B-клетки с продължителен COVID-19. Кръв [Интернет]. 2020; 136: 2290–5. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32959052.
22. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, et al. Генът, участващ в Х-свързаната агамаглобулинемия, е член на src семейството на протеин-тирозин кинази. Природа [Интернет]. 1993; 361: 226-33. Достъпно от: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8380905.
23. Jin H, Webster AD, Vihinen M, Sideras P, Vorechovsky I, Hammarstróm L, et al. Идентифициране на Btk мутации при 20 несвързани пациенти с Х-свързана агамаглобулинемия (XLA). Hum Mol Genet [Интернет]. 1995; 4: 693–700. Достъпен от: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7633420.
24. Bestas B, Moreno PMD, Blomberg KEM, Mohammad DK, Saleh AF, Sutlu T, et al. Олигонуклеотидите, коригиращи снаждането, възстановяват функцията на BTK в X-свързания модел на агамаглобулинемия. J Clin Invest [Интернет]. 2014; 124: 4067-81. Достъпно от: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/25105368.
25. Väliaho J, Smith CIE, Vihinen M. BTKbase: базата данни за мутации за X-свързана агамаглобулинемия. Hum Mutat [Интернет]. 2006; 27: 1209–17. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/16969761.
