Слоест имунитет на развиващия се тимус

В този брой на Blood, Elsaid et al подсилват времевата и пространствена сложност на имунното наслояване по време на ембриогенезата чрез сложно дисекция на 2 различни вълни от ранни тимусни прогенитори (ETPs), които по различен начин допринасят за нормалната органогенеза и хомеостаза на тимуса.1 Концепцията за „слоест имунитет ", под формата на вълни от различни имунни клетки, получени от отделни в развитието популации на предшественици, първоначално е описано за вродени лимфоцити, включително В1-В клетки и gd Т клетки.2,3 Клетъчни отделения, генерирани от слоест имунитет сега се простират отвъд подмножествата на подобни на вродени В и Т клетки, за да включват макрофаги, резидентни в тъканите,4 вродени лимфоидни клетки (ILC),5 и мастни клетки.6

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

По време на развитието на плода възникват преходни вълни от предшественици и генерират различни имунни клетки, които продължават да съществуват и допринасят за зрялата имунна система. Elsaid et al елегантно демонстрират, че 2 различни вълни от ETP възникват от HSC-получени прогенитори и по различен начин допринасят за установяването на вродени имунни клетки на тимуса и съзряването на mTEC. Блокирането на първата, но не и втората вълна от ETPs чрез инжектиране на анти-IL7Ra води до значително по-малко тимусни LTi клетки, Vg51 gd Т клетки и зрели mTECs.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Тези резултати бяха рекапитулирани при новородени след пълна тимектомия. Като цяло, тези данни предполагат, че първоначалната вълна от ETP специфично допринася за установяването на отделения на вродени имунни клетки в развиващия се тимус и е необходима за узряването на AIRE-експресиращите mTECs. AGM, аорта-гонада-мезонефрос; dHSC, окончателен HSC; drHSC, HSC с ограничено развитие; EMP, еритро-миелоиден прогенитор; GM, гранулоцит/моноцит; pHSC, примитивен HSC.

Един от нерешените въпроси по отношение на слоестия имунитет е определянето на уникалните взаимодействия между вълните от имунни клетки, регулирани в развитието, и развиващите се тъкани, които те засяват. Важно е, че тези взаимодействия служат за определяне както на идентичността и функцията на имунните клетки, живеещи в тъканта, така и на цялостната тъканна хомеостаза. Когато тези взаимодействия са нерегулирани, те могат да доведат до имунна и тъканна дисфункция. Авторите допринасят за тази тема, като определят разликите в потенциала за диференциация и установяването на вродени имунни клетки между първата (ембрионален ден 13 [E13]) и втората (E18) вълна на ETP в развиващия се тимус. Анализите на едноклетъчни култури демонстрират ограничен потенциал за диференциация между E13 ETPs в сравнение с E18 ETPs, като първите генерират само клетки индуктори на лимфоидна тъкан (LTi) и Т клетки. Освен това, in vitro експерименти с фетална тимусна органна култура, обобщени in vivo, разкриват, че генерирането на LTi и Vg51 gd Т-клетки е специално приписано на E13 ETP, а не на E18 ETP, подчертавайки, че генерирането на вродени имунни клетки на тимуса е временно регулирано. В съгласие с техния ограничен потенциал за диференциация, едноклетъчният транскрипционен анализ разкри, че E13 ETPs изглежда са транскрипционно праймирани към LTi и инвариантни Т-клетъчни профили. Важно е, че тези данни предполагат преди това неоценен източник на генериране на LTi клетки извън феталния черен дроб (FL), който понастоящем се разбира като първичен източник на LTi клетки по време на феталното развитие. Освен това, зависимостта на Vg51gd Т-клетки, Vg61 gd Т-клетки в лимфните възли и съзряването на медуларните тимусни епителни клетки (mTEC) в тимуса е доказано, че се дължи основно на E13 ETP чрез експерименти, при които първата вълна от развитието на тимуса е блокирано или с моноклонално анти-IL7Ra антитяло, или с неонатална тимектомия. Като цяло, тези данни силно предполагат, че функционалният тимус зависи от временно регулирано наслояване от ETPs с уникален потенциал за диференциация (вижте фигурата).

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Трябва да се отбележи, че в опита си да разкрият най-ранния произход на ETP, авторите са използвали множество подходи за проследяване на родословието, за да тестват произхода на различни родословия. Използвайки установен модел за проследяване на линията на Il7raCreRosa26YFP за откриване на най-ранния предшественик на IL7R1 ETPs, авторите демонстрираха, че въпреки че YFP1-експресиращи клетки, маркирани от експресия на IL7R, могат да бъдат открити в жълтъчната торбичка (YS) още на E9.5, както беше съобщено по-рано, тези IL7R-маркирани прогенитори нямаха лимфоиден потенциал в ex vivo култура. Това е в рязък контраст със същите (IL7R1) YS Kit1 предшественици при E10.5, които лесно генерират Т-клетъчни подгрупи при същите условия. Интересно е, че транскрипционното профилиране на E9.5 YFP1 и YFP2 клетки показва, че тези 2 популации не се различават значително в експресията на транскрипт и само 6 от 47 YFP1 клетки коекспресират IL7Ra транскрипти. Преходна експресия на IL7ra съобщение и повърхностна експресия беше наскоро описана в макрофаги, живеещи в тъканите, 8 което предполага отделяне на конвенционалната лимфоидно-асоциирана линия и потенциал за диференциация по време на феталната хематопоеза. Важно е, че откритието на автора за преходна експресия на лимфоидно-асоцииран родословен маркер без придружаващ лимфоиден потенциал предизвиква нашето разбиране за потенциала за диференциация и ангажираността на родословието, подчертавайки важността не само на транскрипционното профилиране, но и на in vivo тестване на приноса на родословието.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Авторите по подходящ начин признаха, че конститутивният модел за проследяване на родословието на Il7raCreRosa26YFP няма способността да проследи вярно произхода на лимфоидни клетки, получени от ембриони, поради експресията на YFP в прогениторни и зрели клетки надолу по веригата. За да отговорят на тази точка, те също така използваха Csf1rMeriCreMerRosa26YFP модел за проследяване на линията, за да дефинират по-добре произхода на първата вълна от ETP по време на ембриогенезата. Тъй като ETPs са белязани само при 4-пулс на хидрокситамоксифен при E10.5, съвпадащ с появата на хематопоетичните стволови клетки (HSCs) и съвместно маркиране на FL стволови и прогениторни популации, но не и при пулс при E8.5, авторите убедително предлагат че ETP са изключително получени от HSC2, а не от YS2. Важно е обаче да се отбележи предупреждението, че докато картографирането на съдбата е много мощен подход, много модели за проследяване на родословие са както несъвършени, така и припокриващи се. Разгръщането на импулсно етикетиране в различни прозорци на развитие ще и може да предложи различен произход в зависимост от това кога точно е индуциран етикетът и как се интерпретират данните. Все още има нужда от идентифициране на по-специфични молекулярни маркери на различни ембрионални предшественици, така че по-точно да се разграничат различните вълни на имунното развитие по време на ембриогенезата. Независимо от това, работата, представена от Elsaid et al, отразява съществен принос към разбирането на механизмите, лежащи в основата на имунното наслояване в развитието и как слоестият имунитет допринася за генерирането на функционална имунна система.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Разкриване на конфликт на интереси: Авторите декларират липса на конкуриращи се финансови интереси.

ПРЕПРАТКИ

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. Вълна от бипотентни T/ILC-ограничени предшественици оформят микросредата на ембрионалния тимус по зависим от времето начин. Кръв. 2021; 137 (8): 1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Слоеста еволюция в имунната система. Модел за онтогенезата и развитието на множество лимфоцитни линии. Ann NY Acad Sci. 1992;651(1):1-9.

3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. Превключване в развитието на потенциала за съзряване на тимусните лимфоцити се случва на нивото на хематопоетичните стволови клетки. клетка. 1990;62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams M. Онтогенеза и хомеостаза на макрофаги, живеещи в тъканите. Имунитет. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. Вродени лимфоидни клетки от група 2, резидентни на тъканите, диференцирани чрез наслоена онтогенеза и in situ перинатално праймиране. Имунитет. 2019;50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Картографирането на хемогенната ендотелна съдба разкрива двойния произход на развитието на мастоцитите. Имунитет. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. B¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. Лимфомиелоиден принос на имуно-ограничен прогенитор, възникващ преди окончателните хемопоетични стволови клетки. Клетъчна стволова клетка. 2013;13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. Лимфоидно-свързаният рецептор за интерлевкин 7 (IL7R) регулира развитието на макрофагите, живеещи в тъканите. развитие. 2019; 146 (14): dev176180.