Подобряване на терапевтичната ваксинация срещу хепатит B – прозрения от предклинични модели на имунна терапия срещу персистираща инфекция с вируса на хепатит B, част 2

Комбинация от фактори влияе върху имунния отговор към инфекция с HBV, генериране на вирус-специфични ефекторни Т-клетки и елиминиране на хепатоцити, заразени с HBV. Струва си да се отбележи, че изчистването на HBV в естествен гостоприемник, т.е. шимпанзета, изисква няколко месеца [61,62], което е различно от имунния отговор към други вируси като грип, насочен към белодробна тъкан, където се наблюдават бързи имунни отговори [63] .

Това изискване за продължителен период за изчистване на инфектираните хепатоцити от черния дроб не само след HBV, но и след HAV или HCV инфекция сочи към определени препятствия, които трябва да бъдат преодолени от имунния отговор на гостоприемника, за да се създаде специфичен за вируса имунитет и да се елиминира вирусът -инфектирани хепатоцити.

3. Стратегии за терапевтична ваксинация срещу хроничен хепатит B

Използвани са различни подходи за установяване на терапевтична ваксинация срещу хроничен хепатит B. Те най-често се основават на нови прозрения за имунопатогенезата на HBV инфекцията и нови технологии за подобряване на силните страни на вирус-специфичния имунитет. Въпреки това, един от основните проблеми при разработването на имунни терапии срещу хроничен хепатит B е липсата на подходящ животински модел, който вярно отразява всички характеристики на HBV инфекцията при хората [64]. Човешкият HBV показва строги видове ограничения. Само шимпанзетата са податливи на инфекция с HBV и бяха направени важни открития относно инфекциозността на HBV и антивирусните имунни отговори в този модел [4,62,65], преди изследването да бъде спряно по етични причини.

Инфекцията с вируса на хепатит B може да доведе до дългосрочно хронично стимулиране на имунната система на организма, което може да доведе до имунни нарушения и имуносупресия. Вирусът се репликира в черния дроб и освобождава голям брой вирусни частици, които активират имунни клетки като Т-клетки, макрофаги и дендритни клетки, предизвиквайки възпалителен отговор. В същото време вирусът може също така да инхибира активността на имунните клетки, правейки имунните клетки неспособни ефективно да изчистят вируса.

Тъй като времето на инфекцията се удължава, имунната система на тялото постепенно губи способността си да контролира вируса на хепатит B, което води до размножаване на голям брой патогени в тялото. По това време в тялото се появяват някои имунни аномалии, като намаляване на нивата на антителата и намаляване на броя на CD4 плюс Т лимфоцитите. Всичко това ще доведе до намаляване на имунитета на организма и е лесно да се заразите с други патогени като бактерии и вируси, което ще усложни заболяването.

Следователно поддържането на достатъчен и добър имунитет е едно от важните средства за предотвратяване и контрол на инфекцията с вируса на хепатит В. Укрепването на физическите упражнения, поддържането на добро психическо състояние, развиването на добри навици на живот и осигуряването на адекватен сън могат да подобрят имунитета на тялото. В същото време навременната ваксинация с ваксина срещу хепатит B, подобряването на личната хигиена и избягването на ненужен сексуален контакт също могат ефективно да предотвратят инфекцията с вируса на хепатит B. Затова трябва да подобрим имунитета. Цистанче има ефект за значително подобряване на имунитета. Полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стресовата способност на имунните клетки и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Въпреки че съществуват модели на инфекция за отделни животински видове с техните специфични вируси на хепатит B, като например вируса на хепатит B на патица и патица (DHBV) и вируса на хепатит B на горски чук и горски чук (WHBV), тези модели са ограничени от важни разлики между вирусите и човешкия HBV, като антигенът е несъвместим, както и подчертаните разлики в имунните отговори и липсата на инструменти за изследване на вирус-специфичния имунитет. Мишки, като предпочитани предклинични животински модели за изследване на имунната патогенеза, също се използват за изследване на HBV патогенезата.

Въпреки това, за доставяне на HBV в хепатоцити на видове, при които инфекцията не е възможна, са разработени различни стратегии: първо, генетична манипулация (трансгенни мишки, експресиращи HBV генома); второ, хидродинамично инжектиране на HBV геноми или трето, вирусни носители за доставяне на HBV геноми в хепатоцитите [66,67]. По този начин повечето от нашите знания за имунопатогенезата при персистираща HBV инфекция и експериментални подходи, насочени към определени имунни механизми за контрол на персистираща инфекция, са генерирани в неоптимални модели на HBV инфекция.

Проведени са многобройни клинични изпитвания при пациенти с хроничен хепатит В, за да се изследва значението на определени концепции за това как да се възстанови защитен имунитет след установяване на персистираща HBV инфекция [68–70]. При профилактичните ваксини акцентът е върху индуцирането на имунитет срещу повърхностните антигени на HBV, за да се предизвикат неутрализиращи анти-HB антитела и да се предотврати инфекцията. Индукцията на HBs-специфични CD8 Т клетки, които се насочват и елиминират HBsAg-експресиращи инфектирани хепатоцити, е по-малко важна.

За разлика от това, при терапевтичната ваксинация други вирусни антигени, по-специално HB core антиген и вирусната полимераза са насочени към увеличаване на обхвата на вирус-специфичния ефекторен Т клетъчен отговор и фокусът е върху индуцирането на мощни CD4 и CD8 Т клетки отговори. Като цяло, всички стратегии за разработване на терапевтична ваксинация срещу хроничен хепатит В включват понижаване на вирусната репликация.

По-долу ще прегледаме различните стратегии, използвани за разработване на терапевтична ваксинация за хроничен хепатит B и техния резултат.

4. Укрепване на имуногенността на ваксинацията срещу хроничен хепатит В

Концептуалната идея зад стратегията за терапевтична ваксинация се крие в предположението, че дефектната индукция на HBV-специфичния В и Т клетъчен имунитет е отговорна за липсата на изчистване на вируса [69,71–73].

Бяха предприети многобройни подходи за повишаване на имуногенността на ваксините срещу хроничен хепатит B и по този начин за изграждане на силен вирус-специфичен имунитет срещу повърхностните, нуклеокапсидни или полимеразни антигени на HBV, които след това трябва да контролират HBV инфекцията чрез индуциране на вирус-специфични неутрализиращи антитела и елиминиране на инфектирани с вирус хепатоцити чрез ефекторни Т клетки. Първите опити за установяване на терапевтична ваксинация срещу хроничен хепатит B при пациенти бяха предприети чрез увеличаване на броя на приложенията на ваксини, които първоначално бяха разработени за използване като профилактични ваксини и следователно бяха насочени към HBsAg.

Повечето ваксини съдържат стипца като адювант, за който е доказано, че включва индукция на вроден имунитет чрез все още доста зле дефинирани пътища [74] и индуцира силно Th2 отклонение. В опит да се увеличи имуногенността, профилактичните ваксини бяха инжектирани на различни места и по-специално интрадермално, тъй като локалното интрадермално активиране на имунните отговори се счита за по-добро [75]. В допълнение, ваксини, насочени към Т клетки, или комбинации от HBsAg и HBcAg като имуногени са изследвани за тяхната ефикасност при терапевтична ваксинация [76–78]. Въпреки това, всички тези подходи не успяха да постигнат излекуване при пациенти с хроничен хепатит В [59,70,71].

Ключът към успеха на профилактичните рекомбинантни ваксини е използването на адюванти [74], които са в основата за осигуряване на сигнал 3 към антиген-представящите клетки и индуциране на локално възпаление и, следователно, подходящ първичен Т-клетъчен имунитет. По този начин стипцата, чрез индуциране на силно Th2 отклонение, предотвратява индуцирането на ефекторни Т клетъчни отговори. Използването на други адюванти, в комбинация с частици HBV антигени, показа обещаващи резултати поне в предклиничните модели [79]. Откриването на лиганди за имунни сензорни молекули, като лиганди за TLR7, TLR8, TLR9 и цикличен-ди-АМР като лиганд за пътя cGAS/STING, както и лиганди за цитозолния РНК-разпознаващ рецептор RIG-I или MDA-5, предизвика значителен интерес към тяхната терапевтична употреба при хроничен хепатит В.

Адювантите служат за задействане на възпаление и, по-специално, функционално съзряване на дендритни клетки, като по този начин повишават силата на имунния отговор срещу рекомбинантни антигени. Например, TLR9 се експресира върху професионални антиген-представящи В и дендритни клетки и лигандите на TLR9, използвани като адювант, следователно могат да имат положителен ефект върху имуногенността срещу антигени, включени във ваксина [74,80]. Наскоро на пазара беше пусната нова профилактична ваксина срещу хепатит В, която включва TLR9-лиганд като адювант, показващ превъзходство спрямо ваксините на основата на стипца [81]. Ще бъде интересно да се види дали ще покаже ефикасност в терапевтична среда срещу хроничен хепатит В.

Като се има предвид постоянното излагане на персистиращо инфектирания гостоприемник на HBV антигени, по-специално високи нива на циркулиращ HBsAg, се смята, че прилагането на адюванти може да е достатъчно за задействане на HBV-специфичен имунитет [74]. По тази линия пероралното доставяне на TLR-лиганди, за което се смята, че води през порталния венозен дренаж на червата до доставяне на TLR-лиганди в черния дроб, беше оценено като възможност за лечение на хроничен хепатит B [82,83]. Освен това, лиганди за цитозолни имунни сензорни рецептори, като например за хеликазата RIG-I, са показали, че са ефективни при контролиране на експериментална HBV инфекция [84–86]. При клинични изпитвания нито контрол на HBV, нито излекуване от хроничен хепатит В досега не са постигнати с помощта на TLR агонисти, което показва, че прилагането на TLR агонист може да не доведе до индуциране на HBV-специфичен имунитет и само задействането на вроден имунитет и възпаление може не са достатъчни за преодоляване на имунната толерантност и постигане на контрол на хроничния хепатит B. Въпреки това, алтернативни рецепторни агонисти за разпознаване на образи, задействащи TLR8, Rig-I или STING, в момента се оценяват в клинични изпитвания; ще е интересно да видим резултата.

Изборът на имуногена във ваксината също е от ключово значение. Докато профилактичните ваксини трябва само да предизвикат неутрализиращи антитела, насочени срещу HBV обвивните протеини, терапевтичните ваксини най-вероятно трябва да индуцират широк Т-клетъчен отговор и следователно трябва да включват други HBV антигени, като HBV ядро ​​и полимераза [70]. Интересен подход идентифицира HBV X протеина като ценна цел за ваксинации, използвайки предклиничен модел на персистираща HBV инфекция [87]. HBV X протеинът се експресира на много по-ниски нива от другите вирусни протеини и ниското му изобилие в инфектирания черен дроб може да осигури по-добра цел за ваксинация, тъй като високите нива на експресия на антиген на моделни вируси често се свързват с развитието на Т-клетъчно изтощение [88]. ]. Въпреки това, хепатоцитите с тяхното ниско ниво на експресия на MHC-I може също да не успеят да представят никакъв пептид от този малък X протеин.

Допълнителен подход за повишаване на имуногенността на ваксините в условията на хроничен хепатит В е разработването на хетероложни стратегии за ваксиниране с първично усилване [70]. Комбинациите от ваксини на базата на протеини с адювант, ДНК ваксинация и векторно базирани имунизации са тествани в различни предклинични модели на персистиращи HBV инфекции и са дали обещаващи резултати [89–91]. Концептуално, разработването на ваксини, използващи вирусни вектори за доставяне на HBV антигени и за предизвикване на силен антивирусен имунитет, осигурява интересен подход към разработването на терапевтична ваксина. Вирусните вектори, използвани за тази цел, включват аденовирусни вектори (предимно нечовешки аденовирусни вектори, напр. от шимпанзета), вектори на вируса на жълта треска и вектори, базирани на модифициран ваксиниа вирус Ankara (MVA) [89,91,92].

Комбинацията от първичен протеин, последван от усилване на MVA, наричана TherVacB, се оказа много успешна при различни предклинични модели на персистираща HBV инфекция [59,91,93], което я прави отличен кандидат за терапевтична ваксинационна стратегия за лечение на HBV . Ключово предимство на хетероложната първична усилваща ваксинация е индуцирането както на CD8, така и на CD4 Т клетъчни отговори. Тъй като CD4 Т клетките са инструмент за преодоляване на експериментална хронична инфекция и са свързани с изчистване на хроничен хепатит В при пациенти [18,94], съпътстващата индукция на антивирусен CD8 и CD4 Т клетъчен имунитет може да бъде критична за ефикасността на ваксината. Различни комбинации от първични и усилващи ваксинации понастоящем се тестват в клинични изпитвания за ефикасност при преодоляване на HBV-специфичния имунен толеранс и контрол на хроничен хепатит B (Таблица 1).

Необходимостта от индуциране на мощен HBV-специфичен имунитет за преодоляване на HBV-специфичния толеранс в условията на хроничен хепатит B [2,95] може да бъде най-добре адресирана чрез стратегии за хетероложна ваксинация. Такива хетероложни стратегии за първично стимулиране на ваксинация се оказаха полезни за повишаване на имунитета при други вирусни инфекции, като SARS-CoV-2 [96,97]. Продължаващите клинични изпитвания ще ни осигурят важна информация за ефикасността на хетероложната първична усилваща терапевтична ваксинация при пациенти с хроничен хепатит B.

5. Локална подкрепа за Т-клетъчен имунитет в черния дроб за повишаване на ефикасността на терапевтичната ваксинация

Черният дроб има уникални функции като толерогенен орган [2,29,71,98] и може да ограничи ефекторната функция на Т клетките, генерирани от терапевтична ваксинация, след като разпознаят своя антиген в черния дроб. Такава заплаха от намаляване на ефективността на терапевтичната ваксинация може да не е възможна за справяне чрез увеличаване на имуногенността на терапевтичната ваксинация, но може да изисква допълнителни мерки, за да се позволи на ефекторните Т клетки локално в черния дроб да контролират вирусната репликация и да елиминират заразените с вирус клетки. През последните няколко години се появиха три различни подхода, които имат потенциала да увеличат ефикасността на терапевтичната ваксинация.

Комбинация от терапевтична ваксинация с инхибиране на ко-инхибиторно рецепторно сигнализиране в Т клетки може да бъде опция за повишаване на ефикасността на ваксинацията. Показано е, че експресията на PD1 е повишена във вирус-специфични Т-клетки по време на персистираща инфекция с различни вируси и е доказано, че блокадата на PD-1 повишава ефекторната функция на HBV-специфичните Т-клетки от пациенти с хроничен хепатит B или в предклинични модели [99–103]. Въпреки това, лечението с анти-PD-1 на пациенти с хроничен хепатит B и хепатоцелуларен карцином не разкрива ефект от инхибирането на контролните точки върху възстановяването на HBV-специфичния имунитет и последващото намаляване на вирусната репликация [104]. Независимо от тази липса на възстановяващ имунитета ефект на анти-PD{13}} терапията, комбинацията от терапевтична ваксинация с инхибиране на контролни точки може да бъде от полза за преодоляване на локалната толерогенна микросреда на черния дроб, където са високи нива на експресия на PD-L1 наблюдавани [33,105]. В момента едно клинично изпитване изследва потенциала на анти-PD{19}} антитяло в контекста на терапевтична ваксинация при пациенти с хроничен хепатит B (Таблица 1).

Високо ниво на антигенна експресия е идентифицирано като ключов фактор за намаляване на ефикасността на ефекторните Т-клетъчни отговори [88,106] и се подозира, че играе роля в отслабването на HBV-специфичния имунитет по време на хронична инфекция [95,106,107]. Наскоро ние демонстрирахме, че намаляването на HBV-репликацията и генната експресия чрез siRNA или shRNA подход преди терапевтична ваксинация в два различни модела на персистираща HBV инфекция при мишки повишава ефикасността на терапевтичната ваксинация, за елиминиране на HBV-експресиращите хепатоцити и постигане на контрол на персистираща инфекция [59]. Трябва да се отбележи, че нито индукцията на неутрализиращи антитела, намаляващи циркулиращите нива на HBsAg, нито медиираното от siRNA/shRNA нокдаун на HBV генната експресия сами по себе си са в състояние да възстановят HBV-специфичния имунитет [59]. Това засилва идеята, че локалното инхибиране на Т-клетъчната ефекторна функция в черния дроб добавя отделно препятствие към Т-клетките, генерирани от терапевтична ваксинация, за постигане на контрол върху персистиращата инфекция.

Въпреки че черният дроб е известен със своята толерогенна функция и може да ограничи Т-клетъчните ефекторни функции, в черния дроб може да се изгради силен имунитет срещу патогени, което изглежда е силно свързано със състава на миелоидните клетки в черния дроб [108]. По-специално, заместването на толерогенни чернодробни макрофаги (клетки на Купфер) чрез провъзпалителни моноцити е свързано с индуцирането на имунитет в черния дроб [109]. Наскоро беше идентифицирана отделна популация от клетки на Купфер, която е способна да кръстосано представя антигени, получени от хепатоцити, към CD8 Т клетки при стимулиране от IL-2 и по този начин да увеличи HBV-специфичния имунитет срещу инфектирани хепатоцити [110].

Важно е, че натрупването на възпалителни моноцити в черния дроб като следствие от индуцирано от TLR възпаление води до масивна експанзия на Т клетки в черния дроб в рамките на специални анатомични ниши, наречени iMATEs (интрахепатални миелоидни клетъчни агрегати, свързани с експанзия на Т клетки) [111]. Т клетките, разширяващи се в рамките на iMATE, имат мощен ефекторен потенциал и са способни бързо да елиминират инфектирани с вирус хепатоцити [111]. Такова индуцирано от TLR и медиирано от миелоидни клетки увеличение на броя на ефекторните Т клетки в черния дроб също задейства елиминирането на хепатоцити, експресиращи трансгени и установява реакции на паметта [112]. Наскоро комбинирахме терапевтична ваксинация и iMATE индукция в модел на персистираща HBV инфекция при мишки.

Комбинацията от хетероложна първична усилваща ваксинация (първична ваксинация с HBV антиген, последвана от усилваща ваксинация с MVA-HBV) с iMATE индукция води до повишен брой HBV-специфични ефекторни Т клетки в черния дроб [113]. Освен това, той също така подобрява ефикасността на терапевтичната ваксинация за елиминиране на HBV-експресиращи хепатоцити от черния дроб и изчистване на персистираща инфекция [113]. Това демонстрира синергична активност на терапевтичната ваксинация, последвана от локално усилване на Т-клетъчния имунитет в черния дроб (вижте Фигура 2).

Големият брой HBV-експресиращи хепатоцити ограничават ефикасността на хетероложната първична усилваща терапевтична ваксинация [91]. Способността на комбинацията от терапевтична ваксинация с iMATE-индуцирана Т-клетъчна експанзия в черния дроб да контролира инфекцията, по-високи нива на HBV инфекция от тези, контролирани само от терапевтична ваксинация, допълнително укрепва идеята, че терапевтичната ваксинация генерира голям брой вирус-специфични ефекторни Т клетки, вероятно във вторични лимфоидни тъкани и локално разрастване на Т клетки в черния дроб, са два отделни механизма, които синергизират, за да увеличат ефикасността на терапевтичната ваксинация срещу инфектирани с вирус хепатоцити в черния дроб.

В обобщение, хетероложните стратегии за първично стимулиране на ваксинация използват синергични принципи за повишаване на ефикасността на ваксинациите срещу хронични вирусни инфекции. Възможностите за по-нататъшно повишаване на ефикасността на ваксината могат да се крият в комбинацията от локално усилване на индуцирани от ваксина имунни отговори, като гореспоменатото усилване на индуцирания от ваксината Т-клетъчен имунитет чрез увеличаване на силата на Т-клетъчния имунитет локално в черния дроб. Освен това, подобряването на чернодробното насочване и стратегиите за доставяне на молекули, повишаващи Т-клетъчния имунитет в черния дроб, може да осигури допълнителни ползи за преодоляване на имунната толерантност по време на хронично възпаление.

Авторски принос:

Концептуализация, PAK и UP; писане—оригинална чернова подготовка, PAK; писане—преглед и редактиране, L.-RH, AK, DW и UP Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване е финансирано от Германската изследователска фондация (DFG), субсидия номер 272983813-TRR179.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие:

Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни:

Не е приложимо.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Епидемиология на вируса на хепатит В. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Майни, МК; Knolle, PA Живот в черния дроб: Чернодробни инфекции. Нац. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Кноле, Пенсилвания; Thimme, R. Чернодробна имунна регулация и нейното участие в инфекция с вирусен хепатит. Гастроентерология 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Тиме, Р.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Пърсел, RH; Chisari, FV CD8 (плюс) Т клетки медиират вирусния клирънс и патогенезата на заболяването по време на остра инфекция с вируса на хепатит В. J. Virol. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Лиу, Дж.; Янг, HI; Лий, MH; Lu, SN; Джен, CL; Wang, LY; Вие, SL; Iloeje, UH; Чен, CJ; Група, R.-HS Честота и детерминанти на спонтанен сероклирънс на повърхностния антиген на хепатит В: Проучване за проследяване в общността. Гастроентерология 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Резервоар за устойчивост на вируса и ключова пречка за излекуване на хроничен хепатит B. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Вей, Л.; Ploss, A. Механизъм на формирането на cccDNA на вируса на хепатит B. Вируси 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Павлоцки, Дж.; Негро, Ф.; Aghemo, A.; Berenguer, М.; Далгард, О.; Душейко, Г.; Marra, F.; Пуоти, М.; Wedemeyer, H. Препоръки на EASL за лечение на хепатит C: Окончателна актуализация на серията. J. Hepatol. 2020 г., 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Разкриване на репликацията на вируса на хепатит С от генома до функционирането. Nature 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Луцифора, Дж.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Джан, К.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprincl, MF; Koppensteiner, H.; Маковска, З.; Волц, Т.; и др. Специфично и нехепатотоксично разграждане на cccDNA на ядрения вирус на хепатит В. Наука 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Ролята на cccDNA в поддържането на HBV. Вируси 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Луцифора, Дж.; Protzer, U. Атакуване на cccDNA на вируса на хепатит B – Светият граал за лечението на хепатит B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Цунис, ЕП; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Към нова ера на терапията на вируса на хепатит В: Преследването на функционално лечение. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Мартинез, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Можем ли да излекуваме вируса на хепатит В с нови антивирусни средства с директно действие? Черен дроб Int. 2020, 40 (Допълнение 1), 27–34. [CrossRef]

15. Наги, С.; Лок, AS Нова терапия за хепатит B: Пътят към лечението. Annu. Rev. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Ърбан, С.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Вирусът на хепатит D през 2021 г.: вирусология, имунология и нови подходи за лечение на трудно лечимо заболяване. Черва 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Рехерман, Б.; Nascimbeni, M. Имунология на инфекция с вируса на хепатит В и вируса на хепатит С. Нац. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Уанг, Х.; Luo, H.; Уан, X.; Фу, X.; Мао, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Той, В.; Джан, Дж.; Guo, Y.; и др. TNF-алфа/IFN-гама профил на HBV-специфични CD4 Т клетки е свързан с увреждане на черния дроб и вирусен клирънс при хронична HBV инфекция. J. Hepatol. 2020 г., 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Гил, САЩ; McCarthy, NE CD4 Т клетки при вируса на хепатит В: „Не е нужно да сте цитотоксичен, за да работите тук и да помагате“. J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Патогенеза на хроничен вирусен хепатит: Различни роли на Т клетки и NK клетки. Нац. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com