Вникване във възможността за имунно бягство на варианта на SARS-CoV-2 Omicron и независимите от варианта потенциални терапевтични възможности, част 2

4. Механизми на имунните отговори, предизвикани от ваксината срещу COVID-19

Няколко ваксини са разработени и прилагани за профилактични и терапевтични цели срещу SARS-CoV-2 инфекции. Четири ваксини са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за спешна употреба, включително BNT162b2, произведена от Pfizer-BioNTech, mRNA1273 от Moderna и Ad26.COV2.S от Johnson & Johnson (J & J) и ChAdOx1 от AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Други ваксини също се използват и много други все още са в процес на разработка. Установено е, че повечето ваксини повишават имунитета и, което е по-важно, намаляват инфекциите с COVID-19, хоспитализациите и смъртните случаи в клинични изпитвания [70,71,72, 73].

Тези ваксини използват иРНК на S-протеин като шаблон за вируса SARS-CoV-2. Pfizer и Moderna използват липидни наночастици (LNP) [77,78], а J & J и AstraZeneca използваха аденовируси [75,79,80] като мощно и универсално средство за доставка. Извънклетъчната иРНК се усвоява лесно от РНКаза в тъканите, поради което голите РНК ваксини не са успешни [81]. Аденовирусът има двойноверижна ДНК, която се транскрибира в иРНК и накрая се превежда в протеин. Активната съставка на всички ваксини е иРНК. Ваксините J & J и AstraZeneca започват една стъпка по-рано от Pfizer и Moderna. Крайната цел обаче е същата, да се направи S-протеин. Тъй като специфичните механизми на индуцирани от ваксина имунни отговори срещу COVID-19 понастоящем не са напълно разбрани, описах общи механизми на индуциран от ваксина имунитет срещу вирусни инфекции, които могат да се прилагат и за SARS-CoV-2 инфекция . Схематична диаграма, която дава преглед на имунния отговор на ваксината, е представена на фиг. 1.

Връзката между иРНК и имунитета включва ролята на иРНК в имунната система. По време на имунен отговор, имунните клетки произвеждат различни сигнални молекули и протеини, включително много видове иРНК. иРНК играе важна регулаторна роля в имунния отговор, тя може да регулира генната експресия на клетките, като по този начин повлиява напредъка и резултата от имунния отговор.

По-конкретно, иРНК може да участва в регулирането на имунния отговор по няколко начина, като например:

1. mRNA, кодираща сигнални молекули: Имунните клетки могат да синтезират различни сигнални молекули чрез mRNA, като цитокини и хемокини, които могат да повлияят на дейностите на други имунни клетки, като по този начин насърчават или инхибират имунните отговори.

2. Транскрипционна регулация: иРНК може също да повлияе на нивото на клетъчна генна експресия чрез транскрипционна регулация, като по този начин повлияе на имунния отговор. Например, някои иРНК регулират антивирусния отговор на имунните клетки.

3. Регулиране на транслацията: Процесът на транскрипция и транслация на иРНК може също да се регулира от имунни клетки. Например, в имунните клетки, специфични иРНК могат да бъдат селективно транслирани в протеини, като по този начин контролират развитието на имунния отговор.

В обобщение, иРНК играе важна регулаторна роля в имунната система и може да повлияе на напредъка и резултата от имунния отговор, като по този начин повлияе на способността на тялото да устои на патогени. Следователно изучаването на регулаторния механизъм на иРНК и нейната функция в имунитета ще помогне да се разбере принципът на работа на имунната система и ще предостави нови идеи за лечение и превенция на заболявания. От тази гледна точка трябва да обърнем внимание на подобряването на имунитета си. Цистанче може значително да подобри имунитета. Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поемат свободните радикали и да намалят окисляването. Стрес, подобряване на устойчивостта на имунната система.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Ваксините срещу COVID-19 се прилагат интрамускулно в делтоидните мускули за минимални неблагоприятни ефекти и повечето имуногенни отговори [82,83,84]. Делтоидният мускул съдържа много клетки, като мускулни клетки, фибробласти, имунни клетки (предимно дендритни клетки, DCs и макрофаги) и естествени клетки убийци (NK) (фиг. 1A). Във ваксините J & J и AstraZeneca аденовирусът се свързва с повърхността на клетката гостоприемник и впоследствие се интернализира в ендозома, която разцепва вирусната обвивка и освобождава ДНК. Тази ДНК навлиза в ядрото и се транскрибира в иРНК.

Тази иРНК след това напуска ядрото към цитоплазмата. Както при базираните на аденовируси ваксини, обвитата с LNP иРНК се свързва с клетъчната повърхност и се интернализира, като впоследствие разрушава обвивката на LNP и освобождава иРНК в цитоплазмата (фиг. 1B). Свободната иРНК в цитоплазмата се свързва с рибозомата, малка машина, която улавя генетични материали и синтезира протеина, който е кодиран в генетичните материали. Една клетка на бозайник може да съдържа около 10 милиона рибозоми и изразходва до 60 процента от енергията си за създаване на един протеин, като се синтезират 80 различни вида протеини [85]. В случай на ваксини срещу COVID-19, той ще произведе S-протеин. След като синтезират S-протеини, клетките не ги изпускат навън, подобно на клетките, секретиращи хормоните. Вътре в клетката S-протеините се подават към друга малка клетъчна машина, наречена протеазома, която ги разгражда на по-малки парчета. Малките парчета S-протеини се зареждат върху специални протеини, които се наричат ​​главни комплекси за хистосъвместимост. Има два вида MHC, като MHC I и MHC II.

Въпреки че MHC I се експресира от всички клетки, експресията на MHC II е ограничена главно до DC и макрофаги [86,87,88]. Тези клетки поемат чужд антиген и го представят на повърхността си и след това взаимодействат с други имунни клетки, наричани „професионални“ антиген-представящи клетки (APC). Малките парчета S-протеини се транспортират до ендоплазмения ретикулум (ER) през канал, наречен транспортер-асоциирана антигенна обработка (TAP), където се зареждат върху зараждащия се MHC I. Зареденият с MHC I S-протеин отива до клетъчната мембрана и се представя върху повърхността на клетката по контролиран начин (фиг. 1В). След като се представят на клетъчната повърхност, цитотоксичните Т (CD8 плюс) клетки разпознават и се свързват с МНС I-комплекс. При свързване с МНС I комплекса чрез Т-клетъчен рецептор (TCR) и CD8 протеин, Т-клетката се активира (фиг. 1C). В присъствието на IL2, CD8 плюс клетките секретират перфорини и гранзими, причинявайки апоптоза и разпадане на мускулните клетки. Когато клетката се разпадне, S-протеините и някои иРНК се освобождават от клетките. S-протеините и иРНК незабавно се фагоцитират от APC, по-специално от макрофаги и DC. След фагоцитозата макрофагите образуват везикула около S-протеина, наречена фагозома. Фагозомата е свързана с лизозомата, която е пълна с киселинна белина, която разгражда S-протеина. След като се разградят отново, S-протеините се зареждат в ER, който образува MHC II. Протеиновият комплекс MHC II-S излиза от ER и отива във фаголизозомата, където S-протеините се разграждат на малки парченца. MHC II и S протеиновите комплекси се придвижват към клетъчната повърхност и се показват по регулиран начин (фиг. 1D). Сега комплексът в имунните клетки (макрофаги) се свързва с наивни Т клетки или Т хелперни (CD4 плюс) клетки, за да индуцира активиране. Активираните наивни Т клетки се превръщат или в Т хелперна 1 (Th1) клетка, или в Th2 клетка (фиг. 1E).

Въпреки това, лицата, вземащи решения за пътищата Th1 и Th2, все още са неизвестни. Съществуват няколко хипотези за постулиране на пътищата. Хипотезите за PAMP и цитокинова среда включват какъв тип рецептор се свързва с патогена/антигена, за да се определи какъв тип имунен отговор ще възникне. Като се има предвид, че активирането на вродени имунни клетки, по-специално макрофаги и DCs, възниква чрез патоген-асоциирани молекулярни модели (PAMP). PAMP се разпознава директно от рецепторите за разпознаване на образи на гостоприемника (PRR) и подобните на такса рецептори (TLR). Ако TLR се свържат с патогени, макрофагите/DC ще се опитат да задействат Th1 пътя. От друга страна, ако PRR участват в свързването с патогени, Th2 пътят може да се задейства [89,90]. Освен това вземането на решения се влияе и от тъканни фактори. Разбира се, когато присъства патоген, тъканта ще започне да се уврежда и ще започне локално възпаление и локални цитокини, хемокини се освобождават от възпалителния процес, като, но не само, ILs, TNFs и протеини на топлинен шок. Наивните Т клетки не знаят дали да бъдат Th1 или Th2 път.

Когато макрофагът е свързан с наивните Т клетки, трябва да има костимулация в зависимост от вида на Т клетъчните рецептори (TCR и PRR) или наличните цитокини и хемокини. Тези свързващи клетки, макрофаги или DC ще решат кои цитокини след това ще повлияят на пътя [90]. Например, ако IL12 бъде освободен в околната среда по това време, наивната Т-клетка ще премине в пътя на Th1 и ако IL4 бъде освободен, наивната Т-клетка ще премине в пътя на Th2. Има друга теория, наречена прагова хипотеза. Това е важно, тъй като пътят се избира от дозата на ваксината или количеството патогени, присъстващи в това взаимодействие на макрофаги с наивни Т клетки. Той също така определя защо имунният отговор на дадено лице е хуморален спрямо клетъчно-медииран имунитет [90,91]. Тази хипотеза казва, че ако антигенът е по-малко, тогава обикновено няма отговор. Ако количеството антиген или патогенното натоварване е междинно, тогава се приема Th2 пътят, който е път на хуморален имунитет. Ако натоварването на патоген/антиген е твърде високо, тогава се избира Th1 пътят, който е клетъчно-медииран имунитет. Може да зависи от дозата на ваксината/патогена, за да се реши какъв вид имунен отговор ще стане активен.

В присъствието на IL 4 и IL 5, Th2 клетката активира В клетките за преобразуване на плазмени клетки, които произвеждат и секретират антиген-специфични антитела. Антителата пътуват навсякъде с кръвта и неутрализират специфичния патоген и по този начин осигуряват хуморален имунен отговор. И в присъствието на IL2 и IL21, Th1 клетката активира цитотоксични Т клетки, за да отделят перфорини и гранзими, които директно убиват заразените клетки и по този начин осигуряват клетъчно-медиирания имунен отговор (фиг. 1E). И двата пътя също произвеждат специализирани дълготрайни клетки, наречени В и Т клетки на паметта за бъдеща защита.

Намален хуморален имунен отговор срещу варианта Omicron е докладван в проучвания, използващи плазмени проби от индивиди с две дози COVID-19 иРНК ваксини [92] и пациенти с предишна SARS-CoV-2 инфекция [93] . Това не означава, че той също така потиска Т-клетъчно медиирания имунитет. Съобщава се, че тези ваксини предизвикват силен Т-клетъчно медииран имунен отговор, който допринася за значителна защита срещу хоспитализация или смърт [60,94,95,96] и е вероятно да играе централна роля в контрола на SARS-CoV{{ 13}} инфекция, включително omicron, но значението им е относително подценявано досега. По подобен начин вроденият имунитет има бърз и широк спектър на действие, който също играе важна роля по отношение на предотвратяването на заболеваемост, хоспитализация и дори смърт на пациенти. Ваксините могат да се разглеждат в много крайни точки, те могат да предотвратят инфекции, предаване, хоспитализации и смърт до известна степен, разбира се, и нищо не е 100 процента.

5. Може ли Omicron да избяга от имунитета, генериран от ваксини или предишна инфекция?

С появата на нови варианти на SARS-CoV-2 поради мутацията, антителата, генерирани от съществуващите ваксини, може да загубят способността да неутрализират различни варианти (148,149). Ключов въпрос сега е до каква степен мутациите във вариантите на омикрон избягват имунитета срещу ваксини и/или предишни инфекции? Предишното доказателство за имунното бягство, генетичната последователност на SARSCoV-2 се различава с около 50 процента и 79 процента от неговите братовчеди, коронавируса на Близкоизточния респираторен синдром (MERS-CoV) и съответно SARSCoV [97]. Промяна от 50 bps в Omicron означава, че 0,167 процента от генетичната последователност е различна от техния предшественик, процентна промяна, която е твърде малка, за да избегне имунитета. Друго доказателство е, че вирусите на морбили и полиомиелит имат високи нива на мутация, което показва, че 95 процента от хората все още имат антитела, които неутрализират тези вируси много добре с ваксинация [98,99]. Ваксината срещу морбили съществува от 70 години, а ваксината срещу полиомиелит от десетилетие.

Както бе споменато по-горе, S-протеинът, медиаторът на навлизането в клетката гостоприемник и основната цел на неутрализиращи антитела, е използван като единствен имуноген за производството на ваксини [15,16,22] и S-протеинът на Omicron съдържа 32 мутации в сравнение до див тип, половината от тях е в RBD (фиг. 2B и таблица 1). Като се има предвид, че повечето мутации имат малък или никакъв ефект върху поведението на вируса. Въпреки това, в зависимост от това къде се намират мутациите в генома на вируса, те могат да повлияят на поведението на вируса, като инфекциозност и вирулентност. Цялата последователност на дивия тип SARS-CoV-2 S-протеин съдържа 1273 аминокиселини, 1271 в Delta и 1270 в Omicron, и е кодирана от 3831 bps [100,101]. Част от S-протеина, изложена на антитяло, към което антитялото се свързва, се нарича епитоп. 1270-те аминокиселини правят протеин с триизмерна (3D) структура, S-протеин в Omicron, и имат различни епитопи върху него (фиг. 2).

От тази 3D структура на S-протеина можем да си представим, че не всеки отделен епитоп на този протеин ще бъде достъпен за свързване с антитела. Разумно е да се предположи, че някои епитопи ще се сгънат и преместят навътре, така че по-малко брой ще бъдат изложени навън за свързване на антитела. Като цяло, около шест до девет аминокиселини се комбинират, за да образуват епитоп, който може да бъде разпознат и свързан от антитяло. Като се има предвид, че S-протеинът на Omicron има 1270 аминокиселини, ако ги разделим на 6, това ще направи линейно 211 епитопа. Известно е, че епитопите, особено на В-клетките и Т-клетките, са линейни и конформационни, но точните им пропорции все още не са известни [102]. Когато вирус или ваксина навлезе в тялото ни, имунната система произвежда различни видове антитела, които се свързват с различни епитопи. Антителата могат да бъдат класифицирани в клас 1, клас 2 и клас 3, като са насочени към малко по-различно място на S-протеина и след това неутрализират SARS-CoV-2.

Например, мутация, наречена E484K, променя формата на мястото, което антителата от клас 2 идентифицират, което ги прави по-малко мощни. Omicron крие мутация E484A в това място и подобни промени в местата за другите два класа антитела (Таблица 1). Тридесет и две (32) bps от Omicron S-протеина са променени, не всяка отделна промяна на bp ще доведе до неуспех на всяко отделно съответно антитяло. Някои промени са тихи, дори електрохимични, електромагнитни, фенотипни или промени във формата, нищо не се случва и остава същото. Въпросът е, че имаме промяна от 32 bps между 200/300 епитопа, тези промени от 32 bps могат да направят около 5-8 епитопа. Някои от тях ще се припокриват. Но в големи 3D изображения ще бъдат намерени много епитопи. Освен това, ако някой е имал предишна инфекция, той не само ще има епитопи за S-протеина, но ще има и антитела срещу други повърхностни протеини, включително мембрана (M), обвивка (E), нуклеокапсид (N) протеини и дори нефункционални протеини. Има много повече налични епитопи, с които техните антитела са се опитали да се свържат. Следователно, ако вирусът има някои мутации, които не могат да избягат от имунитета, той ще избяга от малка част от имунната система.

Таблица 3 показва, че ефикасността/ефективността на ваксината е по-ниска за варианта Omicron, отколкото за Delta на всички времеви интервали след първични курсове и бустер ваксинация. По-конкретно, 14–28 дни след бустерната доза, ефикасността на иРНК ваксината срещу Omicron пада от 93 процента на 74 процента, но ваксината все още може да намали риска от хоспитализация и смърт от свързан с Omicron COVID-19 [103, 104,105 ]. В скорошно проучване Nielsen et al. [106] събра данни от датски национални ресурси и определи ефективността на ваксината (VE) на първичната серия ваксинации срещу COVID-19 срещу повторна инфекция с SARS-CoV-2, хоспитализация с COVID-19 и смъртност. Това проучване показа, че ваксините все още са ефективни срещу повторно заразяване със SARS-CoV-2 по време на периоди със SARS-CoV-2 варианти Алфа, Делта и Омикрон, вариращи от 71 процента, 94 процента и 60 процента – съответно 62 процента и с продължителност до 9 месеца. Тези резултати са в съответствие с проучване в Катар, което показва 55,1 процента VE срещу повторна инфекция с Omicron след две дози от COVID-19 иРНК ваксина и 77,3 процента след три дози [107,108].

Освен това няколко проучвания, разглеждащи хуморалния имунитет срещу Omicron, показват, че повишените нива на неутрализиращи антитела, дължащи се на бустерна доза или комбинация от естествени инфекции, така че неутрализацията на антитела срещу Omicron в тези групи е повече или по-малко еквивалентна на неутрализацията, наблюдавана срещу варианта Delta в тези, които са бустер ваксинирани [53,109,110,111,112,113]. Освен това, наскоро беше показано, че BNT162b2 и mRNA-1273 неутрализират Omicron и предишни варианти със значително повишени кръстосано реактивни широко неутрализиращи антитела 9-12 дни след втората доза [114]. Умерените нива на неутрализиращи антитела могат да предпазят хората от сериозни заболявания, поради което изследователите винаги се опитват да екстраполират нивата на антитела, за да определят ефективността на ваксината. Нивата на антитела обаче са доста променливи сред хоспитализираните пациенти с COVID-19 [115]. Знаем, че по-голямата част от пациентите могат успешно да се борят с инфекциите с COVID-19, дори при много ниски нива на антитела, и разбира се, тази точка показва други аспекти на имунната система, по-специално имунитет, медииран от Т клетки. BioNTech и Pfizer твърдят, че две дози от ваксината все още трябва да предпазват от тежко заболяване, тъй като по-голямата част от повърхностните структури на Omicron S-протеина, насочени от Т клетки, които обикновено се появяват след ваксинация, не са засегнати от мутации в Omicron [116]. ].

Скорошно проучване, базирано на биоинформатика, разглеждащо Т клетъчните епитопи на Omicron, показа, че повечето от прогнозираните Т клетъчни епитопи на S-протеин Omicron не са мутирани в този вариант, което предполага, че съществуващият Т клетъчен имунитет на Omicron от ваксинация или естествена инфекция не е засегнат [117] . Освен това, няколко скорошни проучвания показват, че Т-клетъчният имунитет все още осигурява защита срещу варианта Omicron, предизвикан от ваксинация или естествена инфекция [114,117,118,119,120]. Скорошен мета-анализ на данни от 14 826 0342 участници в 13 проучвания установи, че ваксината срещу COVID-19 ефективно намалява инфекциите от варианта Omicron [121]. Най-поразителното е, че неваксинираните имат пет-осем пъти по-голям шанс да бъдат приети в болница и пет пъти по-голям шанс да получат повторна инфекция с Omicron в сравнение с тези, които са първично ваксинирани [95,122], трябва да се отбележи, че преди съществуващият имунитет, включително хуморален, клетъчно-медииран и вроден имунитет, причинен от ваксини или предишни инфекции, все още е силно защитен срещу свързан с Omicron COVID-19. Разбира се, не можем да кажем това на 100 процента, но изглежда забележително защитно.

6. Вариантни независими терапии

Въпреки че ваксините играят огромна роля за предотвратяване на разпространението на COVID-19 и намаляване на хоспитализациите и смъртността, пациентите с отслабен имунитет и съпътстващи заболявания не могат да бъдат защитени само с ваксинация. Нещо повече, ваксините имат известна степен на активност, зависима от варианта, което показва нови предизвикателства при предотвратяването и контролирането на Omicron и/или появата на нов, свързан с вариант COVID-19 [123]. Следователно, наред с ваксините, от съществено значение е да се идентифицират потенциални терапевтични средства, насочени към патофизиологията, която действа независимо от генетиката на SARS-CoV-2 и неговите варианти. По-долу съм изброил няколко лекарства, които имат мощна антивирусна, антиоксидантна и антицитокинова активност.

6.1. Ремдесивир

Remdesivir е широкоспектърно антивирусно лекарство, което действа срещу различни РНК вируси, като Coronaviridae, Paramyxoviridae и Filoviridae [124,125,126,127,128]. Първоначално е разработен за борба с инфекциите от Ебола и сродни вируси [124]. Remdesivir е пролекарство на аналога на аденозин, който се превръща в активни метаболити, GS-44152, нуклеозид трифосфат (NTP), от гостоприемника [129]. NTP се конкурира с аденозин трифосфат (ATP) за включване в зараждащата се РНК верига [130] (фиг. 3). Като нуклеозиден аналог, повторното доставяне спира вирусната репликация, като действа като „фалшив градивен елемент“, който е нефункционален и по този начин прекратява репликацията/транскрипцията (фиг. 3). В in vitro проучване Wang et al. [131] разкриха, че повторното доставяне е високоефективно срещу SARS-CoV-2 инфекции в човешки респираторни епителни клетки. Въз основа на съществуващи данни от in vitro проучвания [131] са завършени няколко рандомизирани клинични изпитвания (RCT) на ремдезивир сред хоспитализирани възрастни пациенти с COVID-19 [132,133]. РКИ са златен стандарт за оценка на потенциалната терапевтична ефикасност. RCT на ремдезивир показа, че както 10-дневният курс, така и 5-дневният курс съкращават времето за възстановяване при пациенти, хоспитализирани с COVID-19 [133].

Друго двойно-сляпо RCT на 3-дневен курс на ремдесивир има приемлив профил на безопасност и води до 87% по-нисък риск от хоспитализация или смърт в сравнение с плацебо в рамките на 7 дни след появата на симптомите [134]. Въз основа на данните от RCT, Remdesivir (VeklurR) е одобрен от FDA на САЩ за първи път като първо антивирусно лекарство за лечение на пациенти с леки до умерени симптоми на COVID-19 и са високорискова популация за прогресиране до тежка форма на COVID-19, включително хоспитализация или смърт, които са на 12 или повече години [135]. Но лекарството трябва да се прилага интравенозно, което драстично ограничава неговата полезност, особено в райони, където клиниките за инфузия може да не са лесно достъпни. Освен това изпитанието за солидарност, проведено от Световната здравна организация (СЗО), не откри такава полза [136]. Те подчертават необходимостта от търсене на нови антивирусни лекарства.

6.2. Молнупиравир

Молнупиравир е антивирусно лекарство, което наскоро беше доказано в рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания за лечение на пациенти с COVID-19 [137]). Молнупиравир е нуклеозиден аналог, който увеличава честотата на мутация на вирусна РНК от РНК-зависима РНК-полимераза (RdRp) и инхибира различни вирусни репликации, включително SARS-CoV-2 при животински модели и хора [138,139,140, ​​141,142,143]. Когато Молнупиравир навлезе в клетката, той се превръща в своята активна форма, -dN4 -дезоксицитидин трифосфат (M). M може да се използва от SARS-CoV-2 вирусния RdRp като субстрат вместо цитидин трифосфат или уридин трифосфат. RdRp е изключително важен ензим за репликацията на вируса SARS-CoV-2. М-съдържащата РНК може да се използва като шаблон, след което води до мутирали РНК продукти, които не поддържат репликация на непокътнати нови вируси (Фиг. 3) [140], както е предвидено от модела на „катастрофата на грешките“ [138, 144, 145] . Тъй като механизмът на действие на молнупиравир не зависи от мутациите в шиповия протеин, се очаква да работи срещу Omicron.

Наистина, Молнупиравир има сходна ефикасност срещу Алфа, Бета, Гама, Делта и Омикрон in vitro проучване на VeroE{{0}}GFP клетки, въпреки че все още няма клинични проучвания, които да показват ефективността на Молнупиравир при хора, заразени с Омикрон [146]. Беше проведено двойно-сляпо RCT при нехоспитализирани възрастни с 800 mg перорални лекарства за covid-19 дневно за 5-дневен курс преди вълната Omicron (май 2021 г. до ноември 2021 г.). При анализа на 1433 участници, процентът на участниците, които са били хоспитализирани или починали до ден 29, е значително по-нисък: 6,8 процента (48 от 709) в интервенционната група в сравнение с 9,7 процента (68 от 699) в групата на плацебо (RR, − 3,1 процента; 95 процента CI, − 5,9 до − 0,1) [137] (Таблица 4). В друго проучване е установено, че Molnupiravir намалява риска от хоспитализация или смърт с 50 процента при нехоспитализирани възрастни пациенти [147]. Въз основа на данните, Molnupiravir е разрешен от FDA за спешна употреба за лечение на лек до умерен COVID-19 при възрастни с положителни резултати от директен SARS-CoV-2 тест, които са изложени на висок риск за прогресиране до тежка форма на COVID-19, включително хоспитализации и смърт.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ е комбиниран продукт, съдържащ нирматрелвир [PF-07321332] и ритонавир. Нирматрелвир е основен протеазен инхибитор на SARS-CoV-2 (Mpro, 3CLpro или nsp5 протеазен инхибитор), ключов ензим, от който вирусите се нуждаят, за да се размножават в човешкото тяло [148]. Инхибирането на SARS-CoV-2 Mpro прави вируса неспособен да обработва полипротеинови прекурсори, като по този начин предотвратява репликацията на вируса (фиг. 3). Накратко, когато вирусът се прикрепи към клетките чрез ACE2 рецептори, той освобождава своята вирусна РНК в клетъчната цитоплазма. Рибозомите в РНК произвеждат полипротеинови вериги. Дългите протеинови вериги се разцепват от ензими, наречени протеази, на по-малки вирусни протеини. Вирусният протеин образува комплекс, който след това води до репликация на РНК, накрая се случва сглобяване и освобождаване на нов вирус, за да завърши процеса. Тъй като nirmatrelvir, съдържащ се в Paxlovid™, блокира основната протеаза, 3CL, и предотвратява разграждането на полипротеина на по-малки сегменти.

Това в крайна сметка предотвратява репликацията на РНК и спира по-нататъшното производство на вируси. Ритонавир е инхибитор на CYP3A, включен за повишаване на плазмените концентрации на нирматрелвир. По-високи дози ритонавир се използват като инхибитор на HIV протеаза [149]. Скорошно in vitro проучване предполага, че Mpro мутанти на SARS-CoV-2 варианти остават податливи на нирматрелвир. Те идентифицираха най-разпространените Mpro варианти, включително G15S, T21I, L89F, K90R, P132H и L205V в различни линии на SARS-CoV-2, включително Beta, Lambda и Omicron, и биохимичният анализ показа, че nirmatrelvir има обещаваща сила срещу всички варианти, което показва, че Paxlovid™ може да бъде ефективен срещу варианта Omicron [150]. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза II/III, проведено от Pfizer Inc. Paxlovid™ намалява риска от хоспитализация и смърт с 89 процента, когато се прилага в рамките на 3 дни от началото на симптомите (Таблица 4). По-специално, беше установено, че смъртността намалява с висока статистическа значимост (p <0,0001) [151,152]. Скорошен мета-анализ на 18 568 данни за пациенти от 41 RCT, сравняващ ефикасността на антивирусните лекарства при пациенти с COVID-19, установи, че малнупиравир и симепревир-ритонавир (Paxovid™) значително намаляват риска от хоспитализация и смърт. Paxlovid™ е по-ефективен от малнупиравир за намаляване на риска от хоспитализация [153]. Тези открития пораждат нови надежди, че Paxlovid™ е обещаваща терапия за пациенти с COVID-19. Освен това в момента се провеждат няколко клинични изпитвания на Paxlovid™, които скоро ще бъдат разкрити [154, 155, 156, 157].

Въз основа на съществуващата потенциална ефикасност срещу COVID-19, FDA даде разрешение за спешна употреба на антивирусното лекарство на Pfizer Paxlovid™ през декември 2021 г. за лечение на лек до умерен COVID-19 при възрастни и педиатрични пациенти (на 12 и повече години). Той е предназначен да дава рано след диагностициране в рамките на 5 дни от симптоми, които са изложени на висок риск от прогресиране до тежка форма на COVID-19, включително хоспитализация или смърт. Установено е, че Nirmatrelvir е безопасен и добре поносим без странични ефекти при перорално дозиране до 600 mg/kg дневно при маймуни и 1000 mg/kg дневно при плъхове в продължение на 14 дни [158]. Paxlovid™ е първото перорално антивирусно лекарство за домашно лечение на COVID-19 и се счита за лекарство, което променя играта, тъй като не изисква интравенозна инфузия като ремдесивир.

6.4. Флувоксамин

Флувоксамин е одобрено от FDA лекарство за определени психиатрични състояния, като голямо депресивно разстройство, сезонно афективно разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство и посттравматично стресово разстройство, но също така изглежда има роля, която той играе за намаляване на оксидативния стрес и възпалението и дори цитокинова буря, която е замесена поне отчасти в някои хоспитализации, свързани с COVID-19. Основната функция на флувоксамин е известна като селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина (SSRI), който ефективно повишава концентрацията на серотонин в синаптичната цепнатина или в областта, причинявайки увеличаване на стимулацията на тези серотонинови рецептори и накрая, причинявайки възбудителен модел на поста -синаптичен рецептор и накрая облекчава горните нарушения [159]. Механизмът на действие на флувоксамин при COVID-19 все още не е известен, но той има мощни антиоксидантни и антицитокинови активности, които биха били от полза за подобряване на резултатите от COVID-19 (фиг. 4). Натрупаните доказателства предполагат, че вирусът SARS-CoV-2 причинява оксидативен стрес в клетките.

Освен това пациентите с COVID-19 със затлъстяване, диабет, сърдечни заболявания, стареене и имуносупресивни състояния показват повишени нива на реактивни кислородни видове (ROS) и оксидативен стрес [160]. Ензимът за обратно поемане на инозитол едно алфа (IRE1), протеин на митохондриалната мембрана, може да усети повишените нива на ROS в клетката и чрез няколко сложни процеса по същество IRE1 активира ядрен фактор капа бета (NF-κB), който навлиза в ядрото и причиняват транскрипция на ДНК за създаване на възпалителни фактори, включително цитокини, както при цитокинова буря [161,162]. Оксидативният стрес, съчетан с цитокинова буря, е известен отличителен белег на тежката форма на COVID-19 [160]. Освен че е SSRI, флувоксаминът стимулира сигма 1 рецептора (SIR), митохондриална мембрана, която всъщност се комбинира с IRE1 и по същество го охлажда и му пречи да извършва голяма част от дейността си като стимулиране на NF-κB, което причинява намаляване на цитокин буря [161,163]. Други предполагаеми механизми, които вероятно допринасят за превенцията на COVID-19, включват намаляване на тромбоцитната агрегация, инхибиране на освобождаването на хистамин от мастоцитите и намеса в ендолизозомния вирусен трафик [164,165].

За да има такива обещаващи функции, учените разработиха RCT, за да видят дали флувоксаминът ще подобри или не резултатите при COVID{{{{20}}}} и резултатът беше публикуван през ноември 2020 г. [166]. В това RCT (n=152) е установено, че флувоксамин предотвратява клинично влошаване при възрастни амбулаторни пациенти, заразени със SARS-CoV-2. Впоследствие подобни резултати бяха открити в проспективно, нерандомизирано обсервационно кохортно проучване и мета-анализ на флувоксамин при амбулаторни пациенти (n=113), заразени със SARS-CoV-2 [167,168]. Тъй като размерът на извадката беше малък, тези проучвания силно насърчаваха по-нататъшни двойно-слепи RCTs, използвайки голям размер на извадката. Впоследствие двойно-сляпо RCT с голям размер на извадката (n=1480) установи, че лечението с флувоксамин в доза от 100 mg за 10 дни значително намалява хоспитализацията или смъртта с 29 процента (95 процента CI 0,54–0,93) при високо- рискови амбулаторни пациенти в сравнение с групата на плацебо (Таблица 4) [169]. Те също сравняват три съединения, флувоксамин, метформин и ивермектин. Метформин и ивермектин не показват благоприятни ефекти. Флувоксаминът може да е най-привлекателният кандидат за лекарство в ранен стадий на COVID-19. Той има профили на безопасност, широко разпространен и е много евтин за перорално приложение и може да се използва при деца и юноши [170]. Скорошен мета-анализ на 4842 участници в осем проучвания, комбиниращи флувоксамин с Paxlovid™ или малнупиравир, показа, че тези нови лекарства са значително ефективни за намаляване на смъртността и нивата на хоспитализация при пациенти с COVID-19, свързани с Omicron [171].

6.5. Tempol

Наскоро Националният здравен институт (NIH) изтъкна Tempol като потенциален терапевтичен кандидат за лечение на COVID-19. Свръхвъзпалителният имунен отговор, приписван на цитокинова буря, заедно с оксидативния стрес допринася за патогенезата на COVID-19, която се характеризира с дисфункция на ендотелните клетки и еноделиит, което води до тромбоза, която може да увреди белите дробове и други жизненоважни органи, което води до сърцето атака и мозъчен удар и накрая може да причини смърт [160]. Твърди се, че Tempol притежава действие „Три в едно“, като противовъзпалително, антивирусно и антиоксидантно действие, което породи нови надежди, че Tempol ще бъде обещаваща терапия за пациенти с COVID-19. Въз основа на дейностите Adamis Pharmaceuticals подаде заявление за бързо определяне от FDA за Tempol като потенциално лекарство за лечение на COVID-19 у дома.

Tempol е редокс-цикличен нитроксид, който насърчава метаболизма на ROS и подобрява бионаличността на азотен оксид (NO) [172,173]. Въпреки това, намалената бионаличност на NO води до дисфункция на ендотелните клетки [174], което допринася за освобождаването на коагулационни фактори, което води до тромбоза [160,175]. Tempol има миметична активност на супероксид дисмутаза (SOD), която катализира дисмутацията на супероксид (O2 -) в O2 и H2O2. Предклиничните проучвания на Tempol демонстрират намалени заболявания, предизвикани от исхемия/реперфузия, чрез неговата активност на освобождаване от свободни радикали [176,177,178]. Освен това е установено, че Tempol намалява оксидативния стрес чрез активиране на пътя на фактор 2 (Nrf2), свързан с ядрения фактор еритроид 2-. Доказано е, че Tempol намалява провъзпалителните цитокини, дори цитокинова буря чрез инактивиране на NF-κB пътя [179]. Предклиничните проучвания на Tempol показват намалени възпалителни цитокини от различни типове клетки [172,179].

Наскоро антицитокиновите ефекти на Tempol бяха изследвани върху пациенти с COVID-19. Авторите откриват значително намаляване на множество Т-клетъчни и цитокини, получени от APC, от клетките на COVID-19 in vitro [180]. Освен това е установено, че Tempol намалява инфекциите с COVID-19 чрез инхибиране на RdRp и блокиране на вирусната репликация на SARS-CoV-2 in vitro [181]. Предишният доклад показа, че Tempol реагира директно с клъстера желязо-сяра (Fe–S) и успя да окисли и разглоби клъстера Fe–S [182]. Клъстерът Fe–S, присъстващ в каталитичната субединица на RdRp, е от съществено значение за репликацията и разпространението на SARS-CoV-2. В скорошен доклад Maio et al. показват, че Tempol и ремдезивир синергично инхибират активността на RdRp и блокират репликацията на SARS-CoV-2 [181].

Като цяло, въпреки че повечето от проучванията са предклинични, като се използват животински модели и клетъчни култури, се смята, че Tempol може да потисне производството на цитокини и да защити органите чрез успокояване на възпалението, намаляване на оксидативния стрес и слепването на тромбоцитите [172,179, 180,181,183]. Необходими са спешно няколко RCT, за да се изясни ролята на Tempol за намаляване на инфекцията със SARS-CoV-2. Започна фаза 2/3, адаптивно, RCT, за да се изследват ефектите на Tempol за предотвратяване на хоспитализацията на COVID-19 при пациенти със SARS-CoV-2 инфекция (Таблица 4) [184]. Въпреки че резултатите от това проучване ще бъдат достъпни скоро и ще предоставят ценна информация за това до каква степен Tempol е от полза за пациентите с COVID-19, силните антивирусни, антицитокинови и антиоксидантни действия може да са потенциално полезна стратегия при ранни и тежки SARS-CoV-2 инфекция.

6.6. Витамин D

Витамин D е мастноразтворим, който се синтезира ендогенно в нашето тяло чрез излагане на слънчева светлина и може да бъде получен чрез добавки. Известно е, че серумните нива от 30 ng/mL витамин D са от съществено значение за повишаване на имунитета [185], докато под 20 ng/mL се счита за дефицит на витамин D, а нивата между 21 и 29 ng/mL се считат за недостатъчни [186] . Като цяло, производството на заболяване при индивид, включително COVID-19, зависи до голяма степен от имунитета на гостоприемника, като например вроден и адаптивен имунитет, така че повишаването на имунитета е много важна стратегия за борба с болестта. Витамин D засилва вродената имунна система, което намалява вирусния товар и намалява свръхактивността на адаптивната имунна система и цитокиновата буря, като по този начин намалява смъртността от COVID-19 [187]. Има достатъчно доказателства, че витамин D е мощен терапевтичен агент срещу SARS-CoV-2 инфекции (Таблица 4) [187,188,189,190]. Освен това, комбинираната добавка на витамин D и L-цистеин, COVID-19, е по-ефективна за намаляване на риска от оксидативен стрес и цитокинова буря по време на инфекция [191]. Дефицитът на магнезий също е свързан с намален имунен отговор и съответно повишено възпаление [192], а добавянето на витамин D повишава имунитета [193]. В допълнение, витамин D в комбинация с NAC добавки има голям потенциал за намаляване на оксидативния стрес, както и за повишаване на имунитета срещу SARS-CoV-2 инфекция [191].

6.7. Витамин Ц

Витамин С е водноразтворим основен витамин, чийто дефицит води до оксидативен стрес и възпаление и намален имунитет. Съобщава се, че нормалното плазмено ниво е 50 μmol/L [194], с хиповитаминоза под ~ 23 μmol/L и дефицит под 11 μmol/L [195]. По този начин пациентите с дефицит на витамин С може като цяло да са изложени на по-висок риск от COVID-19 и следователно да имат полза от приема на витамин С. Наблюдателно проучване на 21 критично болни пациенти с COVID-19, приети в интензивното отделение, установи че оцелелите 11 пациенти са имали плазмени нива от 29 μmol/L витамин С, докато не-оцелелите са имали 15 μmol/L [196]. Скорошно клинично изпитване на витамин С показа потенциална полза за критично болни пациенти с COVID-19 чрез подобряване на оксигенацията [197]. Установено е, че витамин С увеличава производството на IFNs, което подобрява антивирусния отговор [198,199]. Освен това е доказано, че витамин С намалява възпалението, дори цитокинова буря, чрез инактивиране на NF-κB пътя [200]. Може също така да намали образуването на неутрофилен извънклетъчен капан (NET), който е свързан със съдово увреждане и съсирване на кръвта [201]. В допълнение, той намалява оксидативния стрес, което води до подобрена цялост на ендотела и заздравяване на рани, което може да бъде потенциално полезна стратегия за ранни и тежки SARS-CoV-2 инфекции [202,203,204].

7. Заключение

Нарастващите доказателства сочат, че нивата на неутрализация на антитела срещу инфекция с Omicron са намалели в сравнение с наследствените щамове на SARS-CoV-2 на тези, които са получили първичната ваксина, или тези, които преди това са били заразени със SARS-CoV-2. Нивата на неутрализиращите антитела обаче остават над 55 процента след първичната ваксинация и се подобряват с бустер дози до над 74 процента. За разлика от констатацията на хуморалния имунен отговор, множество масиви от данни за клетъчен имунитет стигат до заключението, че 70–80 процента от отговорите на CD4 плюс и CD8 плюс се поддържат за инфекция с Omicron, тези, които преди това са били заразени и/или са били ваксинирани преди това. Добре запазеният Т-клетъчен имунитет срещу Омикрон може да помогне за предпазване от тежко заболяване и вероятно да намали риска от хоспитализация и дори смърт. В истинския смисъл на думата, поради появата на различни варианти на SARS-CoV-2, ваксината сама по себе си не може да осигури 100 процента защита срещу пандемията. В допълнение към вариантната зависимост, имунокомпрометираните индивиди имат значително намалена ефикасност на ваксината, дори след бустерна доза. Очаква се терапевтичните интервенции, насочени към оксидативен стрес, цитокинова буря и вирусна репликация, да бъдат ефективни при лечението на тежки или критични пациенти с COVID-19.

Скорошни обсервационни, предклинични и RCT изследвания предполагат, че Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine и Tempol са запазили антиоксидантната, антицитокиновата и антивирусната активност срещу свързаната с Omicron COVID-19 инфекция. Важно е, че съществуващите предпазни мерки за обществено здраве като носене на маски, избягване на затворени пространства, поддържане на физическа дистанция и хигиена на ръцете, които са ефективни срещу предишни варианти, трябва да са ефективни и срещу варианта Омикрон. В допълнение към тях препоръчваме поне 8 часа сън всяка нощ, избягване на стрес и умора, адекватни физически упражнения, достатъчно излагане на слънчева светлина, както и прием на микроелементи, включително витамини (витамин D и витамин C) и минерали (магнезий, цинк, селен), които повишават цялостния имунитет и ще бъдат от полза за предотвратяване на инфекция с Omicron. Взети заедно, настоящите прозрения сочат потенциални пропуски в изследванията и ще помогнат за разработването на ново поколение ваксини срещу COVID-19 и антивирусни лекарства за борба с Omicron, неговите подлинии или предстоящи нови варианти на SARS-CoV-2 .

Декларация за принос на автора

MS Alam е единственият автор на статията.

Изявление за финансиране

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от финансиращи агенции в публичния, търговския или нестопански сектор.

Декларация за наличност на данни

Данните, включени в статията/доп. материал/посочен в статия.

Декларация за интереси

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Появата на нова коронавирусна болест (COVID-19) в Бангладеш: настоящо състояние, предизвикателства и бъдещо управление, J. Adv. Ветер. Ани. Рез. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: може ли тази криза да бъде трансформираща за глобалното здраве? Global Publ. Здраве 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Табло за управление на коронавируса на СЗО (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022 г. (Достъп на 14 март 2022 г.). Достъп.

[4] Данни от OWi, ваксинации срещу коронавирус (COVID-19), 2023 г., https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Достъп до 1 януари 2023 г.). Достъп.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Вариант на Омикрон в Южна Африка, medRxiv, 2021 г.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 варианти и прекратяване на пандемията COVID-19, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Анализ на последователността на възникващия SARS-CoV-2 вариант Omicron в Южна Африка, J. ​​Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Вирусологични характеристики на SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Спайк, клетка, 2022 г.

[9] Е. Махасе, Covid-19: какво знаем за подлиниите на omicron? BMJ (2022) 376.

[10] E. Актуализация, SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 и БА. 5, 2022 [(достъп на 1 юни.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Функционална оценка на навлизането в клетката и използването на рецепторите за SARS-CoV-2 и други бетакоронавируси от линия B, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Механизми за влизане в клетките на SARS-CoV-2, Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Механизмът за сливане на мембраната на коронавирус предлага потенциална цел за антивирусно развитие, Antivir. Рез. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, навлизането в клетките на SARS-CoV-2 зависи от ACE2 и TMPRSS2 и се блокира от клинично доказан протеазен инхибитор, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD показва по-слаб афинитет на свързване от доминиращия в момента Делта вариант към човешки ACE2, сигнален трансдукт. Целеви Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Първите два внесени случая на SARS-CoV-2 omicron вариант—община Тиендзин, Китай, 13 декември 2021 г., China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNA базиран mNGS подход идентифицира нов човешки коронавирус от два индивидуални случая на пневмония в епидемията от Ухан през 2019 г., Emerg. Microb. заразявам. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R мутацията подобрява SARS-CoV{{3 }} Fitness над Alpha Variant, 2021 г. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike гликопротеин рецепторно свързване домейн проявява супер-свързваща способност с ACE2, но не и реконвалесцентно моноклонално антитяло, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Поява на SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529 ) вариант, отличителни характеристики, големи глобални опасения за здравето и стратегии за противодействие на фона на продължаващата пандемия от COVID-19, Environ. Рез. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron избягва повечето съществуващи SARS -CoV-2 неутрализиращи антитела, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] Б. Менг, И. Ферейра, А. Абдулахи, С. А. Кемп, Н. Гунавардане, Г. Папа, С. Фатихи, О. Чарлз, Д. Колиър, Дж. Чой, SARS-CoV-2 Медиирано имунно бягство от Omicron Spike, инфекциозност и клетъчно-клетъчно сливане, 2021 г. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Променлива загуба на ефективност на антитела срещу SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Широко неутрализиращи антитела преодоляват SARS-CoV{{ 2}} Антигенно изместване на Omicron, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron в голяма степен, но непълно избягва неутрализацията на Pfizer BNT162b2, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Поразително избягване на антитела, проявено от варианта Omicron на SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022 г. ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Променено използване на TMPRSS2 от SARSCoV{{2} } Omicron влияе върху инфекциозността и фузогенността, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Структурно разнообразие на SARS-CoV-2 Omicron Spike, Молекулярна клетка, 2022 г.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron вариант: избягване на антитела и крио- EM структура на шипов протеин–ACE2 комплекс, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Структурна основа на SARS-CoV-2 Omicron имунно избягване и ангажиране на рецепторите, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com