Колабираща фокална сегментна гломерулосклероза и остро бъбречно увреждане, свързано с Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор (CAR-T): Доклад за случай

За контакт: Одри Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Ратна Ачария, Биляна Хорн, Сю Зенг и Киран Упадхяй

Лечението с химерен антигенен рецептор Т (CAR-T) клетъчно лечение е бързо развиваща се терапия за рецидивиращи/рефрактерни хематологични злокачествени заболявания. Въпреки че синдромът на освобождаване на цитокини е често срещано усложнение, съпътстващото развитие на доказана с биопсия колабираща гломерулопатия иостърувреждане на бъбреците(AKI) не е описано с CAR-T клетъчна терапия. Докладваме за мъж в началото на 20-те години с рецидивираща/рефрактерна пре-В-целуларна лимфобластна левкемия и компенсирана чернодробна цироза, който е получил 3 курса на CD19-насочени CAR-T клетки. След третата CAR-T клетъчна терапия той развива тежък синдром на освобождаване на цитокини, придружен от нова поява на нефротичен синдром и AKI. Синдромът на освобождаване на цитокини се лекува с тоцилизумаб. Неговата бъбречна биопсия показа колапсираща гломерулопатия, гломерулит и интерстициален нефрит, заедно с пълно изтриване на подоцитния крачен процес. Поради прогресиране на заболяването, той впоследствие е бил лекуван с биспецифично CD19-насочено CD3 Т-клетъчно ангажиращо антитяло, блинатумомаб, по време на което той е развил друг епизод на синдром на освобождаване на цитокини с екзацербация на протеинурия от нефротичен диапазон и неговата AKI прогресира до стадий 3 хронично бъбречно заболяване. Прекомерно индуцирано от цитокини подоцитно и бъбречно тубулоинтерстициално увреждане и/или директна токсичност на бъбречните клетки на "прицелен извън тумор" са вероятните механизми наувреждане на бъбреците. По-нататъшни такива доклади ще увеличат нашето разбиране за патофизиологичната основа наувреждане на бъбрецитес CAR-T лечение.

ПОЛЗА ОТ CISTANCHE: ПРОТИВОТУМОРНИ И ЛЕЧЕНИЕ НА БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

ВЪВЕДЕНИЕ

CD19-специфичните химерни антигенни рецепторни Т (CAR-T) клетки могат да индуцират дългосрочна ремисия при рефрактерна или рецидивираща B-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ALL) при деца и млади възрастни.1 CAR-T клетките разпознават специфичния повърхностен антиген на злокачествените клетки като CD19 и се активират силно, за да убият тези клетки.1

Синдромът на освобождаване на цитокини е често срещано явление при терапията с CAR-T клетки.2остърувреждане на бъбреците(AKI) е необичайно, но може да възникне поради индуцирано от цитокини увреждане в резултат на феномен "на целта, извън тумора".3,4 Въпреки това, доколкото ни е известно, доказана с биопсия колапсираща гломерулопатия като причина за нефротичен синдром във връзка с Не са докладвани AKI и последващо хронично бъбречно заболяване. Ние съобщаваме за такава асоциация при пациент с рецидивираща В-клетъчна ALL, който е получил CD19 CAR-T-клетъчна терапия.

Cistanche за увреждане на бъбреците

ДОКЛАД ЗА СЛУЧАЙ

Испанец в началото на 20-те си години е имал предшественик на B-клетка ALL, диагностициран на 17-годишна възраст. По време на първоначалната му химиотерапия неалкохолната чернодробна цироза е документирана чрез чернодробна биопсия, което налага намаляване на химиотерапията. Осем месеца след завършване на химиотерапията, неговите В-клетки ALL рецидивират с бласти, експресиращи CD19, CD20 и CD22 антигени. Той не постигна ремисия с повторна индукционна химиотерапия и не отговаряше на условията за трансплантация на костен мозък поради чернодробна цироза, така че продължихме с терапия с CAR-T клетки. Бяха генерирани три дози от CAR-T клетки, всяка от които съдържаше 1.5 × 108 (1.5 × 106 на kg) автоложни CD19 CAR-T клетки (tisagen lecleucel [Kymriah]; Novartis Pharmaceuticals).

Пациентът получи 2 инфузии на CAR-T клетки, предшествани от лимфоидно-изчерпваща химиотерапия с флударабин и циклофосфамид. Втората инфузия беше приложена 2,5 месеца след първата поради загуба на В-клетъчна аплазия. Той не получи никакви стероиди по време на 2-те първоначални лечения с CAR-T-клетки. Той понесе добре първата и втората инфузия без синдром на освобождаване на цитокини, невротоксичност или други усложнения.

Two months after the second infusion, relapse was diagnosed (16% blasts that were still CD19 positive). In discussion with CAR-T experts and due to lack of other treatment options, he received the third CAR-T infusion 5 months after the first infusion. Four days post-infusion, he developed grade 2 cytokine release syndrome, manifested by fever, hypotension, tachycardia, and hypoxia with profound elevation in serum interleukin 6 (IL-6; peak, >1,500 pg/mL; нормално,<6 pg/ml),="" c-reactive="" protein="" (peak,="" 65.12="" mg/l),="" prothrombin="" time="" and="" international="" normalized="" ratio="" (peak,="" 15.8="" seconds="" and="" 1.4),="" partial="" thromboplastin="" time="" (peak,="" 114="" seconds),="" ferritin="" (peak,="" 21,028="" ng/ml),="" and="" d-dimer="" (="">20 ug/mL) стойности. Разтворимият IL-2 рецептор не е измерен. Имаше панцитопения, хипертриглицеридемия и данни за синдром на лек туморен лизис, но не и невротоксичност. Той беше лекуван с интравенозна хидратация, антибиотици и алопуринол. Две дози от 800 mg тоцилизумаб интравенозно са приложени на ден 6 след третата терапия с CAR-T, с отзвучаване на клиничните признаци и значително подобрение в нивата на възпалителните маркери на синдрома на освобождаване на цитокини в рамките на една седмица след терапията с тоцилизумаб. Кортикостероиди не са използвани.

Седмица след третата терапия с CAR-T, пациентът разви новопоявила се протеинурия от нефротичен диапазон с произволно съотношение протеин-креатинин в урината, достигащо до 60 mg/mg (нормално,<0.2 mg/mg).="" there="" was="" no="" hematuria.="" there="" was="" oliguria,="" anasarca,="" and="" interval="" weight="" gain="" of="" 12="" kg="" (13%="" of="" body="" weight).="" serum="" albumin="" levels="" mostly="" varied="" between="" 1.5="" and="" 2="" g/dl.="" this="" was="" consistent="" with="" a="" new-onset="" nephrotic="" syndrome.="" liver="" enzyme="" levels="" were="" normal="" despite="" the="" presence="" of="" nodular="" cirrhosis="" on="" a="" sonogram.="" there="" was="" no="" portal="" hypertension="" on="" a="" doppler="" ultrasound.="" there="" was="" splenomegaly.="" an="" echocardiogram="" showed="" normal="" cardiac="" anatomy.="" a="">бъбрексонограмата показва десен бъбрек с дължина 12,2 cm и ляв бъбрек с дължина 12,7 cm с повишена ехогенност и липса на хидронефроза. Има изразена хипогамаглобулинемия, изискваща интравенозни имуноглобулинови инфузии.

Електрофорезата на серумния протеин показва изразена хипоглобулинова емия и хипоалбуминемия без никакви дискретни пикове, включително М пик. Електрофореза на протеин в урината показва преобладаваща албуминурия и липса на моно или олигоклонални ивици. Серологичните тестове за лупус, ХИВ, парвовирус B19 и полимеразна верижна реакция на вируса на Epstein-Barr, криоглобулин и резултатите от панела за вирусен хепатит бяха отрицателни. Назофарингеален тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) полимеразна верижна реакция е отрицателна. Нивата на серумния комплемент са нормални. Няма история за употреба на билкови лекарства. Нефротичният синдром се управлява с инфузии на 25 процента албумин и фуроземид. Две седмици по-късно нивото на серумния креатинин на пациента започна да се повишава от изходна стойност от 0.52 до 0.75 mg/dL до пикова стойност от 2.02 mg/dL. Пациентът не е получавал други нефротоксични средства.

Бъбрекбиопсията показа 17 гломерула с леко мезангиално разширение, гломерулна граница на CD3-позитивни Т лимфоцити и глобален колапс на гломерулни капилярни бримки с подоцитна хиперплазия в 3 гломерули (Фигура 1A-C). Нямаше образуване на тубулни микрокисти. Имаше леко дифузно интерстициално възпаление, състоящо се главно от CD3-позитивни лимфоцити и редки CD20-позитивни лимфоцити. Електронната микроскопия показа пълно изтриване на израстъка на крака на подоцитите (Фигура 1D). Оценката на костния мозък показва 66 процента лимфобласти, експресиращи CD19 антиген.

Cistanche за хронично бъбречно заболяване

Като спасителна терапия пациентът получи {{0}}дневен курс на биспецифичен CD{1}}насочен конструкт на антитяло за ангажиране на CD3 Т-клетки (блинатумомаб [Blincyto]; Amgen), който започна 6 седмици след трета инфузия на CAR-T клетки. Това отново беше усложнено от още 2 епизода на синдром на освобождаване на цитокини степен 2, изискващ 3 допълнителни дози тоцилизумаб. Нефротичният синдром персистира със средно произволно съотношение протеин-креатинин в урината от 40 mg/mg, но едемът е преминал с диуреза. Нивото на серумния му креатинин достигна връх от 2,91 mg/dL (изчислена скорост на гломерулна филтрация, 27 mL/min/1,73 m2). Не е необходима диализа. Поради персистиращо заболяване и липса на експресия на CD19 след 28 дни лечение с блинатумомаб, не са направени допълнителни планове за таргетна терапия. Той беше изписан у дома с ниво на серумен креатинин 2,0 mg/dL при лечение със спиронолактон, лосартан, статин, лактулоза, витамин К и урсодиол. Единадесет седмици след третата CAR-T клетъчна терапия, той е започнал палиативна химиотерапия, състояща се от кратък курс на перорален стероид (40 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни), винкристин и 6-меркаптопурин. При последното амбулаторно контролно посещение 13 седмици след третата инфузия на CAR-T, нивата на серумния креатинин и албумин бяха съответно 2,10 mg/dL (eGFR, 42 mL/min/1,73 m2) и 3,8 g/dL. Налице е персистираща, но намаляваща протеинурия с случайно съотношение протеин креатинин в урината от 6,5 mg/mg.

Фигура 1. Находки от бъбречна биопсия. (A) Светлинна микроскопия показва гломерул с относително нормална мезангиална клетъчност и леко увеличен мезангиален матрикс (оцветяване с хематоксилин и еозин; оригинално увеличение, 40 × 10). (B) Имунохистохимично (IHC) оцветяване за CD3 показва маргинализация на CD3-положителни Т лимфоцити в гломерула. Интерстициалният възпалителен инфилтрат също се състои от CD3-положителни Т лимфоцити. (IHC; оригинално увеличение, 40×10). (C) Глобален колапс на гломерулни капилярни бримки и подоцитна хиперплазия в 1 гломерул (сребърно петно; оригинално увеличение, 40 × 10). (D) Електронна микроскопия показва пълно заличаване на процеса на подоцитното краче (първоначално увеличение, ×5, 000).

ДИСКУСИЯ

Честите усложнения след CD19 CAR-T терапията са синдром на освобождаване на цитокини, неврологична токсичност, инфекции, синдром на туморен лизис и продължителни цитопении.5 Освен елиминирането на CD19 левкемични клетки, тези преразпределени Т клетки пролиферират и освобождават излишък от провъзпалителни цитокини, което води до увреждане на локални органи чрез активиране на тъканни клетки. резидентни имунни клетки.6 Най-честите прояви на синдрома на освобождаване на цитокини са треска, хипотония, белодробна и чернодробна дисфункция, трето разстояние, серозни ексудати и потискане на костния мозък.6 Рискът и тежестта на синдрома на освобождаване на цитокини нарастват с по-голямо бреме на заболяването и по-висок CAR -T доза.7 По-рядко AKI може да възникне вторична индуцирана от цитокини вазодилатация, намален сърдечен дебит, повишен съдов пермеабилитет и трето разстояние на течности, което води до изчерпване на интраваскуларния обем.3

В проучване на 75 педиатрични пациенти и млади възрастни с рефрактерна/рецидивираща В-клетъчна ОЛЛ, които са получили еднократна доза тисагенлеклеуцел, синдромът на освобождаване на цитокини се развива при 77 процента и 8 процента имат AKI, претоварване с течности се развива при 5 процента и се налага диализа при 9 процента от пациентите, всички в рамките на 8 седмици след инфузията на CAR-T.8 По подобен начин, в проучване на tisagenlecleucel при възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен голям В-клетъчен лимфом, синдром на освобождаване на цитокини се наблюдава при 58%, но диализа се налага само при 5% от пациентите.9

Gupta et al10 прегледаха 78 възрастни, получаващи CAR-T терапия за дифузен голям В-клетъчен лимфом; AKI възниква в 19 процента. В ретроспективен преглед на 46 възрастни пациенти с неходжкинов лимфом, кумулативната честота на AKI е 30 процента на 100-ия ден след терапията с CAR-T.11 Lee et al12 описват 50-годишен пациент с дифузен голям В-клетъчен лимфом с протеинурия от нефротичен обхват и неолигурна AKI, които са развили синдром на освобождаване на цитокини заедно с клинични и лабораторни находки на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза седмица след CAR-Tтерапията. Въпреки това, нито един от пациентите в тези проучвания не е имал aбъбрекбиопсия и следователно точната бъбречна патофизиология е неизвестна.

Нашият доклад е уникален, тъй като бъбречната хистология на колабираща гломерулопатия заедно с AKI беше описана във връзка с терапията с CAR-T за първи път. Въпреки че пациентът също имаше клинични характеристики на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, в отсъствието на серумразтворим IL{1}} рецептор и естествен тестване на активността на клетките убийци, не можахме със сигурност да установим диагнозата хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Следователно, този доклад подчертава възможността вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза да бъде в спектъра на тежък синдром на освобождаване на цитокини при пациенти, които са получили CAR-T терапия. Увреждането на подоцитите вследствие на анормално Т-клетъчно активиране и/или високи нива на провъзпалителни цитокини, водещо до колабираща фокална сегментна гломерулосклероза, е описано във връзка с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.13 Освен това, като се има предвид времевата връзка между третата CAR-T терапия и развитието на протеинурия, нефротичният синдром е най-вероятен проява на синдром на освобождаване на цитокини вследствие на CAR-T терапията; въпреки това не може да се изключи паранеопластичен нефротичен синдром като проява на рефрактерна В-клетъчна левкемия.

Подоцитът е жизненоважен компонент на бариерата за гломерулна филтрация, чието увреждане води до преминаване на албумин в пространството на Bowman, причинявайки нефротичен синдром.14 Изтриването на подоцитното стъпало е отличителен белег на увреждане на подоцита, както се наблюдава при нашия пациент. Увреждането на подоцитите във връзка с терапията с CAR-T може да се дължи на синдром на освобождаване на цитокини. Идиопатичният нефротичен синдром се счита широко за Т-клетъчна дисфункция. Повишени нива в серума и урината на различни Т-клетъчни циркулиращи фактори или цитокини, включително IL-6, са описани при идиопатичен нефротичен синдром по време на рецидив.15,16 Цитокините могат да индуцират увреждане на подоцитите, като причиняват повишено сулфатиране на гломерулната базална мембрана, като по този начин променят селективността на заряда на мембраната и повишен катаболизъм на гломерулната базална мембрана хепаран сулфат, което води до намаляване на отрицателния заряд.17.

Хипотезата за цитокини се подкрепя от клиничния отговор на протеинурията със стероиди и калциневрининхибитори, незабавен рецидив на нефротичен синдром, последван отбъбректрансплантация при някои пациенти и поява на албуминурия при плъхове, инфузирани с лимфоцити от пациенти с нефротичен синдром.18 В нашия случай стероидът не е използван нито като премедикация за инфузия на CAR-T клетки, нито като лечение на синдром на освобождаване на цитокини или нефротичен синдром за разрешаване на CAR -Т-клетъчна експанзия за лечение на рефрактерна левкемия. Въпреки това, стероидите могат да бъдат от полза при предотвратяването и/или лечението на синдрома на освобождаване на цитокини самостоятелно или в комбинация с тоцилизумаб.3 Освен че е одобрена терапия за тежък синдром на освобождаване на цитокини, индуциран от CAR-T клетки, тоцилизумаб също е описано като индуцира емисия на нефротичен синдром вторично на ААамилоидоза при пациенти с ревматоиден артрит и системен ювенилен идиопатичен артрит.19,20 По отношение на гломерулита и интерстициалния нефрит е доказано, че IL-6, провъзпалителен цитокин, се експресира във възпалените гломерули и тубулоинтерстициални клетки, което води до гломерулни и тубулоинтерстициално увреждане.21 Нашият пациент имаше изключително повишени серумни нива на IL-6, което може да е допринесло за гломерулното и интерстициалното увреждане.

Cistanche за увреждане на бъбреците

Други потенциални механизми наувреждане на бъбрецитес CART терапията са кръстосани смущения между инфилтрираните гломерулни и интерстициални CAR-T лимфоцити с бъбречните тубуларни епителни клетки и подоцити и феномен на "насочен извън тумора". бъбречните тубулни епителни клетки и подоцити.22 На свой ред тубулните клетки и подоцитите потенциално произвеждат различни възпалителни медиатори, които допълнително усилват локалния възпалителен отговор. Доказано е, че подоцитите произвеждат цитокини като фактор на туморна некроза, IL-6 и IL{ {7}} на относително ниски нива при базални условия; въпреки това, в отговор на възпаление, те произвеждат значително повишени нива на тези цитокини.24 Друг вероятен механизъм на бъбрецитенараняванее прицелен извънтуморен феномен, при който реактивираните Т клетки срещу туморни антигени могат да реагират кръстосано с нецелевите бъбречни клетки поради възможното присъствие на споделен прицелен антиген като CD19.4 Въпреки това, остава да се проучи дали подоцитите или бъбречните тубули клетки експресират CD19.

Адаптирано към риска дозиране с по-ниски дози CAR-T клетки при хоспитализирани пациенти с висок брой бласти в костния мозък и употребата на тоцилизумаб и кортикостероиди за лечение на синдром на освобождаване на цитокинер може да намали или облекчи бъбречната токсичност, без значително да компрометира ефикасността. Освен това ранният скрининг за протеинурия при пациенти, които са претърпели AKI след CAR-T може да помогне при ранната диагностика на нефротичен синдром.

Ограниченията на този отчет включват липса на оцветяване на CAR-T клетки, CD19 и IL-6 вбъбрекбиопсия, липса на серумни нива на други цитокини и разтворим IL-2 рецептор и отсъствие на панел за генна мутация на подоцити, включително APOL-1 тест за възможен втори ударен феномен. Също така, потенциалните роли на плазмаферезата и ритуксимаб при нефротичен синдром, свързан с CAR T, трябва да бъдат изследвани в бъдещи проучвания.

ИНФОРМАЦИЯ ЗА СТАТИЯТА

Пълните имена на авторите и академични степени: Ratna Acharya, MD, Biljana Horn, MD, Xu Zeng, MD, и Kiran Upadhyay, MD.

Принадлежности на авторите: Отдели по обща педиатрия (RA) и педиатрична хематология-онкология (BH), Катедра по педиатрия; Отдел по анатомична патология, Катедра по патология (XZ); и Отдел по педиатрична нефрология, Катедра по педиатрия (KU), Университет на Флорида, Гейнсвил, Флорида

Адрес за кореспонденция: Kiran Upadhyay, MD, Division of Pediatric Nephrology, Department of Pediatrics, University of Florida, Gainesville, FL 32610. Имейл: kupadhyay@ufl.eduSupport: Няма.

Финансово разкриване: Авторите декларират, че нямат релевантни финансови интереси.

Защита на пациентите: Авторите декларират, че са получили съгласие от пациента, за който се съобщава в тази статия, за публикуване на информацията за него, която се появява в този Доклад за случай и всички свързани допълнителни материали.

Партньорска проверка: Получено на 7 май 2021 г. като подаване към пистата за ускорено разглеждане с 2 външни партньорски проверки. Редакционен принос от асоцииран редактор и главен редактор. Прието в преработен вид на 6 юни 2021 г.

ПРЕПРАТКИ

1. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. Т-клетки, експресиращи CD19 химерни антигенни рецептори за остра лимфобластна левкемия при деца и млади възрастни: афаза 1 изпитване за повишаване на дозата. Ланцет. 2015;385(9967):517-528.

2. Le RQ, Li L, Yuan W, et al. Резюме на одобрението на FDA: тоцилизумаб за лечение на тежък или животозастрашаващ синдром на освобождаване на цитокини, индуциран от Т-клетъчен рецептор на химерен антиген. Oncologist.2018; 23 (8): 943-947.

3. Jhaveri KD, Rosner MH. Т клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор ибъбрек: какво трябва да знае нефрологът.Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(5):796-798.

4. Sun S, Hao H, Yang G, Zhang Y, Fu Y. Имунотерапия с CAR-модифицирани Т клетки: токсичност и стратегии за преодоляване. J Immunol Res. 2018; 2018: 2386187.

5. Хираяма AV, Turtle CJ. Токсичност на CD19 CAR-T клетъчна имунотерапия. Am J Hematol. 2019; 94 (допълнение 1): S42-S49.

6. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Химерна антигенрецепторна Т-клетъчна терапия - оценка и управление на токсичността. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15 (1): 47-62.

7. Freyer CW, Porter DL. Синдром на освобождаване на цитокини и невротоксичност след CAR Т-клетъчна терапия за хематологични злокачествени заболявания. J Allergy Clin Immunol. 2020; 146 (5): 940-948.

8. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel при деца и млади възрастни с B-клетъчна лимфобластна левкемия. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.

9. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. JULIET Investigators. Tisagenlecleucel при възрастни с рецидивиращ или рефрактерен дифузен голям В-клетъчен лимфом. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56.

10. Gupta S, Seethapathy H, Strohbehn IA, et al. остърувреждане на бъбрецитеи електролитни аномалии след терапия с Т-клетки (CAR-T) на химерен антигенен рецептор за дифузен голям В-клетъчен лимфом. Am J Kidney Dis. 2020;76(1):63-71.

11. Gutgarts V, Jain T, Zheng J, et al. остърувреждане на бъбрецитеслед CART клетъчна терапия: ниска честота и бързо възстановяване. Биологична трансплантация на кръвен мозък. 2020;26(6):1071-1076.

12. Lee MD, Strohbehn IA, Seethapathy HS, et al. остърувреждане на бъбрецитеслед CAR-T терапията tisagenlecleucel. Am J KidneyDis. 2021;77(6):990-992.

13. Thaunat O, Delahousse M, Fakhouri F, et al. Нефротичен синдром, свързан с хемофагоцитен синдром. Kidney Int.2006;69(10):1892-1898.

14. Saleem MA, O'Hare MJ, Reiser J, et al. Условно обезсмъртена клетъчна линия от човешки подоцити, демонстрираща експресия на нефрин и подоцин. J Am Soc Nephrol. 2002;13(3):630-638.

15. Frank C, Herrmann M, Fernandez S, et al. Инидиопатичен нефротичен синдром на доминиращи Т клетки в детството. Kidney Int.2000;57(2):510-517.

16. Araya CE, Wasserfall CH, Brusko TM, et al. Случай на неосъществени очаквания. Цитокини при идиопатичен нефротичен синдром на минимална лезия. Педиатър Нефрол. 2006;21(5):603-610.

17. Garin EH, West L, Zheng W. Interleukin-8 променя размера на веригата на гломерулхепаран сулфат гликозаминогликан и заряда при плъхове. Педиатър Нефрол. 2000;14(4):284-287.

18. Tanaka R, Yoshikawa N, Nakamura H, Ito H. Инфузията на мононуклеарни клетъчни продукти от периферна кръв от нефротични деца увеличава албуминурията при плъхове. Нефрон. 1992;60:35-41.

19. Yamada S, Tsuchimoto A, Kaizu Y, et al. Индуцирана от тоцилизумаб ремисия на нефротичен синдром, придружена от вторична амилоидоза и гломерулонефрит при пациент с ревматоиден артрит. CEN Case Rep. 2014;3(2):237-243.

20. De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, Pinto J, Velasco J. Rapidand устойчив отговор към тоцилизумаб, анти-интерлевкин-6рецепторно антитяло, при пациент с нефротичен синдром, вторичен на системен ювенилен идиопатичен артрит, свързан амилоидоза. NDT Plus. 2011; 4 (3): 178-180.

21. Fukatsu A, Matsuo S, Yuzawa Y, Miyai H, Futenma A, Kato K. Експресия на интерлевкин 6 и основни молекули на хистосъвместимия комплекс в тубулни епителни клетки на болен човекбъбреци. Лаб Инвест. 1993;69(1):58-67.

22. van Kooten C, Daha MR. Кръстосано взаимодействие на цитокини между тубуларепителни клетки и интерстициални имунокомпетентни клетки. CurrOpin Nephrol Hypertens. 2001;10(1):55-59.

23. Kuroiwa T, Schlimgen R, Illei GG, McInnes IB, Boumpas DT. Различни взаимодействия на Т клетки/бъбречни тубулни епителни клетки, дефинирани диференциално производство на хемокини: последствия за тубулоинтерстициално увреждане при хронични гломерулонефрити. J Immunol.2000;164(6):3323-3329.

24. Райт RD, Beresford MW. Подоцитите допринасят и реагират на възпалителната среда при лупусен нефрит. AmJ Physiol бъбречна физиология. 2018;315(6):F1683-F1694.