Изследване на бъбрек: Алографт и преживяемост на пациентите след последователна HSCT и бъбречна трансплантация от един и същи донор – многоцентров анализ

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Резюме:

Индуциране на толерантност чрез едновременна хематопоетична стволова клетка ибъбречнатрансплантацията е показала обещаващи резултати, но е възпрепятствана от токсичността на предварителните терапии и болестта присадка срещу гостоприемник (GVHD). Освен това,бъбречнафункция никога не е била сравнявана с конвенционално трансплантирани пациенти, така че остава без отговор дали специфичната за донора толерантност води до подобрени резултати. Събрахме последващи данни за публикувани случаи набъбречнатрансплантации след трансплантация на хемопоетични стволови клетки от същия донор и сравняване на пациент и трансплантантоцеляване на бъбрецитекакто и да функционират с бъбречни трансплантации на живи донори, съответстващи на калипер от Австрийския регистър за диализа и трансплантации. Включени са общо 22 толерантни и 20 контролни пациенти (среден период на наблюдение 10 години [диапазон от 11 месеца до 26 години]). В толерантната група неренаlсъобщава се за загуба на алографт, докато 3 са загубени в контролната група. Средните нива на креатинин са били 85 μmol/l (интерквартилен диапазон [IQR] 72-99) в толерантната кохорта и 118 μmol/l (IQR 99-143) в контролната група. Смесеният линеен модел показва около 29% по-ниски средни нива на креатинин по време на проследяването в толерантната група (P <.01). нашите="" данни="" ясно="" показват,="" че="" са="">бъбречнафункция на присадката без дългосрочна имуносупресия в продължение на много години, което предполага постоянна специфична за донора толерантност. По този начин последователната трансплантация може да бъде алтернативен подход за бъдещи проучвания, насочени към индукция на толерантност вбъбречнареципиенти на алографт.

КЛЮЧОВИ ДУМИ трансплантация на костен мозък/хемопоетични стволови клетки, клинични изследвания/практика,бъбрек(алографт) функция/дисфункция,бъбректрансплантация/нефрология, поносимост: клинична

цистанчеможе да се подобрифункция на надбъбречната жлеза

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Бъбречнатрансплантацията (RT) е лечението на избор за подходящи пациенти в краен стадийбъбречназаболяване (ESRD). Като има предвид, че краткосрочните и средносрочните резултати отбъбречнаалографтите са подобрени поради по-малко ранни отхвърляния и в крайна сметка чрез по-добри стандартизирани стратегии за имуносупресивно лечение, доказателство, че тези ефекти значително са подобрили дългосрочната трансплантациябъбрекоцеляване все още липсва.1,2 Следователно, индукцията на толерантност се счита за крайната цел в областта на трансплантацията. Понастоящем единственият клинично успешен начин за индуциране на донор-специфична толерантност е установяването на пълен или смесен химеризъм чрез трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT).3

Тъй като концепцията за химеризъм, водеща до селективна донор-специфична толерантност, е разработена през миналия век от Billingham, Medawar и колеги,4 е постигнат значителен напредък по отношение на предварителното кондициониране и разбирането на съответните пътища, включени тук.3 Въпреки това, въпреки че обещаващи резултати в изследвания върху мишки, широкото му използване е възпрепятствано от цитотоксичното предварително кондициониране, което в момента е необходимо за трансплантация на костен мозък. Клинично първото доказателство за толерантност чрез HSCT е представено от Sayegh et al през 1991 г., които описват 30-годишен мъж, диагностициран с остра миеломоноцитна левкемия и 14-годишно момиче с остра нелимфоцитна левкемия. И двамата са получили HSCT от своите HLA-идентични братя. След няколко години и постепенно влошаване на тяхнатабъбречна функция, първоначалните донори на стволови клетки се съгласиха също да дарят aбъбрек.С изключение на малки поддържащи дози стероиди, не е прилагана имуносупресия в по-нататъшния курс и трансплантациятабъбрекфункцията остава стабилна.5 Въз основа на този успех последваха повече доклади за случаи, включително донори с несъответствие на HLA, които успешно дарихабъбречнатрансплантации след HSCT.6–21

Поради пълния донорен химеризъм при тези пациенти се очаква стабилно състояние на толерантност към дарения орган. Въпреки това повечето от тези пациенти са получили поне краткотрайна имуносупресия след трансплантация. Това беше направено не само за предотвратяванебъбречнаотхвърляне на алографта, но и за предотвратяване на болестта присадка срещу гостоприемник (GVHD), която теоретично може да бъде предизвикана от трансплантация на солидни органи. 22, 23 Въпреки това, въпреки че концепцията за индукция на толерантност чрез HSCT е установена преди повече от 2 десетилетия, дълго- Данни от проследяване на срока на пациенти след последователна трансплантация на хематопоетични стволови клетки ибъбречнаалографтите от един и същ донор са предимно моноцентрични и ограничени от малък брой пациенти или кратко проследяване.10,18,24 Освен това, поради ограничения брой пациенти, сравненията с конвенционално трансплантирани пациенти не са осъществими и досега остава несигурност дали толерантността наистина се подобрявабъбречнаоцеляване на алографта.

В това проучване ние имахме за цел да анализираме дългосрочния резултат на пациенти след последователна HSCT и RT от един и същ донор чрез сравняванебъбречнафункция на алографта и преживяемост на пациенти със съвпадаща кохорта от конвенционално трансплантиран жив донорбъбрекреципиенти от Австрийския регистър за диализа и трансплантация (OEDTR).

цистанче може да лекува бъбречно заболяване подобрява бъбречната функция

2 МЕТОДА

2.1 Систематично проучване на литературата

За да анализираме дългосрочния резултат на пациенти след последователна HSCT и RT от същия донор, ние проведохме систематично търсене на литература в PubMed и базата данни на Cochrane. В допълнение, референциите на всички съответни документи бяха прегледани ръчно за допълнителни доклади. Проучвания, описващи комбинирана HSCT и RT, не са включени поради различни клинични състояния (смесен химеризъм срещу пълен химеризъм, пациенти с ESRD, но без предшестващо злокачествено съпътстващо заболяване) и различни дизайни на изследването.

2.2 Извличане на данни

Първо, съответните автори на статиите, идентифицирани при търсенето на литература, бяха осъществени контакт и бяха помолени за последващи данни. Данните бяха напълно анонимизирани или анонимизирането беше извършено веднага след получаване. Пациентите са включени в анализа, ако периодът на проследяване е бил по-дълъг от първоначално описания в доклада за случая или е била налична допълнителна информация относно преживяемостта на пациента или бъбречната присадка. Някои автори съобщават, че други непубликувани пациенти с предишна HSCT от същия донор са били трансплантирани. Тези пациенти също бяха включени в нашия анализ. Анализът е извършен в съответствие с насоките за добра клинична практика и е одобрен от комисията по етика на Медицинския университет във Виена.

2.3 Изисквани параметри

Основни демографски и клинични характеристики бяха извлечени от докладите: пол, родство на донора, възраст при всяка трансплантация, индикация за HSCT, причина за ESRD, HLA-несъответствие, имуносупресивен режим след RT, креатинин при всяко проследяване (μmol/ l), епизоди на GVHD, честота на отхвърляне на бъбречния алографт и дата на последното проследяване.

2.4 Контролна група от реципиенти на живи донори с конвенционална трансплантация

Да се ​​сравни дългосрочният пациент и трансплантациятабъбрекпреживяемостта последователно с пациенти с конвенционална трансплантация, данните от реципиенти на бъбречни трансплантации са извлечени от OEDTR.25 OEDTR е създаден от Австрийското дружество по нефрология през 1970 г. и има почти пълно проследяване. Регистърът съдържа данни, извлечени от оригиналните медицински досиета, които са създадени от отговорния лекар по време на последващото посещение на пациента. Всички регистрирани пациенти с ESRD, които са получили първия си единичен органбъбректрансплантация от жив донор между 1990 г. и 2012 г., отговарят на условията за това проучване и са проследени до 2014 г. (N=724). За да постигнем по-балансиран анализ на дългосрочната функция на бъбречния алографт, ние изключихме пациенти, които са загубили своя бъбречен алографт през първите 3 месеца (Фигура 1). Тъй като тази обща популация пациенти се различава от популацията на толерантни пациенти поради тяхната медицинска история, ние решихме да съпоставим пациентите от всяка група според имунологичните и клиничните ключови характеристики (Таблица 1). Бяха избрани критерии за съвпадение на калипер, отразяващи описаното по-горе влияние на тези параметри върху дългосрочната трансплантациябъбрекпреживяемост и наличието на информация за пациентите, често срещана в литературните данни и OEDTR.{0}} Ние се стремихме към съвпадение 1:1 поради ограничения набор от потенциални съвпадащи кандидати от OEDTR, след като всички критерии, особено оптималното HLA съвпадат, и липсващите данни бяха взети под внимание. Пациентите бяха избрани от OEDTR без замяна, така че всеки контролен пациент се появи само веднъж. Само ако за даден последователен пациент не беше намерен друг подходящ съвпадащ партньор в данните от регистъра, ние позволихме един индивид от OEDTR да действа като партньор за повече от един последователен пациент. Обосновката за това беше извличането на подгрупа от OEDTR, която е възможно най-близка до групата от литературни пациенти, като същевременно запазва разумна променливост в рамките на избраната подгрупа. Разликите между групите за няколко ключови характеристики се определят количествено като стандартизирани средни разлики (SMDs), които изразяват разликата на средните стойности между групите в единици от общото стандартно отклонение.

ФИГУРА 1 Диаграма, илюстрираща извличането на данни и по-нататъшния избор на пациент за процедурата за съвпадение

ТАБЛИЦА 1 Характеристики на пациента в сравнение между последователна и конвенционална група

2.5 Статистически анализ

Метричните променливи се изразяват като средно и стандартно отклонение или медиана и диапазон (интерквартилен или абсолютен). Категориалните променливи се изразяват като абсолютни и относителни честоти. Трансплантациябъбреки преживяемостта на пациента са изобразени с помощта на графики на Kaplan-Meier. Поради ниския брой събития като цяло, както и пресичането на кривите на Каплан Майер, ние използвахме c-индекса на Uno, за да сравним съответстващите толерантни и конвенционални групи.29 Може да се тълкува като условна вероятност, че за всяка двойка толерантни и конвенционални пациенти , рискът от събитие (загуба на присадката или смърт) е по-висок за контролния пациент. Надлъжните измервания на нивата на серумния креатинин бяха изследвани с помощта на линеен смесен модел, в който статусът на групата е въведен като основна променлива от интерес. Използвахме случаен отрязък и случаен наклон, за да приспособим специфичните за пациента траектории на нивата на креатинина. Термините на взаимодействие с времето за проследяване, нелинейните ефекти на времето с помощта на естествени сплайни и различни структури на случаен ефект бяха оценени с помощта на информационния критерий на Akaike (AIC) за подобряване на модела. Нормалността на остатъците беше проверена, за да се гарантира валидността на модела. Други променливи като възраст на реципиента при RT, HLA-несъответствие (настроено на 0 за пациенти с HSCT), съвпадение на пола между донор и реципиент и възраст на донора бяха включени в модела, за да се оцени дали разликите в характеристиките на пациентите между толерантните и конвенционалната група бяха адекватно контролирани чрез процедурата за съпоставяне. Всички проведени тестове бяха двустранни и P <.05 се="" счита="" за="" статистически="" значимо.="" управлението="" и="" анализът="" на="" данни="" бяха="" извършени="" от="" софтуер="" sas="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" сащ)="" и="" r="" статистически="" софтуер="" (r="" core="" team,="" виена,="">

ТАБЛИЦА 2 Подробни демографски, клинични и свързани с трансплантацията констатации на пациентите

2.6 Извличане на данни и характеристики на пациента в последователната група

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90 процента от целия период на проследяване.

ТАБЛИЦА 3 Подробни клинични данни за пациента и проследяване

ФИГУРА 2 График на Каплан-Майер за преживяемост на трансплантиран бъбрек; защрихованите зони и прекъснатите линии представляват 95 процента доверителни интервали. В групата на последователно трансплантираните пациенти не е загубен трансплантиран бъбрек. RT, бъбречна трансплантация

2.7 Съпоставяне на контролната група OEDTR

Всички 22 пациенти могат да бъдат включени в съвпадащото сравнение. Ние идентифицирахме 707 пациенти от OEDTR, които отговарят на нашите критерии за включване. Двадесет пациенти бяха избрани като подходящи партньори за толерантната група (Таблица 1). Причините за ESRD при тези пациенти са съдова нефропатия (N=1), гломерулонефрит (N=5) и 14 пациенти са означени като „други“ причини за ESRD. Четирима пациенти са имали диабет тип 2, като 2 от тях са развили диабет след трансплантация. Процедурата за съпоставяне намали почти всички SMD до приемливи граници. SMD в HLA несъответствията остават високи дори след съвпадение, което се дължи на липсата на несъответствия в групата на последователно трансплантирани пациенти.

за облекчаване на хронично бъбречно заболяване с цистанче

2.8 Поддържаща имуносупресия

Прекратяване на имуносупресията в толерантната група: Седем пациенти не са получили никаква имуносупресия след бъбречна трансплантация. Всички останали пациенти са получили поне краткотрайна имуносупресия първоначално след RT (вижте таблица 2), която е била успешно оттеглена в последния курс. По време на последното проследяване 20 от 21 пациенти (не са налични данни за един пациент) са били без имуносупресия. Пациент N2 успешно оттегли IS след RT, но разви индуцирана от радиация белодробна фиброза в по-късния курс и IS, включително стероиди и азатиоприн, трябваше да се започне отново. През 2011 г. е извършена успешна белодробна трансплантация и е добавен такролимус. Поддържащият IS в контролната група е прилаган според стандартите на местния център, т.е. инхибитор на калциневрин (CNI), микофенолат мофетил (MMF) и стероиди при всички пациенти, насочени към такролимус (TAC) между 4 и 8 ng/ml след първите години.

3 РЕЗУЛТАТА

3.1 Обща преживяемост на бъбречен алографт и функция на присадката при последователно трансплантирани пациенти в сравнение с конвенционално трансплантирани пациенти

Не се съобщава за загуба на присадка в толерантната група, докато 3 (15 процента) са загубени в контролната група (анализ на Kaplan-Meier, показан на фигура 2). Съответният Uno c-индекс, сравняващ двете групи, беше 0.81, което предполага подобрена преживяемост на бъбречната присадка в толерантната група в рамките на периода на изследването. 95-процентният доверителен интервал (0.{{10}}.96) изключва равенство (0,5), предоставяйки доказателство срещу хипотезата, че вероятностите за оцеляване на бъбречния алографт са еднакви и в двете групи (P <>

Нивата на серумния креатинин през целия период на изследването са показани на фигура 3, средните нива на серумен креатинин са 85 μmol/l (първи квартил 72, трети квартил 99) и 118 μmol/l (IQR 99-143) за толерантните и конвенционалните група, съответно. При грубо сравнение, пренебрегващо надлъжния характер на данните, средното ниво в конвенционалната група е значително по-високо, отколкото в толерантната група (U тест на Mann-Whitney P <>

Фигура 4 показва резултатите от анализа на смесения модел на нивата на серумен креатинин, трансформирани в log2-, като се взема предвид дизайнът на изследването. Не е открита значима разлика в промяната на нивата на креатинин във времето между двете групи (взаимодействието с времето на проследяване не е включено в моделите, нито чрез проверка на значимостта, нито чрез AIC). Установено е, че ефектът от времето е нелинеен (модел, включващ spline термини на времето, използвайки 3 възела, показва подобрен AIC), с намаляване на нивата на креатинин малко след трансплантацията. Състоянието на групата е значимо в модела (P=.006), предоставяйки доказателство, че нивата на серумния креатинин в толерантната група са средно с 29 процента по-ниски, отколкото в конвенционалната група. Очакваните ефекти от статуса на групата остават стабилни независимо от моделирането на времето. След включването на други съответни ключови характеристики статусът на групата остава значим (P=.045), докато никоя от другите променливи в модела няма значителни резултати. В несравним анализ, сравняващ всички пациенти от OEDTR с налични измервания на креатинина (N=273) и проучвателната група, пациентите с OEDTR показват тенденция към по-високи стойности на креатинин с течение на времето (Фигура S1).

ФИГУРА 3 Сравнение на нивата на серумния креатинин (на log2 скалирана ос) след RT между групите; средната стойност е посочена като ромбовидна форма в кутийките

При подгрупа пациенти са извършени допълнителни имунологични изследвания. И двамата пациенти нямат признаци на хуморална имунна активация (измерени като специфични за донора и реципиента антитела). Освен това протоколните биопсии, извършени един и 12 месеца след RT, не разкриха признаци на отхвърляне на алографт. По-специално, получените от реципиента Т клетки, измерени преди RT и 1 година след това, остават практически непроменени (Фигура 5).

3.2 Обща преживяемост на пациентите при последователно трансплантирани пациенти в сравнение с конвенционално трансплантирани пациенти

От 22 пациенти са съобщени 4 смъртни случая. Пациент N5 беше изгубен за проследяване 13 години след RT и почина в последния курс. Точният час на смъртта не се записва и поради това пациентът се третира като цензуриран при последното контролно посещение. Пациент N7 е видян последно 5 години след трансплантацията в лекуващия медицински център и почина 11 години след бъбречна трансплантация. Пациент N9 е видян последно през 2012 г., 17 години след бъбречна трансплантация. По това време нейният креатинин беше в нормалните граници. По-късно не са регистрирани повече посещения в амбулаторията. Тя почина през 2015 г. Всичките 3 пациенти починаха по неизвестни причини. Пациент N10 почина през 2014 г., 12 години след RT. Предполагаемата причина за смъртта му е сърдечен произход. По-специално, пациентът почина с функциониращ трансплантиран бъбрек.

Бяха регистрирани два смъртни случая в съвпадащата подгрупа от пациенти с конвенционална трансплантация от OEDTR. Uno c-индексът за съответните криви на преживяемост на Каплан-Майер, сравняващи двете групи, беше 0.39, което предполага по-ниска смъртност в конвенционалната група в рамките на периода на изследване (Фигура 6). Въпреки това, поради малкия брой събития, 95-процентният доверителен интервал беше широк (0.08-0.71) и включваше паритет (0.5), като по този начин липсваха доказателства срещу хипотеза, че общите шансове за оцеляване са еднакви и в двете групи (P=.54).

3.3 Други забележителни събития в по-късния курс на пациентите

След HSCT пациент N15 получи бъбречен алографт от напълно съответстващ починал донор. Осем години по-късно алографтът е изгубен поради инфекция и е извършена втора бъбречна трансплантация, при която предишният донор на HSCT (майка) дари бъбрек. Оттеглянето на всички имуносупресивни лекарства беше успешно 10 седмици по-късно. Четири години по-късно пациентката ражда дете без отхвърляне. Пациентът разви HLA антитела, но те не бяха насочени срещу алографта. Не е необходимо рестартиране на имуносупресивната терапия в по-нататъшния курс.

Данните за последващи действия (надвишаващи публикувания доклад) относно функцията на присадката или преживяемостта на пациентите от един пациент, описан от Beitinjaneh et al, не са налични. 20 Въпреки това, лекуващият център съобщава за 3 други пациенти, които не са описани преди, които са получили последователни HSCT и RT. HSCT са извършени между 1982 и 1986 г. (индикации: остра миелоидна левкемия (AML), апластична анемия, хронична миелоидна левкемия (CML)). Бъбречните алографти са трансплантирани 6 до 20 години по-късно (средно 16 години). И тримата пациенти починаха (33, 14 и 26 години след HSCT). Поради липса на допълнителни данни за пациентите (възраст на донора, курс на креатинин, HLA несъответствие, имуносупресивни режими), ние не включихме тези пациенти в нашия анализ.

ФИГУРА 4 Смесен модел за време за моделиране на log2-трансформирани нива на серумен креатинин с помощта на естествени сплайнове с 3 възела. Оценките бяха трансформирани в оригиналната скала. Защрихованите области около оценките на модела представляват 95 процента доверителни интервали. Общата разлика между двете групи беше значителна. Не е открита значима разлика в промяната на нивата на креатинина с течение на времето между двете групи. Четирима пациенти от контролната група трябваше да бъдат изключени поради липсващи надлъжни измервания на серумния креатинин. Ние ограничихме анализа до първите 14 години след RT поради липсата на измервания на серумния креатинин за повечето пациенти с OEDTR след това. RT, бъбречна трансплантация

4. ОБСЪЖДАНЕ

Индукцията на донор-специфична толерантност остава свещеният граал в трансплантацията. Понастоящем единствената клинично успешна концепция за установяване на специфична за донора толерантност към бъбречна присадка е чрез HSCT от същия донор. Въпреки това, широкото използване е възпрепятствано главно от цитотоксична предварителна подготовка преди трансплантация на костен мозък. По този начин в литературата са докладвани малко пациенти, които са получили комбинирана HSCT и RT от един и същ донор единствено за индукция на толерантност. Съобщава се обаче за няколко пациенти, които са получили HSCT за конвенционално показание (напр. хематологично злокачествено заболяване) и впоследствие са получили бъбрек от същия донор. Нашето проучване имаше за цел да допринесе с дългосрочни данни за такива толерантни пациенти и да сравни тези констатации със съответстващи реципиенти на живи донори при трансплантация при конвенционален IS.

В сравнение с предишни проучвания, нашият анализ представлява най-голямото и най-дълго проследяване на тази специфична популация пациенти и включва допълнителни пациенти, които не са описани в литературата преди. Едно от основните ни открития е, че за общ период на наблюдение от 250 пациентогодини не е регистрирана нито една загуба на алографт. Освен това, бъбречната функция беше значително по-добра в сравнение с нашата съвпадаща група от реципиенти на конвенционално живи донори. Няколко причини могат да се дължат на тези резултати. Първо, в допълнение към получаването на първоначален IS веднага след RT, повечето от толерантните пациенти бяха успешно оттеглени от имуносупресията, като по този начин неблагоприятните странични ефекти и нефротоксичността, причинени от конвенционалните режими на IS, бяха до голяма степен избегнати.30 Освен това, за пациенти с непоносимост без необходимост от продължаваща имуносупресия терапията, придържането, което е основният рисков фактор за хронична загуба на алографт, не е от значение и вероятността от инфекции може да е по-ниска.31,32 Освен това трябва да се обърне внимание, че тази силно подбрана подгрупа на OEDTR представлява пациенти със сравнително обещаващи клинични параметри (млада възраст, ниско HLA несъответствие) и следователно може да не е представително за общата популация на реципиенти на бъбречна трансплантация. От друга страна, трябва също да се отбележи, че 4 пациенти от проучваната група са починали в по-нататъшния период на проследяване. Въпреки това в нашия анализ беше приложено цензуриране на смъртта, като се има предвид, че основната ни цел беше да оценим въздействието на толерантността върху преживяемостта на бъбречната присадка и да вземем предвид предишните предимно тежки хематоонкологични заболявания при тази специална група пациенти.

ФИГУРА 5 (A) Клинично протичане на 2-ма толерантни пациенти, трансплантирани в нашия център (пат. N18 и N19). И двамата пациенти претърпяха трансплантация само с кратко стероидно намаляване, за да се намали исхемично-реперфузионното увреждане. Не е прилагана допълнителна имуносупресия. (B) Хуморалното имунно активиране се оценява чрез измерване на специфични за донора и реципиента антитела. Нямаше признаци на хуморална имунна активация. (C) Химеризмът беше оценен чрез PCR в реално време в отделени Т клетки преди и 1 година след RT при двамата пациенти. Делът на получените от реципиента Т клетки е нисък и практически не се променя с течение на времето. (D) Протоколните биопсии, извършени 1 месец и 12 месеца след RT, показват структурно правилна бъбречна тъкан без признаци на клетъчно или антитяло-медиирано отхвърляне. Данни от пациент N18 са показани по-рано (Schwarz 2016) с по-кратко проследяване19

Въпреки значително по-високите нива на серумен креатинин в контролната група и 3 загуби на бъбречна присадка при проследяването, не е установена значима разлика в промяната на нивата на креатинин с течение на времето. Причина за това може да е и изборът на контролна група, представляваща пациенти с много добра перспектива след трансплантация. В несравним анализ, сравняващ всички пациенти с OEDTR с последователните пациенти, пациентите с OEDTR показват тенденция към по-високи стойности на креатинина с течение на времето. Когато се тълкуват креатининовите наклони на контролните пациенти, може допълнително да се заключи, че в съответствие с последните открития на Gaston et al, тези загуби на присадка могат да бъдат свързани с новопоявила се алографтна дисфункция в по-късния курс, а не с бавен процес на непрекъснато влошаване на функцията на алографта.33 За съжаление, клиничните данни от контролната група бяха ограничени и по-подробна информация относно причината за загубата на бъбречна присадка не беше налична.

Досега 3 центъра в Съединените щати докладваха резултати от своите проспективни изпитвания на едновременна HSCT и RT, при които IS беше успешно оттеглен при значителен брой пациенти.34-37 Въпреки това, усложнения като отчасти тежки бактериални, вирусни или са описани гъбични инфекции.35,36 Поради тези рискове, използването на комбинирани трансплантации единствено за индукция на толерантност е обект на значителни противоречия, особено при пациенти, които могат да се справят добре с конвенционална имуносупресия. Нашите данни от друга страна показват трайна дългосрочна полза по отношение на функциите на трансплантирани бъбреци при пациенти след индуциране на толерантност чрез трансплантация на хематопоетични стволови клетки от същия донор.

Около две трети от пациентите в нашия анализ са получили поне краткосрочна имуносупресивна терапия след RT, която е, с изключение на един пациент (N2, белодробна трансплантация), успешно оттеглена в последния курс. По-специално, нито един от толерантните пациенти не е приемал дългосрочно кортикостероидно лечение.

Повечето пациенти са получили IS за превенция на потенциален епизод на GVHD. Прояви на GVHD са докладвани при 4 пациенти (N16, N17, N20, N22). Те включват кожни и мускулно-скелетни лезии, повишени чернодробни ензими или леко рестриктивно белодробно заболяване. По този начин, като се има предвид рискът от дори поне временен IS, ние смятаме, че има достатъчно доказателства в подкрепа на минимализирането на IS след бъбречна трансплантация при пациенти без GVHD и толерантни. По-специално, намаляването на стероидите около RT изглежда е полезно, главно за намаляване на исхемично-реперфузионното увреждане, което е добре известна причина за първоначална бъбречна дисфункция при трансплантация.38,39

Има някои ограничения в нашето проучване, които трябва да бъдат разгледани при тълкуването на резултатите. Първо, не може да се изключи пристрастност на публикацията. Възможно е неуспешни случаи да не са докладвани в литературата и следователно да не са включени в това проучване. Това обаче изглежда малко вероятно, като се има предвид новостта на този хипотетичен проблем, рядкостта на наличен донор както за HSCT, така и за RT, когато е необходимо, и ограничения брой центрове с инфраструктура и опит за извършване на последователни трансплантации.

Въпреки честите комуникации с авторите или техните приемници, не успяхме да съберем данни за резултатите от всички 29 публикувани пациенти. Опитахме се да минимизираме това ограничение, като включихме допълнителни пациенти, които са били последователно трансплантирани, но не са публикувани в литературата. Освен това, поради ретроспективния дизайн на нашето проучване и дългия период между публикуването на първите случаи и нашия анализ, количеството събирани данни е ограничено и варира силно между различните пациенти. Ето защо ние съсредоточихме нашия анализ върху основни параметри като функция на бъбречна трансплантация и преживяемост на пациентите. За съжаление, това също предполага, че липсват тестове за донор-специфични антитела (DSAs) или устойчивост на химеризъм. Затова добавихме допълнителен материал, описващ

ФИГУРА 6 Диаграма на Каплан-Майер за общата преживяемост на пациента; защрихованите зони и прекъснатите линии представляват 95 процента доверителни интервали. Като цяло имаше 4 смъртни случая в последователната група, но един беше третиран като цензуриран при последното последващо посещение, тъй като точното време на смъртта не е известно. RT, бъбречна трансплантация

липса на DSAs, добра функция на трансплантиран бъбрек, както и практически непроменен дял на получените от реципиента Т клетки при 2-ма последователно трансплантирани пациенти от нашия център.

Освен това, дори ако се пренебрегне пристрастието на публикацията, статистическата сила на това проучване за точно оценяване на разликите между толерантни пациенти и пациенти с конвенционална трансплантация е ограничена поради сравнително ниския брой налични пациенти.

В заключение, нашите данни с по-голям брой и по-продължително проследяване от наличните преди това показват, че толерантните пациенти след HSCT поддържат по-добра функция на техния трансплантиран бъбрек, отколкото сравними пациенти при конвенционална имуносупресия. Освен това, общата преживяемост на бъбречната присадка и пациентите бяха поне сравними и позволяваха ограничения на анализа, може би по-добри от съответстваща кохорта от живи донори. Тези данни подкрепят понастоящем усилията за използване на съвместна трансплантация на донорски хематопоетични стволови клетки за подобряване на резултатите при по-голям брой пациенти с бъбречна трансплантация.

Цистанчеможе да облекчизаболяване на бъбреците

ПРЕПРАТКИ

1 Keith DS, Vranic G, Nishio-Lucario. Функцията на присадката и средносрочните резултати от бъбречни трансплантации се подобриха през последното десетилетие: анализ на базата данни за бъбречни трансплантации в Съединените щати. Директно трансплантиране. 2017; 3 (6): 166.

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Дългосрочно оцеляване на бъбречен алографт в Съединените щати: критична преоценка. Am J трансплантация. 2011; 11 (3): 450-462.

3. Pilat N, Wekerle T. Толерантност към трансплантация чрез смесен химеризъм. Nat Rev Nephrol. 2010; 6 (10): 594-605.

4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Активно придобита толерантност към чужди клетки. Природата. 1953; 172 (4379): 603-606.

5. Sayegh MH, Fine NA, Smith JL, Rennke HG, Milford EL, Tilney NL. Имунологична толерантност към бъбречни алографти след трансплантации на костен мозък от същите донори. Ann Intern Med. 1991; 114 (11): 954-955.

6. Якобсен Н, Таанинг Е, Ладефогед Дж, Кристенсен Дж.К., Педерсен Ф.К. Толерантност към HLA-B, DR различен бъбречен алографт след трансплантация на костен мозък от същия донор. Ланцет. 1994;343(8900):800.

7. Sellers MT, Deierhoi MH, Curtis JJ и др. Толерантност при бъбречна трансплантация след алогенна трансплантация на костен мозък-6-годишно проследяване. Трансплантация. 2001;71(11):1681-1683.

8. Раванан Р, Дъдли Ч. Р., Смит Р. М., Бъртън Си Джей, Лиър П. А., Ънсуърт Ди Джей. Използване на присаждане на кожа за демонстриране на толерантност преди бъбречна трансплантация без имуносупресия при реципиента на предишна трансплантация на костен мозък. Трансплантация. 2005;79(3):375-376.

9. Tanaka T, Ishida H, Shirakawa H, Amano H, Nishida H, Tanabe K. Бъбречна трансплантация след миелоаблативна и немиелоаблативна трансплантация на хемопоетични клетки от същия донор. Int J Urol. 2007;14(11):1044-1045.

10. Hamawi K, De Magalhaes-Silverman M, Bertolatus JA. Резултати от бъбречна трансплантация след трансплантация на костен мозък. Am J трансплантация. 2003;3(3):301-305.

11. Алварес С, Болтански А, Алфаро Дж и др. Липса на реакция към бъбречна присадка след напълно съответстваща алогенна трансплантация на костен мозък, комбинирана с ниска доза такролимус: доклад за случай. Transpl Proc. 2011;43(6):2344-2346.

12. Helg C, Chapuis B, Bolle JF, et al. Бъбречна трансплантация без имуносупресия в гостоприемник с толерантност, предизвикана от алогенна трансплантация на костен мозък. Трансплантация. 1994; 58 (12): 1420-1422.

13. Sort JM, Koerper MA, Portale AA, Potter D, DeSantis K, Cowan M. Бъбречна трансплантация без хронична имуносупресия след трансплантация на костен мозък с изчерпани Т клетки и HLA-несъответствие. Трансплантация. 1995; 59 (11): 1633-1635.

14. Butcher JA, Hariharan S, Adams MB, Johnson CP, Roza AM, Cohen EP. Бъбречна трансплантация за краен стадий на бъбречно заболяване след трансплантация на костен мозък: доклад за шест случая, със и без имуносупресия. Clin Transplant. 1999; 13 (4): 330-335.

15. Fangmann J, Kathrin Al-Ali H, Sack U, et al. Трансплантация на бъбрек от същия донор без поддържаща имуносупресия след предишна трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Am J Transplant.2011;11(1):156-162.

16. Vondran FW, Eiermann T, Thaiss F, Schwenzer R, Nashan B, Koch M. In vitro и in vivo доказателство за толерантност след двуетапна хаплоидентична трансплантация на костен мозък и бъбрек на същия донор. Трансплантация. 2012;93(6):e23-e25.

17. Garrouste C, Socie G, Heng AE. Бъбречна трансплантация след предишна трансплантация на хемопоетични стволови клетки: необходимост от имуносупресивно лечение? Transpl Int. 2014;27(9):e92-e93.

18. Younge J, Duffner UA, Bunchman T, Abdel-Mageed A. Десетгодишно проследяване на пациент след трансплантация на костен мозък от несвързан донор, последвано от трансплантация на бъбрек от същия донор: нормална бъбречна функция без имуносупресия. Трансплантация. 2015;99(9):e162.

19. Schwarz C, Lawitschka A, Bohmig GA, et al. Бъбречна трансплантация само с кортикостероиди след хаплоидентичен HSCT от същия донор. Трансплантация. 2016; 100 (10): 2219-2221.

20. Beitinjaneh A, Burns LJ, Majhail NS. Трансплантация на твърди органи при оцелели след трансплантация на хемопоетични клетки: серия от случаи на една институция и преглед на литературата. Clin Transplant. 2010; 24 (4): E94-E102.

21. Knuppel E, Medinger M, Stehle G, et al. Хаплоидентична хематопоетична трансплантация на костен мозък, последвана от трансплантация на жив бъбрек от същия донор при пациент със сърповидно-клетъчна болест с краен стадий на бъбречна недостатъчност. Ан Хематол. 2017; 96 (4): 703-705.

22. Dey B, Sykes M, Spitzer TR. Резултати от реципиенти както на трансплантации на костен мозък, така и на солидни органи. Преглед. Медицина (Балтимор). 1998;77(5):355-369.

23. Sharma A, Armstrong AE, Posner MP, et al. Болест на присадка срещу приемник след трансплантация на солидни органи: опит в един център и преглед на литературата. Ан Трансплант. 2012;17(4):133-139.

24. Koenecke C, Hertenstein B, Schetelig J, et al. Трансплантация на твърди органи след алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки: ретроспективно, многоцентрово изследване на EBMT. Am J трансплантация. 2010; 10 (8): 1897-1906

25. Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Смъртност при реципиенти на бъбречна трансплантация, на които е даден еритропоетин за повишаване на концентрацията на хемоглобин: кохортно проучване. BMJ. 2009;339:b4018.

26. Ashby VB, Leichtman AB, Rees MA, et al. Калкулатор за оцеляване на бъбречна присадка, който отчита несъответствията във възрастта, пола, HLA и размера на тялото. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (7): 1148-1160.

27. Massie AB, Leanza J, Fahmy LM, et al. Индекс на риска за трансплантация на бъбрек от жив донор. Am J трансплантация. 2016; 16 (7): 2077-2084.

28. Milner J, Melcher ML, Lee B, et al. HLA съвпадението надделява над възрастта на донора: характеристики на сдвояването донор-реципиент, които оказват влияние върху дългосрочния успех при трансплантация на бъбрек от жив донор в ерата на обмена на сдвоени бъбреци. Директно трансплантиране. 2016;2(7):e85.

29. Uno H, Cai T, Pencina MJ, D'Agostino RB, Wei LJ. Относно C-статистиката за оценка на общата адекватност на процедурите за прогнозиране на риска с цензурирани данни за оцеляване. Stat Med. 2011;30(10):1105-1117.

30. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. Естествената история на хроничната алографтна нефропатия. N Engl J Med. 2003;349(24):2326-2333.

31. Wiebe C, Nevins TE, Robiner WN, Thomas W, Matas AJ, Nickerson PW. Синергичният ефект на клас II HLA епитоп-несъответствие и непридържане върху острото отхвърляне и оцеляването на присадката. Am J трансплантация. 2015; 15 (8): 2197-2202.

32. Nankivell BJ, Kuypers DR. Диагностика и профилактика на хронична загуба на бъбречен алографт. Ланцет. 2011;378(9800):1428-1437.

33. Gaston RS, Fieberg A, Hunsicker L, et al. Късна недостатъчност на присадката след бъбречна трансплантация като последица от късни срещу ранни събития. Am J трансплантация. 2017; 18: 1158-1167.

34. Kawai T, Sachs DH, Sprangers B, et al. Дългосрочни резултати при реципиенти на комбинирана HLA-несъответстваща трансплантация на бъбрек и костен мозък без поддържаща имуносупресия. Am J трансплантация. 2014; 14 (7): 1599-1611.

35. Leventhal J, Abecassis M, Miller J, et al. Индуциране на толерантност при трансплантация на бъбрек от HLA различни живи донори чрез инфузия на донорски стволови клетки: траен химеризъм предсказва резултат. Трансплантация. 2013;95(1):169-176.

36. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, et al. Химеризъм, оцеляване на присадката и оттегляне на имуносупресивни лекарства при HLA съвпадащи и несъвпадащи пациенти след трансплантация на бъбрек от жив донор и хематопоетични клетки. Am J трансплантация. 2015; 15 (3): 695-704.

37. Mahr B, Granofszky N, Muckenhuber M, Wekerle T. Толерантност към трансплантация чрез хематопоетичен химеризъм: напредък и предизвикателства за клиничен превод. Преден имунол. 2017; 8: 1762.

38. Kumar, Allende, KieswichJE, et al. Дексаметазон облекчава увреждане на бъбречната исхемия-реперфузия. J Am Soc Nephrol. 2009; 20 (11): 2412-2425.

39. Cavaille-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. Обобщение на семинара на FDA за исхемично-реперфузионно увреждане при бъбречна трансплантация. Am J трансплантация. 2013; 13 (5): 1134-1148.

40. Cohen EP, Lawton CA, Moulder JE, Becker CG, Ash RC. Клиничното протичане на нефропатия при трансплантация на костен мозък с късно начало. Нефрон. 1993;64(4):626-635.