Бъбречна денервация за лечение на сърдечна недостатъчност

edmund.chen@wecistanche.com

Резюме

Сърдечната недостатъчност (СН) е глобална пандемия с лоша прогноза след хоспитализация. Въпреки сложността на синдрома на HF, доказателствата за значителна симпатикова свръхактивност при проявата и прогресията на HF са общоприети. Потвърждение на тази догма се наблюдава при насоченото към ръководството използване на неврохормонални фармакотерапии като стандарт за лечение при СН. Въпреки намаляването на заболеваемостта и смъртността, все по-голяма популация от пациенти е резистентна към тези лекарства, докато страничните ефекти, които не са целеви, водят до неприятно придържане на пациентите към лекарствени режими през целия живот. Необходими са нови терапевтични стратегии, лишени от тези ограничения, за да се намали прогресията на патофизиологията на HF, като същевременно се продължи намаляването на заболеваемостта и смъртността.Бъбречнаденервацията е ендоваскуларна процедура, при която се извършва аблация набъбречнанерви води до намаляванебъбречнааферентна и еферентна симпатикова нервна активност вбъбреки в световен мащаб. В този преглед обсъждаме текущото състояние на предклиничните и клиничните изследвания, свързани сбъбречнасимпатикова денервация за лечение на СН.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Сърдечната недостатъчност (СН) е глобална пандемия, засягаща повече от 26 милиона души по света (1) и 6,2 милиона души в Съединените щати (2). Прогнозите са, че разпространението на СН ще нарасне с 46 процента до 2030 г. и ще струва 70 милиарда долара само в Съединените щати (3), докато смъртните случаи, дължащи се на СН от 2007 до 2017 г., са се увеличили с 42 процента (2). HF е сложен синдром, резултат от различни патофизиологични състояния, които водят до неблагоприятно сърдечно ремоделиране и дисфункция. Проявата на СН се наблюдава като диспнея при усилие, умора, непоносимост към физическо натоварване и конгестия. Добре установено е, че активирането на симпатиковата нервна система (SNS) е критичен компенсаторен отговор на сърдечно-съдови инсулти, като остър миокарден инфаркт, водещ до намалена сърдечна функция и невъзможност за поддържане на сърдечния дебит (4). Първоначално активирането на SNS е полезна адаптация, която служи за поддържане на кръвното налягане и перфузията на органите. Въпреки това, хроничното активиране на SNS води до дълбоки патологични последици, които засягат сърцето и кръвообращението (4). Отслабването на последствията надолу по веригата от патологично свръхактивиране на SNS е терапевтична цел за сърдечно-съдови заболявания, включително хипертония и HF. Разработени са редица лекарства за противодействие на SNS, включително бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi), ангиотензин II рецепторни блокери (ARBs) и антагонисти на минералкортикоидните рецептори. Въпреки че тези агенти са ефективни, ползите от тях са ограничени от страничните ефекти и лошото спазване на пациента. Освен това, тези агенти не успяват да инхибират SNS по значителен начин и не отслабват проксималните SNS сигнали, а по-скоро последствията надолу по веригата.

Хроничното неврохормонално активиране може да помогне на сърцето да поддържа сърдечния дебит при сърдечно-съдови заболявания, но в крайна сметка води до вредно ремоделиране и патологични последици и клетъчно сигнализиране в сърцето, васкулатурата ибъбреци. Theбъбрециса критичен регулатор на централния отток на SNS (5) и допринасят за производството на неврохормонален медиатор чрез системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) (6). Разстроенбъбречна функциясе характеризира добре при прогресирането на сърдечно-съдови заболявания, включително есенциална хипертония и СН (7, 8). Хипертонията е най-честата коморбидност, свързана със сърдечно-съдовата смъртност в световен мащаб (9). Тази връзка налага разработването на нови терапевтични средства за осигуряване на алтернативни стратегии за лечение на тези пациенти, за които фармакологичните терапии не успяват да постигнат приемливо намаляване на кръвното налягане.

Един опит за преодоляване на тази празнина в лечението на хипертонията включва използването на подходи, базирани на катетър забъбречнасимпатикова денервация (RDN) като терапевтична стратегия за понижаване на активността на аферентния и еферентния симпатиков нерв (10). Тази техника е еднократна, минимално инвазивна, базирана на катетър процедура, която аблатирабъбречнасимпатиковите нерви по двустранен начин, използвайки радиочестотна енергия, ултразвукова енергия или химическа аблация. Доказано е, че RDN оказва клинично значими ефекти за понижаване на кръвното налягане при пациенти с хипертония (11–13). Докато първоначалните клинични изпитвания бяха положителни, тези проучвания не бяха заслепени по подходящ начин и им липсваха фалшиви контроли (14, 15). Последващо изпитване (16), включващо рамо с фиктивно лечение и подходящо ослепяване на изследваните субекти, не успя да демонстрира значително намаляване на кръвното налягане при пациенти с хипертония. Съвсем наскоро бяха разработени по-нови RDN катетри за клинична употреба, потребителите натрупаха повече опит с експериментални RDN устройства, а дизайните на клиничните изпитвания бяха модифицирани и оптимизирани, за да включват най-отзивчивите популации пациенти. Сега стана ясно, че RDN значително намалява кръвното налягане при хипертония. Въпреки фокуса на базираната на катетър RDN терапия за резистентна хипертония, основните изследвания, изследващи тази модалност в контекста на HF, са на преден план (17, 18). Този преглед обобщава текущото състояние на предклиничните и клиничните изследвания, свързани с използването на RDN и алтернативни автономни модулаторни подходи за лечение на HF.

Ключови думи:симпатикова нервна система; сърдечна недостатъчност; кардиоренален синдром; бъбречна денервация; нарушение на слуха със запазена фракция на изтласкване; Бъбречна, бъбречна

РЕГУЛИРАНЕ НА СИМПАТИКОВАТА НЕРВНА СИСТЕМА ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

HF се характеризира с неспособността на сърцето да поддържа сърдечния дебит и подходящата органна перфузия (19). Промените в сърдечния дебит и кръвното налягане се откриват както от механо, така и от хеморецептори в кръвообращението, които предават тази информация на сърдечно-съдовите центрове в централната нервна система (20). Информацията, предоставена от хемо- и рецепторите за налягане, е интегрирана за регулиране на сърдечната,бъбречна,и съдова функция, поддържаща кръвното налягане в нормални, физиологични граници чрез нивото на активиране на парасимпатиковата и симпатиковата нервна система. В условията на HF (Фигура 1), SNS се активира максимално и неподходящо в резултат на значително намаляване на сърдечния дебит и кръвното налягане, което води до недостатъчна перфузия на органи в цялото тяло. В този случай продължителното активиране на сърдечните симпатикови еферентни нерви води до патологична сърдечна хипертрофия, фиброза и аритмии. Васкулатурата (макро- и микроциркулация) е обект на дисфункция на ендотелните клетки, хипертрофия на гладкомускулните клетки и вазоконстрикция след активиране на симпатиковите нерви, инервиращи васкулатурата. Накрая се увеличибъбречнасимпатиковата активност увеличава реабсорбцията на натрий,бъбречнаосвобождаване на ренин и активиране на RAAS, ибъбречно увреждане. Патологични ефекти вбъбрециследнотобъбречнаАктивирането на SNS в крайна сметка увеличава обема на циркулиращата кръв, тъканния оток и системната вазоконстрикция чрез ангиотензин II, за да влоши значително HF.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

ИСТОРИЧЕСКА ПЕРСПЕКТИВА ВЪРХУ БЪБРЕЧНАТА ДЕНЕРВАЦИЯ

През 1924 г. първият хирургиченбъбречнаПроцедурата по денервация е извършена от Papin & Ambard (21) като интервенция за нефралгия и ограничена хидронефроза. В четири от шест случая на хирургичнибъбречнаденервация, болката е облекчена; въпреки това, във всички случаи тук, хидронефрозата не е контролирана (21). Десетилетие по-късно, през 1934 г., преди ерата на антихипертензивните лекарства, първият случай на хирургичнобъбречнае извършена денервация при пациент с неконтролирана хипертония и нефрит (22). Хирургичната денервация при този пациент не е довела до спадане на кръвното налягане и няма ефект върхубъбречнафункция (22). Последващо последващо проучване през 1935 г. демонстрира спад на кръвното налягане в продължение на седмици и месеци; въпреки това ефектите на понижаване на кръвното налягане не са постоянни (23). Авторите заключават в четири от петте случая,бъбречнаденервация (а) атенюирана протеинурия, (б) запазенабъбречнаефективност при клирънс на урея, и (в) въпреки първоначалните ефекти на понижаване на кръвното налягане, няма голям ефект върху кръвното налягане с течение на времето (23). През 1953 г. клинично проучване на 1266 пациенти, страдащи от есенциална хипертония, които са претърпели спланхникектомия, е оценено за ефекти на понижаване на кръвното налягане и последваща смъртност (24). Резултатите показват 45% намаление на артериалното кръвно налягане при 5-годишното следоперативно проследяване; въпреки това, авторите подчертават колебание при избора на хирургични методи пред лекарствена терапия поради липса на превъзходство (24). Освен това хирургичните пациенти страдат от усложнения, включително ортостатична хипотония, импотентност и инконтиненция. Вследствие на това симпатиколитичната хирургия стана остаряла с развитието на по-поносими и ефикасни антихипертензивни фармакотерапии (24).

КАТЕТЪРНА БАЗИРАНА БЪБРЕЧНА ДЕНЕРВАЦИЯ В ЕРАТА НА ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА КАРДИОЛОГИЯ

Първите опити за модулиране на активността на автономната нервна система с помощта на перкутанен ендоваскуларен катетърен подход бяха извършени в предклиничен модел на предсърдно мъждене (25). Авторите на изследването се стремят да контролират сърдечната честота чрез прекъсване на парасимпатиковата нервна система. Schauerte и др. (25) демонстрират, че предсърдната радиочестотна аблация премахва предсърдното мъждене, предизвикано от вагуса. Тази работа предостави доказателство за концептуални резултати за концепцията за внедряване на базирани на радиочестотна енергия катетърни устройства чрез интервенционален подход. Първото прилагане на катетър за радиочестотна енергийна аблация за денервация набъбрецие от Ardian, Inc., базирана в САЩ компания, придобита от Medtronic, Inc. Съдовата безопасност е демонстрирана за първи път чрез предклинични проучвания върху модел на свине (26). Катетърът Symplicity® е използван в клинично изпитване за безопасност и доказване на концепцията, публикувано през 2009 г. (27). Тази катетърна система и клинично изпитване бяха крайъгълните камъни за разработването на няколко други системи през следващото десетилетие, включително пет базирани на радиочестота катетъра: Symplicity Flex® и Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (преди това St. Jude Medical, сега Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); и RENLANE® (Cordis Corporation); един ултразвуков катетър, Paradise® (ReCor Medical); и един катетър за химически аблации, Peregrine System® (Аблативни разтвори). Тъй като катетрите бяха разработени, фокусът беше върху проектирането на катетри с много електроди за по-пълна периферна денервация и маневреност на катетъра за потенциална изкривена васкулатура. Новите конструкции и модификации на катетъра доведоха до по-надеждни и ефикасни RDN при пациенти с хипертония. Въпреки първоначалния успех при лечението на хипертония, развитието на RDN не е без своите нещастия и провали. През последното десетилетие препятствията по отношение на технологията, дизайна на клиничните изпитвания, подбора на пациенти и подходящите крайни точки на изследването сериозно възпрепятстваха клиничния превод на тази обещаваща технология.

След провала на проучването Symplicity HTN-3, няколко строги последващи клинични изпитвания демонстрираха ефикасност. Те предизвикаха нов интерес към терапевтичния потенциал на RDN за хипертония. Някои от тези изпитвания включват изпитванията SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) и ON MED (NCT02439775) (12) и изпитването RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Всички тези изпитвания имат подобен дизайн, със строги критерии за включване/изключване (28) и установени процедури, които биха позволили да се наблюдава максимален ефект на RDN върху понижаването на кръвното налягане. Тези по-нови клинични изпитвания демонстрират значителни и клинично значими понижения на кръвното налягане в сравнение с фиктивните контроли (11-13). Внимателният дизайн и добре проведените опити са възстановили способността на RDN да осигурява клинично значими ефекти за понижаване на кръвното налягане. Това отвори вратата за алтернативни системи за денервация, като катетъра Peregrine, при който алкохолната аблация набъбречнаинтерстициум се извършва. Продължаващите клинични изпитвания в Съединените щати и Европа в момента оценяват безопасността и ефикасността на това устройство (NCT02910414 и NCT03503773). Освен това в момента се провеждат основни изпитания, като изпитанието SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) и основното проучване RADIANCE II (NCT03614260), като датите за завършване се очакват съответно през 2022 г. и 2024 г.

БЪБРЕЧНА СИМПАТИКОВА ДЕНЕРВАЦИЯ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С НАМАЛЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЪЛНЕНИЕ

СН с намалена фракция на изтласкване (HFrEF) [фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">бъбречнапреливане на норепинефрин при пациенти със СН. В сравнение с индивиди с есенциална хипертония (31), нивата на преливане на норепинефрин отбъбреципри пациенти със СН са значително по-високи (30), което предполага повишена активност на SNS. Увеличаването на активността на мускулния симпатиков нерв е положително свързано с повишената тежест на HF и демонстрира десетократно увеличение на активността на периферния мускулен симпатиков нерв (32). Ефективността на неврохормоналните модулатори, като бета-блокери, ACEi, ARBs, алдостеронови антагонисти, диуретици и инхибиране на неприлизин, като стандарти за грижа за управление на HFrEF, е доказателство за значителната роля, която SNS играе при влошаване на тежестта на HF (9, 33–35). Въпреки успеха на тези фармакотерапии за намаляване на заболеваемостта и ранната смъртност, резистентността към фармакотерапиите, нежеланите странични ефекти и липсата на придържане на пациента към лекарствените режими (36, 37) все още водят до влошаване на симптомите на СН с течение на времето. Трябва също така да се отбележи, че наличните в момента лекарства за лечение на HFrEF наистина забавят прогресията на заболяването, но не спират или обръщат това състояние. Следователно все още съществува клинично незадоволена нужда от допълнителни или алтернативни терапевтични стратегии за борба с HFrEF.

Предклиничните проучвания са изследвали потенциалните благоприятни ефекти на RDN в условията на миокардна исхемия-реперфузия и асимптоматична HFrEF (17, 18, 38). В модел на плъх със спонтанна хипертония, Polhemus et al. (38) изследват ролята на RDN върху модулацията на SNS при исхемично-реперфузионно увреждане, за да оценят потенциалните остри кардиопротективни ефекти набъбречнасимпатикова денервация. Това проучване изяснява новите кардиопротективни механизми за дистанционна предварителна подготовка на RDN в условията на исхемия-реперфузия във връзка с хронична хипертония. Резултатите показват значително намаляване на размера на инфаркта на миокарда и запазване на сърдечната функция 7 дни след перфузия след предварително лечение с RDN в сравнение с фиктивен контрол (38). Лечението с RDN при спонтанно хипертензивни плъхове води до значително намаляване на оксидативния стрес, намалено патологично сигнализиране на G протеин-свързан рецептор киназа 2 (GRK2) в сърцето и повишена бионаличност на азотен оксид в миокарда (38).

Последвалите проучвания включват изследвания на ефектите на RDN върху HFrEF след остър миокарден инфаркт. Polhemus и др. (17) докладват за благоприятните ефекти на забавената радиочестотна RDN за подобряване на резултатите при определяне на HFrEF при плъхове, подложени на миокардна исхемия и реперфузия. Това проучване е проведено както при спонтанно хипертензивни, така и при нормотензивни Wistar Kyoto плъхове, които са претърпели 45 минути миокардна исхемия, последвана от 12 седмици реперфузия. На 4-та седмица, след инфаркт на миокарда, плъховете бяха рандомизирани на фалшива RDN или радиочестотна RDN. Третираните с радиочестота RDN животни показват значително подобрение във функцията на лявата камера, съдовата реактивност и намалената сърдечна фиброза. Освен това, тези изследователи наблюдават повече от двукратно повишаване на плазмените нива на натриуретичните пептиди [NPs; В-тип (BNP), предсърден (ANP) и С-тип (CNP)], които са медиирани чрез инхибиране набъбречнаактивност на неприлизин (17).

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ

За да оценим клиничния потенциал на радиочестотната RDN в условията на хронична HFrEF, наскоро започнахме експерименти, използвайки свински модел на HF, вторичен след остър миокарден инфаркт (18). Тези проучвания използват радиочестотната RDN система St. Jude EnligHTN за извършване на периферна RDN както в проксималната, така и в дисталната област набъбречнаартерии след началото на HFrEF в момент, когато LVEF е значително намален. Нормотензивна мини-свине Юкатан претърпя 75 минути миокардна исхемия и последваща реперфузия в продължение на 18 седмици. След проява на намалена LVEF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">бъбречнанорепинефрин, биомаркер набъбречнасимпатиковата нервна активност и силно значимо намаление на двата циркулиращи ангиотензина I и II след лечение с радиочестотна RDN (18). Тези данни потвърждават силното инхибиране набъбречнасимпатиковата нервна активност, съчетана с отслабване на активирането на бъбречната ренин-ангиотензин система като ключов благоприятен ефект на RDN при HF. Това проучване при свине потвърди по-ранни резултати, получени при изследването на плъхове (17), както се вижда от повишени нива на NP и подобрена структура и функция на лявата камера след радиочестотна RDN в сравнение с фалшива RDN. Ние също така наблюдавахме подобрена вазорелаксация на коронарната артерия до ендотелиално-зависими и независими вазодилататори. Подобни открития са докладвани от други както в малки (39–41), така и в големи (42, 43) животински HFrEF модели. Фигура 2 обобщава нашите констатации относно защитните действия на радиочестотната RDN при изследвания върху гризачи и свине на HFrEF вторично след остър миокарден инфаркт.

Едно от неочакваните открития от проучванията на RDN при HFrEF е ефектът на RDN да инхибира неприлизина вбъбрекпо време на сърдечна недостатъчност, за да увеличи бионаличността на НЧ и да подобри миокардната и съдовата функция. NPs са добре установен биомаркер за тежестта на HF (44–46). Преди четири десетилетия беше открито, че сърцето е ендокринен орган (47), произвеждащ и секретиращ семейство хормони, известни като NP (48–50). Основният механизъм на действие на NPs е намаляването на сърдечното преднатоварване и следнатоварване, за да се намали в крайна сметка стресът на миокардната стена, който възниква, когато HF прогресира по тежест (51). Дилатацията на камерата на лявата камера и изтъняването на стената насърчават увеличеното разтягане, което се усеща от камерните миоцити, стимулирайки секрецията на NP. NP сигнализират на васкулатурата, което предизвиква вазодилатация, медиирана от релаксация на гладката мускулатура, за да се намали съпротивлението на периферната васкулатура. Вбъбрек, той насърчава натриурезата и диурезата за намаляване на обема на кръвта, като впоследствие намалява артериалното налягане в опит да се коригира патологичното напрежение на миокардната стена (52). В допълнение, автокринните ефекти на NPs предизвикват кардиопротективно сигнализиране в сърцето. NP сигнализират чрез NP рецептори A, B и C (53, 54). Два от рецепторите (А и В) са свързани с G протеин, активирайки генерирането на гуанилил циклаза на цикличен гуанозин монофосфат (53, 55). Тази сигнална каскада води до активиране на протеин киназа G (56), за която е доказано, че инхибира хипертрофичното ремоделиране и подобрява сърдечния контрактилитет (57, 58). NPs могат също така да намалят бета активирането на трансформиращия растежен фактор на фибробластите в миокарда, което води до отслабване на фиброзата (59). Фигура 3 обобщава мощните кардиопротективни ефекти, които могат да възникнат при повишени циркулиращи NP (52).

След RDN в условията на HFrEF открихме, че основният ензим, отговорен за разграждането на NP, неприлизин, е значително инхибиран (17, 18). Неприлизин е мембранна металоендопептидаза, открита предимно вбъбреки бели дробове, които разцепват хормонални пептиди (60). На фигура 4 нашата хипотеза предполага, че SNS играе критична роля вбъбречнаактивност на неприлизин, която впоследствие засяга NP, както е описано. При условия на хронична свръхактивация на SNS, ние вярваме, чебъбречна1-адренергичното сигнализиране повишава активността на неприлизин чрез посттранслационни модификации, които все още не са дефинирани. Това води до повишено разграждане на NPs и загуба на кардиопротективни ефекти, което позволява по-нататъшно неблагоприятно сърдечно-съдово ремоделиране и влошаване на HF. Инхибирането на неприлизин е в челните редици на настоящите стратегии за лечение на СН (61). Сакубитрил, инхибитор на неприлизин, комбиниран с ARB валсартан, е доказано, че е много ефективен при HFrEF за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност. В проучването PARADIGM-HF (62), сакубитрил/валсартан намалява комбинираните първични крайни точки на сърдечносъдова смърт и приемане в болница с 20 процента в сравнение с еналаприл при 8442 пациенти със HFrEF. Интересно е, че радиочестотната RDN не само инхибира активността на неприлизин, но значително спира активирането на системата ренин-ангиотензин, което води до ниски циркулиращи нива на ангиотензин I и II (17, 18). Тези данни предполагат, че RDN действа по много подобен начин на комбинираната терапия на инхибиране на неприлизин и блокада на ангиотензин рецептор (т.е. LCZ696, сакубитрил/валсартан). Едно потенциално предимство на RDN пред LCZ696 е, че RDN ще трябва да се извърши само веднъж, за разлика от ежедневното дозиране на лекарството в продължение на много години.

Сърдечните аритмии са резултат от сложна автономна дисрегулация на електрофизиологичната верига в сърцето при патофизиологични условия. Много сърдечни аритмии са свързани с дисбалансирано повишаване на активността на SNS и оттегляне на парасимпатиковата регулация (63). Десинхронът в сърцето може да доведе до неблагоприятно сърдечно ремоделиране, поддържайки продължително и хронично аритмогенно състояние, като повтаряща се камерна тахикардия или предсърдно мъждене. Честотата на камерна тахикардия е свързана с исхемични и неисхемични инсулти, при което се получава нарушение в сърдечните проводими пътища поради загуба на миокардна тъкан и повишена фиброза, наблюдавана при исхемия или хипертрофично ремоделиране, както се случва при сърдечна недостатъчност (64-66). Тъй като RDN може потенциално да модулира глобалния симпатиков тон без странични ефекти на хемодинамично разстройство, тази процедура може да бъде от полза в този контекст. В миши модел с доказан принцип на СН, предизвикана от миокардна исхемия, химическият RDN с фенол води до намалена чувствителност към камерни аритмии (39). Транслационното приложение на тази работа към свински модел на миокардна исхемия валидира използването на RDN за значително потискане на камерната тахикардия в сравнение с фалшиво оперирани животни (67). В случаите, когато сърдечната симпатикова денервация е неуспешна и е налице персистираща рефрактерна камерна тахикардия, интервенционистите извършват допълнителни RDN към процедурите за сърдечна симпатикова денервация. При 10 пациенти с кардиомиопатии (20 процента исхемични) и HFrEF, Bradfield et al. (68) демонстрират потенциалната полза от сърдечна симпатикова денервация с допълнителна RDN в сравнение със сърдечна денервация самостоятелно, при което се наблюдава значително намаляване на шоковете на кардиовертер-дефибрилатор при пациенти 6 месеца след RDN. Авторите също заключават, че RDN след сърдечна денервация е показател за лоша прогноза (68). Извършени са допълнителни доклади за случаи и клинични проучвания с цел да се разбере ефикасността на RDN като първична или допълнителна терапия при пациенти, страдащи от дилатативна и хипертрофична кардиомиопатия, както и рефрактерна камерна тахикардия след миокардна исхемия (69, 70). Необходими са широкомащабни проспективни проучвания за валидиране на RDN в този контекст.

Уникален и потенциално важен аспект на RDN в сравнение с настоящите фармакологични терапии е, че мястото на действие на RDN инхибирабъбречнанорепинефринът е преди фармакотерапията, използвана днес при HF (напр. ACEi, ARB, бета-блокери). Настоящите лекарствени терапии действат, за да нарушат сигнализирането на средно ниво и рецепторите на крайните органи и този подход не успява да се справи с критичните и проксималните патологични сигнали, които управляват патологията на HF и прогресията на заболяването. За разлика от тях RDN модулирабъбречнааферентно сигнализиране към централната нервна система и инхибиране на еферентно сигнализиране къмбъбреки потенциално други органи. Намаляването на нивата на норепинефрин в целевите тъкани и разпространението в кръвообращението инхибира неадаптивната симпатикова сигнализация и нейните низходящи сигнални пътища (1-адренергична сигнализация, активиране на RAAS, повишена активност на неприлизин, намалени циркулиращи NPs), осигурявайки благоприятни ефекти върху прогресията на СН.

Въпреки огромното количество положителни предклинични данни за HFrEF и клинични данни за хипертония, малко е направено клинично за оценка на безопасността и ефикасността на RDN при пациенти с HFrEF. Дейвис и др. (71) публикува първото клинично изпитване при хора, оценяващо RDN при хронична систолна сърдечна недостатъчност (пилотно проучване REACH; NCT01584700). При 7 пациенти е имало подобрение на симптомите на сърдечна недостатъчност и капацитета за упражнения, измерени чрез 6--минутен тест за ходене на 6-ия месец след РДН без нежелани реакции (71). Това изпитване предшества резултатите от проучването Symplicity HTN-3. През 2013 г. започна клиничното изпитване PRESERVE (NCT01954160) за изследване на безопасността, ефикасността и ефекта на RDN върхубъбречнаекскреция на натрий при пациенти с HFrEF, но беше внезапно прекратено от Съвета за наблюдение на данните и безопасността, когато бяха публикувани резултатите от Symplicity HTN-3. Оттогава има оскъдни данни за алтернативни показания като HFrEF.

БЪБРЕЧНА СИМПАТИКОВА ДЕНЕРВАЦИЯ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ СЪС ЗАПАЗЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛЯЖДАНЕ

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 процента ) (29). HFpEF е системен синдром, състоящ се от мултиорганни патофизиологични аномалии и водещо увреждане на крайните органи, включително сърдечно-съдово ремоделиране и непоносимост към усилие (72). Важно е да се изключи изключването на други причини за HFpEF или диспнея, включително, но не само, клапно заболяване, перикардно заболяване и инфилтративен миокардит (73). HFpEF представлява повече от половината от всички диагнози на HF и леченията за това бързо развиващо се заболяване са изключително ограничени, тъй като нито една Американска агенция по храните и лекарствата (FDA) - одобреното лекарство не е доказано ефективно при определяне на HFpEF (74) . Неврохормонални терапии като ACEi (75), ARBs (76, 77) и алдостеронов антагонист (78), както и комбинирана терапия, са ефикасни при HFrEF (79), но не успяха да осигурят значима полза при пациенти с HFpEF (80) . Освен това донорите на азотен оксид (81) и разтворимите активатори на гуанилат циклаза (82) са тествани в клинични изпитвания и е установено, че са неутрални в сравнение с оптималната медицинска терапия. Става все по-ясно, че HFpEF се управлява до известна степен от отделна подгрупа от патофизиологични механизми (74). Доказано е, че активността на SNS е повишена при пациенти с HFpEF (83), но това, което не може да се различи е кой процес е причината и/или резултатът от другия.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ДИАЛИЗА

HFpEF е признат за системен синдром, който включва възпалителен отговор, разпространяван от съпътстващи заболявания, включително хипертония, захарен диабет, затлъстяване изаболяване на бъбреците, което в крайна сметка води до СН, характеризираща се с диастолна дисфункция. В зависимост от преобладаващата засегната органна система, клиничната изява на HFpEF може да варира в широки граници. Фенокартирането чрез компютърно базирани алгоритми (84) разкри доминиращите фенотипове, които се представят клинично; обаче няма двама еднакви пациенти и с липсата на терапевтични интервенции възниква необходимостта от разработване на нови стратегии и предклинични модели за тестване на безопасността и ефикасността. Тук обсъждаме потенциалните механизми, чрез които RDN може да повлияе на най-преобладаващите етиологии на патобиологията на HFpEF.

С непрекъснато развиващата се база от клинични знания за HFpEF, основните изследователи се борят да стигнат до консенсус относно правилните модели за изясняване на патологията на това сложно заболяване и за тестване на нови терапевтични стратегии. Към днешна дата са предложени малки (85) и големи (86) животински модели, но всеки от тях има забележителни ограничения, с малко съгласие относно тълкуването на резултатите (87, 88). Разбирането на целевия фенотип в рамките на HFpEF трябва да се вземе под внимание при разработването на модела; например, модел на кардиометаболичен HFpEF. Освен това клиничният превод трябва да бъде в челните редици на разработването на модели и дизайна на изследването. Въпреки че работата по доказване на концепцията при модели на гризачи може да изясни механизмите, тя рядко се превежда при хора по отношение на патофизиологични и терапевтични реакции (89). Ние вярваме, че по-нататъшното ни разбиране на основните причини, заедно с разработването и усъвършенстването на строги животински модели, ще започне да дава възможност за известно съгласие между основните и клиничните изследователи. Фигура 5 илюстрира потенциалните благоприятни ефекти, които RDN може да окаже върху HFpEF, което води до подобрени симптоми на HF. Симпатиковият тонус е силно свързан с HFpEF заедно с всички хронични съпътстващи заболявания, включително метаболитен синдром, хипертония, хроничназаболяване на бъбреците, белодробна хипертония и предсърдно мъждене (90–94). Крайна органна дисфункция на ниво сърце, бели дробове, васкулатура, бъбрецитеи скелетните мускули могат да бъдат отслабени с RDN модулация на активността на SNS. Необходими са бъдещи предклинични и потенциално клинични проучвания, за да се тества ефикасността на RDN в условията на HFpEF и като се има предвид разнообразното и изключително сложно естество на популацията от пациенти с HFpEF, изключително важно е да се определи кои пациенти с HFpEF страдат от свръхактивиране на SNS и може да реагират към RDN терапия.

В условията на HFpEF, увеличаването на NP чрез RDN-индуцирано инхибиране на неприлизин може да бъде ефективен начин за увеличаване на сигнализирането на протеин киназа G и подобряване на резултатите чрез въздействието върху редица органи, включително сърцето. Клиничните изпитвания са насочени към инхибиране на неприлизин с помощта на комбинация от сакубитрил/валсартан (LCZ696) в сравнение с валсартан при пациенти с HFpEF. Проучването PARAGON-HF (NCT01920711) (79) включва 4822 пациенти, рандомизирани на комбинация от терапия само с валсартан. Проучването не демонстрира значителна разлика в процента на хоспитализация или смъртност, свързана със сърдечно-съдови заболявания между групите на лечение (79). Въпреки неутралните резултати, този механизъм на действие все още може да бъде жизнеспособна цел, ако се приложи RDN. Ние подчертаваме концепцията, че RDN работи по-проксимално върху основния проблем на свръхактивирането на SNS чрез инхибиранебъбречнааферентно и еферентно сигнализиране, което може да осигури отдалечени кардиопротективни ефекти във връзка с инхибирането на неприлизин.

Извършени са малки ретроспективни анализи и обсервационни клинични изследвания за изследване на RDN при пациенти със HFpEF. В рандомизирано клинично проучване на резистентна хипертония, една четвърт от пациентите са били клинично диагностицирани с HFpEF и са получили RDN (95). Бранд и др. (95) съобщават, че 6 месеца след RDN пациентите, лекувани с RDN, са имали намалена маса на лявата камера, подобрена систолна функция и индекси на диастолна функция (митрално време на забавяне на Е, съотношение E/e′) в сравнение с оптималната медицинска терапия . В скорошно многоцентрово сърдечно-магнитен резонанс (CMR) образно изследване (96), 16 пациенти с резистентна хипертония и диагностицирана HFpEF са подложени на RDN. Имаше значително подобрение в глобалното надлъжно напрежение, което предполага подобрена диастолна функция при тези пациенти. Въпреки че CMR изобразяването е по-надежден метод за изобразяване, с по-малко грешки между наблюдателите, големи клинични изпитвания с дългосрочно проследяване са наистина необходими, за да се направят по-конкретни заключения. Рандомизираното клинично изпитване RDT-PEF (NCT01840059) (97) щеше да поеме тази задача; въпреки това, поради трудности при набирането, проучването не беше в състояние да демонстрира подобрение в качеството на живот, упражненията и биомаркера и сърдечното ремоделиране. При тези включени пациенти обаче процедурата е безопасна (97). Тъй като полето на денервацията, базирана на катетър, получава регулаторно одобрение за своите първични показания, портите за наводнения може скоро да се отворят при алтернативни показания, като HFpEF. Едва тогава ще започнем да получаваме отговори относно клиничната ефикасност при непрекъснато нарастваща популация със СН.

АЛТЕРНАТИВНИ СТРАТЕГИИ ЗА АВТОНОМНА МОДУЛАЦИЯ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Бъбречнаинтегрирането в SNS има голямо въздействие върху автономната нервна система при здраве и заболяване и RDN е готов да се превърне в ефективна процедура за борба със симпатиковата свръхактивност, наблюдавана при безброй болестни състояния. Независимо от това, RDN не е единствената технология, която се разработва за намаляване на симпатиковата свръхактивност за лечение на хипертония или сърдечно-съдови заболявания. Други технологии се разработват за насочване към по-централно разположени автономни интеграционни центрове, включително барорецепторния рефлекс (98–100), както и вагусната парасимпатикова инервация (101, 102). MobiusHD®, от Vascular Dynamics, Inc. е патентовано устройство, което се поставя чрез ендоваскуларна процедура във вътрешната каротидна артерия, за да създаде геометрична промяна на каротидната луковица, водеща до промени във входа на каротидния синусов нерв към централната нервна система. Устройството се нарича ендоваскуларна барорефлексна усилваща технология. Барорецепторният рефлекс с течение на времето се губи или „нулира“ при пациенти с есенциална хипертония (103). Това устройство, когато се имплантира, променя пулсиращото напрежение на каротидната луковица, като по този начин предизвиква намаляване на кръвното налягане. Първата процедура на пациента е извършена през 2015 г. и докладва ефект на понижаване на кръвното налягане при един пациент с резистентна хипертония (100). Едно първо при хора, многоцентрово, проспективно, отворено проучване (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) съобщава за значителен ефект на понижаване на кръвното налягане при 30 пациенти с резистентна хипертония (104). Проучването показа, че устройството MobiusHD също има приемлив профил на безопасност; въпреки това, има нежелани реакции при четирима пациенти (104) (т.е. хипотония, влошаваща се хипертония, междинно накуцване и една инфекция на раната). Има четири активни/ненабиращи се проучвания, едно от които е основното проучване CALM-2 (NCT03179800), за което се очаква да включи 300 пациенти и да измери промените в 24-h систолното артериално кръвно налягане от изходното ниво до 180 дни. MobiusHD не е единственото устройство, което е насочено към барорефлекса.

CVRx, Inc. разработи технология, която активира барорефлекса чрез имплантируем импулсен генератор и водеща система, наречена Rheos® (98). Технологията първоначално е замислена като алтернативна терапевтична интервенция за резистентна хипертония (105). Устройството се имплантира подкожно и изпраща пулсови вълни към електрода, имплантиран близо до каротидните тела, за да коригира автономния дисбаланс на пациентите. За да се разберат последиците от барорефлексното активиране в патогенезата на HF, устройството се тества в текущи клинични изпитвания (NCT00957073, NCT01471860 и NCT01720160). Първоначалните доклади (99, 106) демонстрират подобрено качество на живот, 6-минутен тест за ходене и LVEF и намаляване на хоспитализацията със СН при пациенти със СН по NYHA клас III. Други са възприели различен подход към разбирането на вегетативния дисбаланс, като са насочили усилия към стимулиране на вагусния нерв и предизвикване на парасимпатиково активиране. Докато са проведени няколко клинични проучвания (101, 102), данните предполагат, че са наблюдавани безопасни, благоприятни или неутрални резултати при пациенти при дългосрочно проследяване. Резултатите показват подобрение на симптомите на СН, но няма разлика в смъртността (101, 102).

Други устройства използват индиректен подход за осигуряване на автономна модулация. Отличителна черта на HF, наблюдавана клинично, е конгестия, както белодробна, така и/или периферна (19, 29). Внедряват се устройства за сърдечен шънт с надеждата да осигурят облекчаване на задръстванията при пациенти със СН. Въпреки че не засягат директно SNS, стратегически разположените шънтове могат да предизвикат промени в артериовенозната хемодинамика и да изместят кръвния обем. Чрез централно разтоварване на лявото предсърдие, това може да позволи на лявата камера да работи по-ефективно. Тези промени се усещат от автономния сензорен аферентен нерв, който се интегрира в централната нервна система, като по този начин засяга SNS еферентното сигнализиране към кардиопулмоналната и сърдечно-съдовата система.

Независимо от това дали пациентът страда от HFrEF или HFpEF, повишеното налягане в лявото предсърдие и белодробната конгестия са ускоряващи симптоми на симптоматична и остра декомпенсирана СН; следователно, тези шунтиращи устройства трябва да са от полза и за двете форми на HF. Няколко проучвания (107-109) демонстрират ползата от извършване на постоянен интератриален шънт. Осигуряването на декомпресия на лявото предсърдие освобождава белодробната васкулатура от оток и води до по-добър газообмен и, в крайна сметка, облекчаване на диспнея в покой и при усилие. Въпреки че повечето доклади са фокусирани върху прилагането на това устройство при HFpEF (107, 108), поради липсата на ефикасни терапевтични средства, има ограничен набор от данни в HFrEF популацията (109). Клиничното проучване с V-вълна проследява пациенти със СН (n=38) с интератриални шънтове в продължение на 1 година (109). Това първо клинично проучване при хора разгърна собствено проектиран интератриален V-образен шънт при пациенти със СН с клас III или IV по NYHA; 30 от пациентите са диагностицирани с HFrEF, докато 8 страдат от HFpEF (109). Резултатите показват подобрение в класа по NYHA, качеството на живот и 6--минутния тест за ходене без промени в лявата или дясната сърдечна функция (109). Подобрението в 6-минутния тест за ходене, който е показател за сърдечно-съдовия резерв, предоставя доказателство, че шънтът води не само до сърдечно разтоварване, но също така намалява диспнеята. Това продължително разтоварване с течение на времето предизвиква системни промени (потенциално в симпатиковия тонус), което осигурява отдалечен(и) механизъм(и) на сърдечно-съдова защита. В това проучване (109) основното ограничение е затварянето на шънта с течение на времето; на 3 месеца всички устройства са патентовани; обаче на 12-месеца ~50 процента са били запушени или стенотични. Пациентите с патентовани шънтове показват устойчиви сърдечно-съдови ползи през 12-месечната продължителност на проучването (109). В момента се разработват шунтове от второ поколение, които се надяваме да помогнат за преодоляване на това препятствие; освен това са необходими широкомащабни, рандомизирани клинични изпитвания с дългосрочно проследяване. Важно е да се проучат всички жизнеспособни възможности по отношение на допълнителните терапевтични стратегии към оптималната медицинска терапия за борба с развитието, проявата и тежестта на HF.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

HF, клиничен синдром с няколко прояви, има сложна и ненапълно разбрана патофизиология, която води до значителна заболеваемост и смъртност. Разпространението на HF и произтичащото от това икономическо бреме, което това заболяване налага, ще продължат да нарастват в световен мащаб и нито една основана на насоки оптимална медицинска терапия не е доказала, че спира или обръща прогресията на заболяването за тези, които страдат от HFrEF. Одобрените HFrEF терапии лекуват само симптоми на HF, но не успяват да обърнат това опустошително заболяване. Сегашното състояние на нещата е още по-мрачно за HFpEF, с пълна липса на ефективни средства за лечение на тази форма на HF. Има изобилие от фундаментални и клинични изследвания, демонстриращи мощния компенсаторен и последващ дезадаптивен отговор на автономната нервна система към сърдечно-съдово увреждане и СН. За тази цел в момента неврохормоналната модулация, базирана на лекарства, е най-добрата ни терапевтична интервенция. Все пак има няколко ограничения за тези агенти, включително липсата на ефект при някои пациенти, фармакотерапевтична резистентност, неблагоприятни странични ефекти и липса на придържане на пациента към лекарствения режим. При този пейзаж е наложително да се разработят и тестват нови терапевтични стратегии в условията на HF.

Theбъбрецииграят критична роля в активността и модулацията на SNS. Терапевтично насочванебъбречнааферентни и еферентни симпатикови нерви, чрез RDN, предостави алтернативна стратегия, която се изпълнява дистанционно, но осигурява централна модулация на автономната нервна система и кардиопротективни и васкулопротективни ефекти при HF. Чрез едновременно инхибиране набъбречнааферентна и еферентна активност, RDN може да нулира интеграцията на централната нервна система и следователно глобалния еферентен изход. Освен това, чрез потискане на симпатиковото еферентно сигнализиране към отдалечени цели ибъбрек, RDN модулира глобалните сигнални пътища за катехоламини, подобрява глобалната физиология и спира неадаптивното активиране на бъбречните неврохормонални оси в неговия произход. Терапевтичните механизми, чрез които RDN подобрява резултатите в предклиничните модели на HFrEF, все още не са напълно изяснени и са обект на текущи изследователски усилия.