Сексуален диморфизъм на кортикостероидното сигнализиране по време на развитието на бъбреците

Резюме:Сексуалният диморфизъм включва различия между биологичните полове, които надхвърлят сексуалните характеристики. При бозайниците са демонстрирани разлики между половете по отношение на различни биологични процеси, включително кръвно налягане и предразположение към развитие на хипертония в ранна зряла възраст, което може да зависи от ранни събития по време на развитието и в неонаталния период. Последните проучвания предполагат, че кортикостероидните сигнални пътища (включващи глюкокортикоидни и минералкортикоидни сигнални пътища) имат отделна тъканно-специфична експресия и регулиране по време на този специфичен времеви прозорец по зависим от пола начин, най-вече вбъбрек. Този преглед очертава доказателствата за полова диференциална експресия и активиране на бъбречните кортикостероидни сигнални пътища в плода на бозайника и новороденото, от мишка до човек, което може да благоприятства минералокортикоидното сигнализиране при жените и глюкокортикоидното сигнализиране при мъжете. Определянето на ефектите от такива разлики може да хвърли светлина върху краткосрочните и дългосрочните патофизиологични последствия, особено за мъжете.

Ключови думи:алдостерон; кортизол; минералкортикоидни и глюкокортикоидни рецептори; новородени;бъбрек; развитие;сексуалендиморфизъм

Контакт:ali.ma@wecistanche.com

Щракнете за мака женшен цистанче морско конче за функцията на бъбреците

1. Въведение

Кортикостероидите (минерални кортикостероиди и глюкокортикостероиди) са ключови хормони, участващи във функцията на много тъкани за поддържане на хомеостазата. Основните им действия се основават на свързването им с минералокортикоидните и глюкокортикоидните рецептори (съответно MR и GR). Последните проучвания подчертават конкретен времеви прозорец по време набъбрекразвитие, което е добре запазено между бозайниците, където кортикостероидните сигнални пътища имат специфичен модел на експресия и регулиране, във връзка с адаптирането на плода и новороденото, преминавайки от водна към въздушна среда. Този преглед първо ще представи кратко описание на минералокортикоидните и глюкокортикоидните сигнални пътища (от биосинтеза на алдостерон и кортизол до механизми на регулиране и действие на MR и GR) по време набъбрекразвитие. Особено внимание ще бъде поставено върху последните проучвания, подчертаващи сексуално диморфно изразяване, което може да има патофизиологично въздействие, особено при мъже/момчета, които изпитват повишени трудности при адаптиране по време на неонаталния период и са изложени на по-висок риск от развитие на ранна хипертония по-късно в живота.

2. Минералокортикоиден сигнален път

2.1. Регулиране на синтеза на алдостерон

Алдостеронът, стероиден хормон, секретиран от Zona Glomerulosa (ZG), външния слой на кората на надбъбречните жлези, е жизненоважен за поддържане на хомеостазата на телесните течности и електролити чрез задържане на натрий и по този начин контролира кръвното налягане [1]. Тъй като надбъбречната ZG няма капацитет да съхранява алдостерон, след като е произведен, регулирането на неговата секреция е неразривно свързано с транскрипционното активиране, както и с пост-транскрипционните модификации на стероидогенните ензими. Острото производство на алдостерон се контролира от ранния регулаторен етап на усвояване на холестерола и превръщането му в прегненолон, което се медиира от повишената експресия и фосфорилиране на стероидогенния остър регулаторен протеин, StAR (кодиран от гена STAR). Късна регулаторна стъпка, контролираща експресията на ензими за биосинтеза, по-специално CYP11B2 (алдостерон синтаза, кодирана от CYP11B2 ген), регулира хроничното производство на алдостерон [2]. Биосинтезата на алдостерон в ZG се регулира физиологично от ангиотензин II (Ang II), калий (K plus) и в по-малка степен от адренокортикотропния хормон (ACTH). Други биоактивни съединения (серотонин, лептин, ендотелин, азотен оксид, катехоламини, предсърден натриуретичен пептид, невропептидна субстанция Р) се освобождават от адипоцити, мастоцити, хромафинови клетки или нервни окончания, разположени близо до ZG клетките, също е показано, че стимулират секрецията на алдостерон [ 3,4]. Стимулирането на системата ренин-ангиотензин (RAS) се инициира от повишена симпатикова активност, намалено перфузионно налягане в бъбречните аферентни артериоли или намалено съдържание на натрий в macula densa на бъбречните дистални тубули, което води до освобождаване на ренин от юкстагломерулните клетки . След това ренинът превръща циркулиращия ангиотензиноген, произведен от черния дроб, в ангиотензин I (Ang I), който впоследствие се разцепва от ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), за да образува октапептид Ang II. Свързването на Ang II към неговия AT1 рецептор (AT1R) задейства освобождаването на калций от вътреклетъчните депа, което е основната детерминанта на секрецията на алдостерон [3]. Малки увеличения на екстрацелуларния K плюс деполяризират гломерулозната клетка, като също така увеличават притока на калций през волтаж-зависими калциеви канали, които стимулират CYP11B2 и StAR транскрипцията [5]. И накрая, само ACTH стимулира секрецията на алдостерон остро и преходно, но в по-малка степен от Ang II и K plus. Свързването на ACTH към неговия Melanocortin Receptor 2 (MC2R) стимулира експресията на StAR чрез активиране на аденилат циклаза [6]. По време на развитието феталното производство на алдостерон се извършва в дефинитивната зона, която е аналог на ZG на надбъбречната кора на възрастния. Докато експресията на StAR и други важни ензими постепенно нараства по време на бременност [7], експресията на CYP11B2 се появява само около 24 гестационна седмица (GW) [8]; след това се увеличава, за да достигне при раждането подобни нива, отколкото в надбъбречните жлези при възрастни [9]. Откриваеми плазмени концентрации на алдостерон се откриват при недоносени новородени още при 25 GW [10], но производството на алдостерон остава ниско до 30 GW [9]. Концентрацията на алдостерон се увеличава след това до термина [10], във връзка с неосинтезата на плода [11]. Не е демонстриран полов диморфизъм по отношение на плазмените нива на алдостерон в плода или при раждането [12].

2.2. Минералокортикоидният рецептор (MR)

2.2.1. Ген, транскрипти и протеинови варианти

MR принадлежи към суперсемейството на ядрените рецептори, които медиират задържащото натрий действие на алдостерона в дисталния нефрон [13]. Този транскрипционен фактор е кодиран от гена NR3C2, който се намира при хората в локус 4q31.1–4q31.2 [14,15] и кодира протеин от 984 аминокиселини (≈107 kDa) [16], организиран в четири различни структурни домени: N-терминален домен (NTD), ДНК свързващ домен (DBD), шарнирен регион и лиганд-свързващ домен (LBD). Показано е, че MR функциите се модулират от варианти на снаждане, без екзон 6 или екзон 5 и 6 [17,18]. Два основни варианта на човешки MR, наречени MRA и MRB, се генерират от алтернативни места за иницииране на транслация от метионин 1 и 15, съответно. Тези MR варианти показват различни способности за трансактивиране in vitro [19].

2.2.2. Механизми за регулиране на експресията и активността на MR

Два алтернативни промотора управляват експресията на гена NR3C2 [20], проксималния Р1 промотор, който е транскрипционно активен във всички MR целеви тъкани, и дисталния Р2 промотор, който е по-слаб и транскрипционно активен в централната нервна система по време на специфични етапи на развитие или физиологични ситуации [21]. От особен интерес е, че експресията на този ядрен рецептор, който транскрипционно регулира водния и натриевия баланс, също се контролира на посттранскрипционно ниво чрез осмотичен тонус, особено в дисталните части на нефрона, където преобладават големи вариации на извънклетъчния тонус [22]. ]. Наистина, нивата на MR транскрипт намаляват при хипертоничност след набиране на РНК свързващ протеин (RBP) Tis11b (тетрадеканоил форбол ацетат индуцируема последователност 11b), който физически взаимодейства с 30 -нетранслираната област (30 -UTR) на MR транскрипта , като по този начин модулира своя mRNA оборот в отговор на осмотичен стрес [23]. Обратно, нивата на MR транскрипт се увеличават при хипотоничност благодарение на набирането на човешки антиген R (HuR), друг RBP, който взаимодейства с MR 30 -UTR в цитоплазмата на бъбречните клетки, за да стабилизира и повиши нивата на MR, като по този начин модулира MR сигнализация [24]. Натрупващите се доказателства сега подчертават основната роля на микроРНК (miRNA), допълнителен клас посттранскрипционни регулатори, в контрола на експресията на MR в бъбреците [25,26]. Отвъд тези регулаторни механизми, MR активността и сигнализирането също се модулират от пост-транслационни модификации като убиквитилиране, SUMOylation, фосфорилиране и ацетилиране [13,27].

3. Глюкокортикоиден сигнален път

3.1. Глюкокортикоидни хормони и хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос

Глюкокортикоидните хормони (кортизол и кортикостерон при гризачи) са ефекторните хормони на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна (HPA) на невроендокринната система и се произвеждат от надбъбречната Zona fasciculata (ZF). Както при всички стероидни хормони, синтезът на кортизол започва от холестерола и е критично зависим от протеина StAR, който улеснява бързото изтичане на холестерол в митохондриите. След това митохондриалният ензим, цитохром P450scc, кодиран от гена CYP11A1, разцепва страничната верига на холестерола до прегненолон. Прегненолонът пасивно дифундира в ендоплазмения ретикулум и се превръща в прогестерон от 2–3 -хидроксистероид дехидрогеназа/∆5-∆4 изомераза (3 HSD2), която е кодирана от гена HSD3B2. Специфичната експресия на P450c17 (кодирана от гена CYP17A1) катализира 17 -хидроксилирането на прогестерон до 17OH прогестерон (17OHP). След това 17OHP последователно се превръща в 11-дезоксикортизол, след това в кортизол от микрозомалния P450c21 и митохондриалния P450c11 (кодиран от ген CYP11B1), съответно. При гризачи на ZF липсва P450c17 и прогестеронът е 21- и 11 -хидроксилиран, за да се получи кортикостерон, вместо кортизол, като доминиращ глюкокортикоид при тези видове [2]. Синтезът на глюкокортикоиди се регулира различно в пре- и постнаталните надбъбречни жлези. При възрастни, производството на глюкокортикоиди е критично контролирано от активността на HPA оста. Различни стимули като стрес, заболяване или циркаден ритъм активират освобождаването на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) от хипоталамуса, който стимулира предния дял на хипофизната жлеза, освобождавайки ACTH. ACTH действа върху MC2R в надбъбречната ZF, за да индуцира синтеза на кортикостероиди от холестерол. На свой ред, циркулиращите глюкокортикоиди упражняват регулаторен ефект с обратна връзка върху хипоталамуса и хипофизата, за да инхибират освобождаването съответно на CRH и ACTH [2]. Феталните надбъбречни жлези са способни на стероидогенеза скоро след образуването им около 7-ия GW. В същото време хипофизата започва да произвежда ACTH. Секрецията на кортизол се увеличава до пик при 8–9 GW; след това намалява до 14 GW. Тази циклична секреция на глюкокортикоиди от феталните надбъбречни жлези не е под контрола на ACTH, както при възрастни [28]. Наистина нивата на ACTH остават постоянни през този период и стимулират надбъбречните жлези да произвеждат андрогени. Експресията на 3 HSD2, която достига пикове при 9 GW, намалява след това през по-голямата част от втория триместър, което води до намаляване на синтеза на глюкокортикоиди. При 24 GW се възобновява експресията на 3 HSD2 и секрецията на глюкокортикоиди. Кортизолът се повишава в седмиците преди раждането и играе решаваща роля в диференциацията и функционалното развитие на няколко органа, като белите дробове [29]. Предполага се, че половият диморфизъм в активността на оста HPA присъства в ранна детска възраст. В мета-анализ се предполага, че основната активност на HPA ос е по-голяма сред момчетата преди 8-годишна възраст, както се оценява от нивата на кортизол в слюнката [30]. След 8 години тази тенденция изглежда се обърна, което предполага специфична за пола еволюция на метаболизма на кортизола около пубертета [31] и възможен ефект от ранното програмиране в живота [32]. Въпреки това не се наблюдава разлика при раждането между момичета и момчета по отношение на базалните плазмени нива на кортизол [33]. Метаболизмът на кортизола зависи от активността на чернодробните редуктази с А-пръстен (5- и 5- -редуктаза) и изоензимите 11бета-хидроксистероид дехидрогеназа (11HSD). Ензимът 11 HSD1 се експресира главно в черния дроб и мастната тъкан и регенерира кортизола от неговото неактивно съединение кортизон. Ензимът 11 HSD2 катализира обратната реакция в бъбречните епителни клетки (вж. точка 4.2). Установено е, че в зряла възраст жените имат по-ниска степен на екскреция на кортизолови метаболити в урината в сравнение с мъжете, което се дължи на по-малко намаляване на A-пръстена [34]. Тази полова разлика в метаболизма на кортизола започва около пубертета, на възраст 10-11 години [31,35], и се поддържа при по-възрастни лица, което предполага регулаторни механизми, частично независими от гонадните стероиди [36].

3.2. Глюкокортикоидният рецептор

3.2.1. Ген, транскрипти и протеинови варианти

GR е основателят на суперсемейството на ядрените рецептори. Този транскрипционен фактор, подобно на MR, съдържа 4 основни домена, NTD, DBD, LBD и шарнирна област (HR) между DBD и LBD [37]. Той е кодиран от гена NR3C1, разположен на хромозома 5 (5q31) при хората. Генът NR3C1 съдържа поне 10 екзона [38]. Алтернативното снаждане на екзон 9 произвежда двата основни варианта на протеина, GR, който е активният лиганд-зависим вариант, и GR, който е лиганд-независим вариант, упражняващ доминантно-отрицателен ефект [39]. GR е протеин с дължина 777 аминокиселини [40]. GR протеинът съдържа места за пост-транслационни модификации, като SUMOylation или фосфорилиране, които влияят на неговия капацитет за трансактивиране. 3.2.2. Механизми на регулиране на експресията и активността на GR GR присъства в почти всички клетки, но чувствителността към глюкокортикоиди зависи от тъканта и частично се медиира от регулирането на експресията на GR. Тази регулация се медиира на транскрипционно ниво от два основни механизма: алтернативно снаждане на 1-ви екзон и променливост в дължината на N-терминалния домен. Първият и нетранслиран екзон съдържа девет донорни места на снаждане, добре запазени между видовете, съответстващи на местата на реципиент на сплайс в екзон 2 [41], всеки под контрола на специфичен промотор. Тази променливост води до алтернативни изоформи на иРНК, които се различават по своите 50 -UTR региони. Експресията на тези иРНК изоформи е тъканно специфична. Вторият екзон съдържа осем различни начални кодона, кодиращи осем варианта на GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 и GR-D3) . Тези варианти имат еднакъв афинитет към лиганда, но се различават по капацитета на трансактивиране и целевите гени, само с<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Наистина, плазмените концентрации на кортизол са до 100 до 1000 пъти по-високи от тези на алдостерона при бозайниците. Въпреки това, незаконната окупация на MR от глюкокортикоидни хормони е ограничена в главните бъбречни и други епителни клетки чрез действието на 11 HSD2 [48–50]. Този ензим окислява алкохолната функция, пренасяна от въглерод 11 на глюкокортикоидните хормони в кетонна функция, като по този начин произвежда 11 дехидрогенирани производни (кортизон при хора и 11-дехидрокортикостерон при гризачи), които имат малък или никакъв афинитет към MR, или дори към GR [48]. По този начин 11 HSD2 позволява на алдостерона да действа селективно върху MR в епителните клетки, за да упражни специфично своите биологични ефекти върху натриевата реабсорбция (Фигура 1). В допълнение, MR може също да прави разлика между алдостерон и кортизол, тъй като скоростите на дисоциация са много по-бързи за глюкокортикоидите, отколкото за алдостерона. Различни взаимодействия между NTD и LBD възникват, защото комплексът алдостерон-MR приема структурна конформация, някак различна от тази на комплекса глюкокортикоид-MR [51]. И накрая, беше показано, че естеството на лиганда може също да промени цикличността на взаимодействието между комплекса лиганд-рецептор с ДНК реагиращи елементи [52].

4.3. Обвързване на промоутъра и набиране на сърегулатори

Веднъж попаднал в ядрото, комплексът алдостерон-MR се свързва най-вече като хомодимери с минералокортикоидни отговорни елементи (MREs), разположени в регулаторните региони на MR целевите гени [53]. След това MR взаимодейства, по цикличен, последователен и/или комбинативен начин [52], с транскрипционни корегулатори [54] и някои основни транскрипционни фактори или компоненти на механизма, за да подобри транскрипционното активиране и да улесни ремоделирането на хроматин, включващо ацетилиране/метилиране на хистони [53]. Интересното е, че Le Billan et al., използваха HK GFP-MR клетки, човешка бъбречна клетъчна линия, която е лишена от 11 HSD2, за да дешифрират съответния принос на MR/GR и алдостерон/кортизол в сигнализирането на бъбречните кортикостероиди. Тези автори предоставиха доказателства, че MR и GR динамично и циклично взаимодействат при един и същ целеви промотор върху гена Period циркадиан протеин 1 (PER1), в специфичен и различен транскрипционен подпис, чрез свързване като хомо- или хетеродимери [52]. В ядрото GR може също да свързва специфични последователности, наречени елементи на глюкокортикоидния отговор (GRE). Във всеки тип клетка GR свързва различни GREs. Свързването с GRE активира набирането на комплекси за ремоделиране на хроматин и корегулатори, като коактиватор на стероиден рецептор -1 (SRC-1), което позволява образуването на комплекс за иницииране на транскрипция. Съобщава се също за отрицателен GRE (nGRE), който е отговорен за транс-репресията на целевите гени. Свързването с nGRE предотвратява димеризацията и позволява набирането на корепресори, като NCoR или SMRT [55]. GR може също да медиира транс-репресията на целевите гени чрез свързване, както е описано за MR [53] чрез взаимодействия с други транскрипционни фактори като NF-κB или AP-1 без директно свързване с ДНК [56].

4.4. MR и GR целеви гени

В чувствителния към алдостерон нефрон MR участва в контрола на солевия баланс чрез стимулиране на експресията на йонни транспортери като епителния Na плюс канал (ENaC) [57] и Na plus, K плюс -ATPase помпа [58]. Тези транспортери позволяват трансепителна реабсорбция на натрий от лумена към интерстициума. Алдостеронът също така стимулира, чрез MR активиране, ранна експресия на серумната и глюкокортикоид-регулираната киназа 1 (SGK1) [59], която фосфорилира убиквитин лигазата Nedd4-2, която от своя страна контролира извличането на ENaC от апикалната мембрана . Други целеви гени също са идентифицирани в бъбрека, включително серин/треонин киназа без лизин К киназа (KS-WNK1) [60], N-myc регулиран надолу ген 2 (NDRG2) [61], глюкокортикоид- Индуциран протеин на левцинова ципа (GILZ) [62], който също играе централна роля по време на ранната фаза на алдостероновия отговор [13] (Фигура 1). Наскоро беше показано, че алдостеронът регулира ритмичността на бъбречната реабсорбция на натрий чрез стимулиране на ранната експресия на гена PER1 [63]. Също така беше съобщено, че MR може индиректно да се свърже с мотиви за разпознаване за други транскрипционни фактори (FOX, EGR1, AP1, PAX5) чрез механизми за свързване, както се съобщава за GR, като по този начин позволява модулирането на експресията на целевия ген [53]. В бъбреците на възрастни, тъй като експресията на 11 HSD2 е висока, не се очаква голям ефект от GR сигнализирането при базални условия [64].

Важно е, че нашата група наскоро идентифицира специфичен времеви прозорец по време на бъбречното развитие, по време на който това MR сигнализиране е неефективно поради понижената регулация на експресията на MR [65]. Следователно, като се има предвид, че бъбречният 11 HSD2 не се експресира по време на този специфичен перинатален период, сигнализирането на GR трябва да бъде функционално в главните бъбречни клетки, като нивата на плазмения кортизол могат да се открият във физиологични количества при новородени, подобни на нивата при възрастни [66]. В този контекст е вероятно GR да активира специфични бъбречни целеви гени, както и общи целеви гени с тези на MR, включително SGK1 или GILZ. GR и MR-специфичните целеви гени в главните бъбречни клетки са обобщени в таблица 1.

Фигура 1. Минералокортикоидно и глюкокортикоидно сигнализиране в главните бъбречни клетки. Кортикостероидните хормони влизат чрез пасивна дифузия и свързват съответния си рецептор: алдостерон към MR и кортизол/кортикостерон към GR. В отсъствието на лиганди кортикостероидните рецептори се свързват с шаперонови протеини. След това, свързването на всеки лиганд индуцира дисоциацията на тези шаперонови протеини и конформационни промени на MR и GR. В ядрото комплексът алдостерон/MR се свързва най-вече като хомодимери с минералокортикоидни отговорни елементи (MREs). След това MR взаимодейства, по цикличен, последователен и/или комбинативен начин, с транскрипционни корегулатори и някои основни транскрипционни фактори или компоненти на машината за подобряване на транскрипцията на целевите гени, включително епителния Na plus канал (ENaC), Na plus , K плюс -ATPase помпа. Алдостеронът също така стимулира ранната експресия на серумната и глюкокортикоид-регулираната киназа 1 (SGK1), серин/треонин киназата без лизин К киназа (KS-WNK1), N-myc регулирания надолу ген 2 (NDRG2) и глюкокортикоида -Индуциран левцин цип протеин (GILZ). Наскоро беше показано, че алдостеронът стимулира ранната експресия на гена PER1, който принадлежи към семейството на гените на циркадния часовник. Също така беше съобщено, че MR може индиректно да се свърже с мотиви за разпознаване за други транскрипционни фактори (FOX, EGR1, AP1, PAX5) чрез механизми за свързване. В главните бъбречни клетки 11 HSD2 превръща глюкортикоидните хормони в кортизон или 11-дехидрокортикостерон, които имат малък или никакъв афинитет към MR или дори към GR. По този начин 11 HSD2 позволява на алдостерона да действа селективно върху MR, за да упражни специфично своите биологични ефекти върху натриевата реабсорбция. В допълнение, GR не е или е слабо активиран.MR: Минералокортикоиден рецептор; GR: глюкокортикоиден рецептор; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: индуцирана от глюкокортикоиди левцинова ципа; ENaC: Епителен Na плюс канал; Sgk 1: Серум и глюкокортикоид-регулирана киназа 1; KS-WNK1: Без лизин К киназа; NDRG2: N-mycDown-регулиран ген 2; PER 1: часовников ген период 1; TM: Машини за транскрипция.

5. Сексуален диморфизъм на кортикостероидното сигнализиране освен бъбреците

Няколко проучвания предоставиха доказателства за полова диференциална експресия и активиране на MR и GR. Например, показано е, че повтарящото се антенатално лечение с глюкокортикоиди програмира HPA функцията по специфичен за пола начин и тези промени са свързани с модификацията на експресията на MR и GR в мозъка и хипофизата на възрастни [68]. По време на разработката същите автори наблюдават намалена GR иРНК в паравентрикуларното ядро, намалена MR иРНК и MR протеин в хипокампуса и повишена GR иРНК и GR протеин в хипокампуса. При морските свинчета глюкокортикоидите, приложени от майката, намаляват концентрациите на ACTH и кортизол в феталната плазма и значително повлияват експресията на MR протеин в хипокампа, като този ефект е най-голям при мъжките. Половите разлики в модела на експресия на GR и MR по време на развитието могат да показват различни прозорци на уязвимост към пренатална експозиция на глюкокортикоиди в живота на плода [69]. Показано е също, че тези кортикостероидни рецептори играят ключова роля в модулирането на реакцията на стрес в мозъка на плъх. Наистина, приносът на пола и на клетъчната среда на определени области на мозъка за експресията на MR и GR е докладван след стрес на задържане [70]. Освен това, същата група наблюдава, че женските плъхове се представят с различен механизъм за регулиране на съотношението GR/MR в хипокампуса при хроничен стрес, докато женският хипоталамус е по-склонен от мъжкия към промяна на експресията на кортикостероиден рецептор в отговор на стреса на задържане. Малко други проучвания също съобщават за разлики между половете в експресията и активирането на MR в сърцето [71–73]. По подобен начин е доказано, че глюкокортикоидите упражняват своите действия, особено противовъзпалителна активност, по сексуално диморфен начин [74,75]. В допълнение, естрогените могат да антагонизират GR-индукцията на GILZ гена [76]. Остава да се проучи дали регулаторните механизми, замесени в експресията на MR и GR или тяхната експресия на корегулатори, могат да допринесат за появата на полов диморфизъм. И накрая, доколкото ни е известно, само едно проучване съобщава за полов диморфизъм за експресията на кортикостероидни рецептори в бъбреците [77].

6. Полови различия в развитието на бъбреците и органогенезата

Органогенезата на бъбреците е сложен процес, включващ три последователни структури, от които само последната, метанефросът, ще даде окончателния бъбрек [78]. Метанефросът се развива от каудалните нефротоми, започвайки от 5-та GW, и съзряването му продължава до края на първата година от постнаталния живот при хората [65], с паралелно съзряване на нефроните и на различните части на събирателните канали [79]. ]. Бъбречната онтогенеза започва от взаимодействието между мезенхимните клетки на метанефроса, които ще дадат бъдещите нефрогенни структури, и уретералната пъпка, епителна структура, развита от Волфовия канал, от която бъбречната събирателна система ще се развие чрез последователни дихотомии, според класическа разклонена морфогенеза [80]. Всеки клон от уретералната пъпка е покрит с метанефрични клетки, които са прогениторни стволови клетки, които са способни да се диференцират във всички видове клетки, съставляващи гломерулите и нефроните [81]. Тези механизми на диференциация са възможни благодарение на диалога между двете структури и последователното изразяване на различни сигнални пътища [82, 83], някои от които са епигенетично регулирани [84] и по този начин потенциално повлияни от нежелани събития, възникващи по време на бременност. По-специално, Ang II, действайки върху AT1R, медиира растежа и пролиферацията на бъбречните тубули и разклоняващата се морфогенеза [85]. Обратно, AT2 рецепторът (AT2R) в бъбреците на плода има антипролиферативни действия в адреномедуларните интерстициални клетки и действа като медиатор на апоптоза [86]. Всички тези процеси са от решаващо значение за определяне на крайния брой нефрони на бъбрек, който е пряко свързан с бъбречната функция в зряла възраст. Нефрогенезата е по същество антенатална [87], между 5-ти и 36-ти GW, но по-специално между 17-ти и 32-ри GW, което води до общ брой нефрони при хората между 300, 000 и 1,1 милиона [88]. От проучвания, проведени върху аутопсии или бъбреци на донори, е известно, че има полов диморфизъм в бъбречните измервания в зряла възраст, както в абсолютни стойности, така и в относителни стойности по отношение на телесната повърхност, със значително по-високи стойности при мъжете [89,90]. ]. Това означава, че общият брой нефрони може да бъде по-висок при мъжете, отколкото при жените, въпреки че това не е официално доказано при човешкия вид. Интересно е, че този полов диморфизъм възниква рано по време на нефрогенезата, тъй като разликите в обема на бъбреците са открити при ултразвукови измервания на плода по време на третия триместър на бременността, както и при бебета до 4-годишна възраст [91–93]. От друга страна, не е открит полов диморфизъм по отношение на броя на нефроните в неонаталния период [94], но тези данни са слабо проучени върху много малки кохорти. Бъбречната онтогенеза при мишката е сравнително подобна на тази на човешкия вид, с последователността на три структури, пронефрос от 8-ия ден на бременността (E8), мезонефрос от E9 и метанефрос от E11. Основната разлика е, че при мишите видове нефрогенезата продължава постнатално до края на първата седмица от живота. Освен това, полов диморфизъм в бъбречния обем не съществува в неонаталния период при мишки [95], което вероятно е свързано с това забавяне в придобиването на нови нефрони. Въпреки това, той се появява значително, съпътстващо хистологични структурни промени, започвайки от 50-ия ден от живота, т.е. след началото на пубертета при мишки [95]. Директен ефект на тестостерона върху обема на бъбреците е демонстриран при миши модели на млади кастрирани мъжки, вторично изложени на тестостерон или носител [96]. Трофичният ефект на тестостерона върху развитието на органи, включително бъбреците, също е демонстриран в клинични проучвания при хора [97]. По този начин, половият диморфизъм в бъбречната органогенеза още през третия триместър при човешкия вид може да бъде свързан със секрецията на тестостерон от мъжките фетуси in utero [98]. Проучвания на пренатална експозиция на тестостерон показват, че развиващият се бъбрек е чувствителен към тестостерон [99], но влиянието му върху бъбречното развитие при физиологични условия на плода, както и молекулярното взаимодействие между андрогенния сигнален път и други сигнални пътища, замесени в нефрогенеза, остават да бъдат допълнително демонстрирани.

7. Особености на минералокортикоидните и глюкокортикоидните сигнали по време на бъбречното развитие

Бъбреците са важни за тъканните мишени на кортикостероидните сигнални пътища и играят решаваща роля в неонаталния период. Човешките новородени имат нарушена реабсорбция на натрий и вода през първите месеци от живота, което е свързано с частична тубулна резистентност към алдостерон [65], придружена от високи плазмени нива на алдостерон през първите месеци от живота с прогресивно нормализиране до стойностите за възрастни [10]. Нашата група показа, че тази преходна и частична резистентност към алдостерон при доносени здрави новородени е свързана с ниска тубулна експресия на MR при раждането, докато MR се експресира временно в бъбрека на плода между 14-ия и 24-ия GW [65]. Перинаталното понижено регулиране на бъбречната MR експресия не е специфично за бъбреците, тъй като се среща и в други минералокортикоидни прицелни тъкани, като сърцето и мозъка, за разлика от белите дробове, където MR експресията се поддържа при раждането [100]. Интересното е, че тази времева и тъканно-специфична експресия на минералокортикоидно сигнализиране се открива както при мишки, така и при хора, демонстрирайки добре запазен механизъм, който може да има решаваща роля в адаптацията от водния in utero живот към земния живот [65]. Тази вариация в експресията на MR не е свързана с високата секреция на алдостерон при раждането, тъй като алдостерон синтазата, нокаут мишки, присъстват със същата неонатална низходяща регулация на експресията на бъбречна MR [101]. Въпреки това, всички други участници в минералокортикоидния сигнален път следват същия двуфазен модел на експресия, като 11 HSD2 или ENaC [65]. Интересно е, че понижената регулация на 11 HSD2 в бъбреците не се открива в плацентата, където експресията му е висока по време на пренаталния период, за да се предпази плода от прекомерно импрегниране от майчините глюкокортикоиди [66]. Въпреки че минералокортикоидният сигнален път се регулира надолу по време на перинаталния период, експресията на GR се открива в клетките на бъбречните тубули и нивата на плазмения кортизол се откриват във физиологични количества при новородени [66]. Като се има предвид, че 11 HSD2 не се открива, бъбречният глюкокортикоиден път се активира и не може да се регулира, като по този начин подкрепя идеята за равновесие между минералокортикоидните и глюкокортикоидните сигнални пътища по време на този специфичен период на развитие (Фигура 2). За да обобщим, минералокортикоидните и глюкокортикоидните сигнални пътища са строго регулирани по време на живота на плода и показват циклични периоди на високо и ниско активиране, в зависимост от етапа на развитие. Минералокортикоидното сигнализиране временно намалява около перинаталния период, докато глюкокортикоидната секреция е ниска между 14 и 24 GW и нараства експоненциално преди раждането. Цикличното импрегниране в минералкортикоиди и глюкокортикоиди изглежда е част от процеса на адаптация към извънматочния живот.

8. Сексуален диморфизъм в равновесието между бъбречната минералокортикоидна и глюкокортикоидна сигнализация

Няколко нерепродуктивни биологични процеса имат полова диморфна регулация. Кръвното налягане е едно от най-добре познатите, с разлика от приблизително 15 mmHg между систоличното кръвно налягане при мъже и жени преди менопаузата [102]. Това по-високо систолично кръвно налягане при мъжете е запазено при всички бозайници, което предполага добре запазени регулаторни механизми [103]. При възрастни е демонстриран директен ефект на тестостерона върху нивата на кръвното налягане в множество животински модели с експерименти за кастрация и заместване на тестостерон [104], докато овариектомията няма ефект върху кръвното налягане при женски плъхове [105]. Известно е, че половите стероиди влияят върху активността на RAS при възрастни: тестостеронът насърчава действието на Ang II чрез AT1R, докато естрогенът намалява съотношението AT1R/AT2R, предизвиквайки различна възприемчивост към Ang II [103]. Нашата група наблюдава специфична за пола и органа регулация на целевите гени на кортикостероидния сигнален път при възрастни мишки, заедно с по-висока експресия на бъбречен 11 HSD2 при женски мишки, насърчавайки селективността на алдостерона за неговия рецептор [77]. Това повишено активиране на минералокортикоидния път при жените не повишава кръвното налягане, но може да бъде насочено към по-фина регулация на екскрецията на калий от дисталните тубули, което е адаптивен механизъм, оптимизиран за майчино-феталната хомеостаза по време на бременност [106]. От особен интерес Zheng et al. съобщават, че ефектите на алдостерона върху плазмата K plus са засилени при жените в сравнение с мъжете. Тези автори демонстрират, че и двата естрогенови рецептора (ER и ER) допринасят за естроген-индуцираното намаляване на плазмения К плюс и свързването на AT1R при овариектомирани женски плъхове [107]. Данните при развиващия се плод и новороденото са по-малко обширни. Докато не се съобщава за разлика в генните експресии на CYP11B1 и CYP11B2 или стероидните концентрации на алдостерон и кортизол/кортикостерон между мъжките и женските фетуси по време на развитие или при раждането, е демонстрирана специфична за пола експресия на MR и 11 HSD2 [77]. Нашата група съобщава за полов диморфизъм в бъбречната експресия на MR и неговите целеви гени по време на перинаталния период, с пик в експресията на MR, GR и mRNA на целевите гени на 17,5 дни от бременността при женски мишки, но не и при мъже. Тези данни са в съответствие с предишно проучване на Codon et al., което показва по-голяма активност на 11 HSD2 в бъбреците на женския плод на 15-ия ден от бременността [108]. Изглежда, че при мишки дисбалансът между MR и GR сигналните пътища в бъбреците по време на пренаталния период насърчава минералокортикоидното сигнализиране при женските. Това може да осигури адаптивно предимство за жените, особено в белите дробове, позволявайки резорбцията на белодробната течност при раждането чрез повишена експресия на ENaC [100]. По този начин профилът на експресия, открит при мъжете, може да се тълкува като неблагоприятен и да се свърже с по-голямата заболеваемост, представена от момчетата при раждането, особено по отношение на респираторната адаптация [101]. Освен това, това предполага, че глюкокортикоидният сигнален път може да бъде преференциално активиран при мъже, които след това могат да бъдат склонни към патологично програмиране на развитието след излагане на стрес или глюкокортикоиди по време на бременност.

9. Последици в патофизиологията

Като се има предвид дисбалансът между глюкокортикоидните и минералкортикоидните сигнални пътища между мъжете и жените по време на перинаталния период, възможно е това да има въздействие при определени патофизиологични състояния, с по-голяма чувствителност на мъжете да развият дългосрочни последствия. Хипотезата за „Произход на здравето и болестта в развитието“ предизвика възраждане на интереса към разбирането на факторите, регулиращи развитието на плода. Различни пренатални смущения могат да бъдат включени в появата на заболявания в зряла възраст, включително сърдечно-съдови и бъбречни заболявания. Нашата хипотеза се потвърждава от съществуването на полова разлика в честотата на сърдечно-съдови заболявания, като високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност [109,110], което може да е следствие от ранни перинатални събития [111].

Ограничаване на растежа на плода

При хората излишъкът от майчини глюкокортикоиди причинява ограничаване на растежа на плода и по-висок риск от хипертония по-късно в живота [112,113]. Проучвания (прегледани в [114]), използващи животински модели (модели на овце, мишки и плъхове) на ограничаване на растежа на плода, като експозиция на глюкокортикоиди на майката, ограничение на калории или протеини на майката и утероплацентарна недостатъчност, което води или до намаляване на 11 HSD2 в плацентата експресия или директно прекомерно излагане на плода на глюкокортикоиди [115] (възможно предизвикване на свръхактивиране на бъбречния глюкокортикоиден сигнален път) са идентифицирали промените в развитието на бъбреците като обща характеристика. Интересното е, че в много животински модели на програмиране на развитието има полов диморфизъм между мъжки и женски по отношение на времето на настъпване и тежестта на резултатите от заболяването. Всъщност една и съща пренатална обида не винаги засяга мъжете и жените по подобен начин или в еднаква степен [114]. Образуването на ниска нефрона може да доведе до нарушена бъбречна функция и на свой ред да допринесе за заболяване. Тези животински модели развиват програмирана хипертония, отчасти поради променено развитие на бъбреците, което води до трайно намаляване на нефронното наследство на потомството [116]. При хората броят на нефроните корелира с теглото при раждане, с изчислено увеличение от приблизително 237 426 нефрона на килограм допълнително тегло при раждане, но е по-забележимо при мъжете [117], което може да доведе до диференциално програмиране на развитието на хипертонията между мъже и жени. Важно е, че периодът на нефрогенеза варира при различните видове, като хората и овцете завършват образуването на нефрон преди раждането, докато гризачите продължават този процес на развитие след раждането [116]. Това означава, че както пренаталната, така и постнаталната среда могат да повлияят на нефронната надареност в мишката. Освен надаряването с нефрони, в тези модели са демонстрирани модификации в експресията на различни участници в сигналните пътища на кортикостероидите [114], които не винаги са свързани с намаляване на броя на нефроните, което предполага, че други механизми са замесени в програмирането на развитието на високо кръвно налягане [118]. AT1R и AT2R, които се експресират в бъбреците рано по време на бременността, имат сексуално диморфно променена експресия в животински модели на прекомерна глюкокортикоидна фетална импрегнация, обикновено водеща до повишена експресия на AT1R при мъже, в зависимост от времето на пренаталното увреждане [114]. ]. Предварителните резултати от нашата група също предполагат намалена експресия в бъбречната MR експресия при перинатална свръхекспозиция на глюкокортикоиди, с развитие на ранна хипертония, особено при мъже.

• Недоносеност

Преждевременното раждане е свързано с повишен риск от смъртност и заболеваемост [119]. Проучвания при недоносени бебета показват, че мъжете имат по-висок риск от заболявания, включително синдром на респираторен дистрес, сепсис с късно начало, бронхопулмонална дисплазия и интравентрикуларен кръвоизлив, отколкото жените [120] и дългосрочни неврологични последствия [121]. В допълнение, бившите недоносени бебета имат по-висок риск от развитие на ранна хипертония в зряла възраст [122], особено за недоносените момчета [123]. Тези полови различия не са свързани с променливостта във функцията на HPA ос [33], но може да са във връзка с по-висока чувствителност към прилагането на антенатални кортикостероиди при момчета [124]. В модел на липополизахарид-индуцирана недоносеност, генериран от нашата група, ние наблюдавахме, че бивши недоносени мъже развиват значителна хипертония в зряла възраст [125]. Тази хипертония е свързана с ранни промени в експресията на различни играчи на кортикостероидния сигнален път по време на неонаталния период. Наистина, недоносените мишки показват много силно органно-специфично бъбречно активиране на експресията на кортикостероидни целеви гени (ENac, Sgk1 и Girlz), което контрастира със значително намаляване на експресията на бъбречна MR. Това предполага активиране на GR от глюкокортикоиди, които могат да програмират бъбречни функционални или молекулярни промени, водещи до хипертония в зряла възраст. Програмирането на развитието на хипертонията е описано от Barker et al. [126], а задействаните механизми са основно натрупване на нефрони, което води до компенсаторна хиперфилтрация на съществуващи нефрони с гломерулосклероза и протеинурия в зряла възраст [127]. Малко проучвания са показали полов диморфизъм при тази индуцирана от преждевременно раждане редукция на нефрона при хора, но не са демонстрирани разлики при мишки [128]. В нашия модел, бивши недоносени мъжки мишки развиват хипертония, независимо от намаляването на броя на нефроните в зряла възраст, което предполага други включени патофизиологични механизми. В допълнение, проучване при хора предполага, че програмирането на хипертония може да се предаде на децата на бивши недоносени бебета; обаче, малкият размер на извадката не позволява разграничаване на полов диморфизъм [129]. В нашия модел на мишка идентифицирахме предаване на дисрегулация на кръвното налягане на следващите поколения от недоносени новородени, до третото поколение. Интересното е, че тази съдова аномалия се предава само при мъже във второ и трето поколение, което е свързано със значително увеличаване на експресията на кортикостероидния целеви ген Girlz и глобално хипометилиране на неговия промотор [125]. Това проучване демонстрира, че предразположението към артериална хипертония може да бъде епигенетично програмирано при мъжете от събития, настъпили по време на перинаталния период в предишни поколения чрез сексуално диморфно неблагоприятно активиране на кортикостероидния сигнален път.

• Преходни

Псевдохипоалдостеронизъм По време на ранния постнатален период бъбречният минералкортикоиден и глюкокортикоиден дисбаланс може също да бъде предизвикан от инфекция на пикочните пътища. В действителност, в случай на инфекция на горните пикочни пътища (пиелонефрит) със или без подлежаща уропатия, може да се появи преходен, нефизиологичен псевдохипоалдостеронизъм [130]. Това води до хипонатриемия, хиперкалиемия, метаболитна ацидоза и тежка дехидратация с голяма загуба на натрий с урината, което изисква добавяне на натрий в острата фаза. Преходният псевдохипоалдостеронизъм има особеностите да се появява главно при бебета под 3-месечна възраст, във връзка с ниската експресия на MR в бъбреците в този период на развитие [65] и в 88 процента от случаите при мъже [130]. Патофизиологията може да е свързана с възпаление (чрез активиране на NF-κB фактор), което допълнително намалява експресията и активирането на MR [131]. Тъй като експресията на MR е по-ниска при мъжете по време на перинаталния период [77], те изглеждат по-чувствителни към спад в нейната експресия. В допълнение, повишаването на секрецията на глюкокортикоиди, предизвикано от възпаление, може да предизвика свръхактивиране на бъбречния GR при мъже (които имат по-ниски нива на 11 HSD2) и да предизвика алтернативни неблагоприятни ефекти. Като цяло, ранните перинатални събития, които ще предизвикат бъбречните кортикостероидни сигнални пътища, могат да предизвикат краткосрочни и дългосрочни последици в зависимост от пола. Фигура 3 обобщава такъв бъбречен кортикостероиден дисбаланс между биологичните полове и свързаните с тях нарушения по време на развитие.

10. Изводи

В обобщение, този преглед имаше за цел да демонстрира съществуването на темпорален прозорец по време на бъбречното развитие със специфичен и времеви дисбаланс в глюкокортикоидното и минералокортикоидното сигнализиране на активирането, заедно със сексуална диморфна регулация. Тази полова диференциална експресия и активиране на бъбречните кортикостероидни сигнални пътища в плода и новороденото на бозайници, запазени сред видовете, изглежда благоприятстват минералокортикоидното сигнализиране при жените и глюкокортикоидното сигнализиране при мъжете. Тези разлики могат да възникнат от преки или непреки ефекти на половите стероиди; въпреки това има вероятност да са заложени други механизми. Дешифрирането на такива регулаторни механизми може да хвърли светлина върху краткосрочните и дългосрочните патофизиологични последствия, особено за мъжете, и да допринесе за подобряване на превенцията и управлението на полови диморфични заболявания като ранна хипертония.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Франция; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Отделение по детска ендокринология, Hôpital Universitaire Robert Debre, Франция & Université de Paris, 75019 Париж, Франция

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Франция

Препратки

1. Seccia, ТМ; Caroccia, B.; Гомес-Санчес, ЕП; Гомес-Санчес, CE; Rossi, GP Биология на нормалната зона на гломерулоза и аденом, произвеждащ алдостерон: патологични последици. Ендокр. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Милър, WL Стероидогенеза: Въпроси без отговор. Тенденции Ендокринол. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Лефевр, Х.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Кастанет, М.; Louiset, E. Paracrine Регулиране на секрецията на алдостерон при физиологични и патофизиологични състояния. Витам. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Уилс, Дж.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Бутеле, И.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Шерифи, С.; Cauliez, B.; et al. Невропептидното вещество P регулира секрецията на алдостерон в човешките надбъбречни жлези. Нац. Общ. 2020, 11, 2673.

5. Маккензи, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Регулиране на секрецията на алдостерон. Витам. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Кларк, BJ ACTH Действие върху биологията на StAR. Преден. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Мелау, К.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Пърлман, С.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Юул Хеър, К.; Andersson, A.-M.; Мичъл, RT; et al. Характеризиране на човешката надбъбречна стероидогенеза по време на феталното развитие. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Луизет, Е.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Гомес-Санчес, CE; Мукай, К.; Lefebvre, H.; Кастанет, М. Времево и пространствено разпределение на мастоцитите и стероидогенните ензими в човешкия фетален надбъбрек. Mol. клетка. Ендокринол. 2016, 434, 69–80.

9. Джонстън, ЗК; Белингам, М.; Филис, П.; Софентини, У.; Хаф, Д.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Хамънд, GL; Кинг, П.; О'Шонеси, PJ; et al. Надбъбречната жлеза на човешкия плод произвежда кортизол, но не откриваем алдостерон през втория триместър. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Мартинери, Л.; Pussard, E.; Юсеф, Н.; Cosson, C.; Лема, И.; Хусейни, К.; Mur, S.; Ломбес, М.; Boileau, P. Алдостерон-сигнализиращ дефект изостря загубата на натрий при много недоносени новородени: Проучването Premaldo. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ишимото, Х.; Jaffe, RB Развитие и функция на човешкия фетален надбъбречен кортекс: ключов компонент в фето-плацентарната единица. Ендокр. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Абдел Мохсен, AH; Таха, Г.; Камел, бакалавърска степен; Maksood, MA Оценка на екскрецията на алдостерон при бебета с много ниско тегло при раждане. Saudi J. Kidney Dis. Транспл. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Минералокортикоидният рецептор: прозрения в неговата молекулярна и (пато)физиологична биология. Nucl. Рецепт. Сигнал. 2007, 5, e012.

14. Фен, YS; Еди, RL; Byers, MG; Хейли, LL; Хенри, WM; Новак, Ню Джърси; Показва, TB Генът на човешкия минералкортикоиден рецептор (MLR) се намира на хромозома 4 при Q31.2. Cytogenet. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Морисън, Н.; Harrap, SB; Ариза, JL; Бойд, Е.; Connor, JM Регионално хромозомно присвояване на гена на човешкия минералкортикоиден рецептор към 4q31.1. тананикам Женет. 1990, 85, 130–132.

16. Дзенаро, MC; Keightley, MC; Котелевцев, Ю.; Конуей, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Геномна структура на човешки минералокортикоиден рецептор и идентификация на експресирани изоформи. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Лема, И.; Амазит, Л.; Ламбърт, К.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Ломбес, М.; Коради, Н.; Viengchareun, S. HuR-зависимо редактиране на нов минералокортикоиден рецепторен сплайс вариант разкрива осморегулаторна верига за натриева хомеостаза. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Дзенаро, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Нов човешки MR сплайс вариант е лиганд-независим трансактиватор, модулиращ кортикостероидното действие. Mol. Ендокринол. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Човешки минералкортикоидни рецепторни A и B протеинови форми, произведени от алтернативни места за транслация, показват различни транскрипционни дейности. Евро. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Дзенаро, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Характеризиране на човешкия минералкортикоиден рецепторен ген 5/-регулаторен регион: Доказателство за диференциална хормонална регулация на два алтернативни промотора чрез некласически механизми. Mol. Ендокринол. 1996, 10, 1549–1560.