Металотионеин и кадмиева токсикология—Исторически преглед и коментар Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Кадмиева токсичност и нейното модулиране от металотионеини
Както бе споменато във въведението, клиничните лекари първо са наблюдавали токсичните ефекти на Cd съединенията. През 1858 г. Съветът съобщава [1], че респираторни и стомашно-чревни симптоми се появяват при хора, използващи полиращ агент, съдържащ Cd. По-късни публикации описват токсични ефекти върху бъбреците, черния дроб и скелета, както и репродуктивна токсичност и рак при хора и животни (прегледано в [3]). Cd се свързва с МТ във всички тъкани (Раздел2) инеблагоприятни ефекти в белите дробове, скелетът,черния дроб и бъбреците, както и рак [3,19] е вероятно да бъдат модифицирани чрез свързване с металотионеини. Въпреки това, проучванията за такива защитни ефекти в други тъкани, различни от черния дроб и бъбреците, са малко.
4.1. Чернодробна токсичност на кадмий - Роля на металотионеините
Piscator 1964 [5] показва, че Cd е свързан с МТ в черния дроб на животни, многократно изложени на малки дози Cd. Той предложи защитна роля на МТ за тъканна токсичност. Както е споменато в раздел 3.3, солите на Cd, давани на експериментални животни в една голяма доза, отиват предимно в черния дроб, където причиняват увреждане. Wisniewska-Knypl и Jablonska 1970 [53] и Nordberg et al., 1971 [8] показват, че Cd е свързан с МТ в черния дроб на животни, изложени на Cd, и предполагат, че свързването ще осигури защита срещу токсичност. След единична голяма доза Cd имаше чернодробна токсичност и свързването на МТ в чернодробната тъкан не настъпи до няколко дни след дозирането [8]. Когато животните са били предварително третирани с малки дози кадмий и след това са им дадени големи дози, не е имало чернодробна токсичност и Cd е бил свързан с МТ [8]. Goering и Klaassen 1984 [54] показват, че резистентността към хепатотоксичност се дължи на предварително синтезиран МТ. Тези ранни проучвания на ролята на МТ в защитата на черния дроб по-късно бяха проследени и разширени с подробни биохимични и морфологични изследвания, прегледани от Sabolic et al., 2010 [43]. Въпреки това, докато чернодробната токсичност възниква при експериментални животни, на които са дадени сравнително големи дози Cd, тя не се среща често при хора, тъй като повечето експозиции са на по-ниски дози за по-дълги периоди от време. Следващият раздел се фокусира върху бъбречната токсичност, тъй катоефекти върху бъбрецитеотдавна са и все още се считат за критични ефекти при дългосрочно излагане на Cd [19].
ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНКА С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЦИ
4.2. Бъбречна токсичност на кадмия - роля на металотионеините и тяхното съдържание на Cd/Zn
След еднократна висока доза Cd се появяват токсични ефекти в репродуктивните органи и черния дроб. Един или няколко дни след еднократна доза при животни, повишена част от чернодробния Cd се свързва с металотионеините, главно MT-1 и MT-2 [8,55]. Както е споменато в раздел 3.3, МТ-свързаният Cd се освобождава от черния дроб в кръвната плазма и впоследствие се филтрира през гломерулната мембрана в бъбреците. От гломерулния филтрат Cd-MT се поема от проксималните бъбречни тубули (Фигура 2). В тубулните клетки CdMT навлиза в лизозомите [56], където Cd йони се освобождават от МТ и достигат до други субклетъчни органели. По-късните открития бяха прегледани от Sabolic 2010 [43]. Освободените Cd йони причиняват увреждане на бъбречните тубули, ако защитният МТ не е наличен за свързване на освободения Cd. Инжектирана болус доза CdMT при животни без предварителна експозиция на кадмий ще причини увреждане на бъбречните тубули при концентрация в целия бъбрек от 9 ug/g мокро тегло. съответстващо на ниво на бъбречната кора от 11 ug/g, както е показано през 1975 г. [57]. Необходими са много по-високи тъканни нива, за да се предизвика увреждане на бъбречните тубули при животни с продължителна експозиция на кадмий, например в проучванията на Nordberg et al., 1971 [8] и Nordberg и Piscator 1972 [58], тубулна токсичност в бъбрек не се появява, докато концентрацията в целия бъбрек не достигне 130–170 µg/g. Nordberg et al., 1975 [57], предлагат обяснение за различните тъканни нива, свързани с токсичността. След еднократно инжектиране на CdMT, бързият транспорт и усвояване на CdMT в бъбречните тубули причинява вътреклетъчно освобождаване на значителни количества Cd-йони, тъй като те се освобождават от MT, когато протеинът се разгради. Такова освобождаване причинява бъбречна тубулна токсичност при относително ниски нива на Cd в цялата тъкан. Тези нива (около 10 µg/g тъкан) биха били минимални нива в бъбречната кора за тубулно увреждане от Cd. При продължителни експозиции; по-високи нива на общ тъканен Cd се толерират, тъй като има време за локален синтез на МТ, който да отдели Cd йони. При продължителни експозиции, тръбенувреждане на бъбрецитенастъпва на още по-високи тъканни нива, когато се достигне максималното ниво на локален синтез на МТ. Тогава изолиращото действие на МТ ще бъде недостатъчно. Nordberg et al., 1994 [59] също показаха защитния ефект на тъкантаМТ в бъбреците, отделяне на Cd от чувствителни мембранни свързващи места в бъбречните тубули на животни, инжектирани с CdMT. Други учени впоследствие потвърдиха тези констатации [41,42] при мишки с нулеви MT. При такива мишки натрупването на Cd в бъбреците е ограничено и тъй като няма МТ-защита набъбречна тъкан,бъбречно уврежданевъзниква при ниски тъканни нива (виж също [60]).
Проучвания на Elinder et al. (1987) [61] на експонирани с Cd животни (с интактен синтез на МТ) демонстрира, че във фракциите на МТ (MT-1 и MT-2), изолирани от бъбреците чрез гелхроматография, моларният коефициент на Cd/Zn нараства с увеличаване на нивото на МТ в бъбречната тъкан (Фигура 3). Нивото на MT е пропорционално на нивото на Cd в тъканите и кумулативната експозиция на Cd. Промяната в коефициента Cd/Zn възниква, защото Cd се свързва по-силно към SH групите в МТ, отколкото Zn. Така Cd замества Zn в протеина. Когато коефициентът Cd/Zn в МТ е нисък, на клетките се предлага защита от Cd токсичност. Когато съотношението Cd/Zn се увеличи, има по-малко Zn-места, с които Cd може да взаимодейства, и защитата е по-малко ефективна. При 0.1 mmol MT, т.е. 0.5 mmol Cd (55 mg Cd/kg) в кората на бъбреците, защитата е нарушена и чувствителността към тубулна дисфункция се увеличава. Когато коефициентът Cd/Zn е 6, т.е. 6 от 7-те места за свързване на метали в МТ са заети от Cd, има бъбречна дисфункция при всички животни (при 0.4–0.5 mmol MT Фигура 3). МТ с почти всички места на свързване, заети от Cd, не може да свърже повече Cd и секвестиращата функция на МТ е изчерпана. Констатациите показват как МТ действа в клетъчната защита срещу Cd. Тези открития обясняват защо има защита до специфична критична концентрация в клетките на бъбречните тубули. Когато общите клетъчни концентрации на Cd се повишат над това ниво, възникват токсични ефекти поради намесата на Cd в Zn-зависими ензими и мембранни функции [62,63]. Тези констатации подкрепят модела (Фигура 2), че CdMT, след поглъщане в клетките на бъбречните тубули и прехвърляне в лизозомите, освобождава Cd, който пречи на клетъчната функция [56,59,64]. Някои доказателства [65] предполагат ролята на цинковия транспортер ZIP8 за експресията на бъбречна токсичност на Cd. Реактивните кислородни видове се образуват, когато Cd упражнява своите токсични ефекти върху бъбречните тубулни клетки [66], но не знаем как точно различните събития влияят на резултата. Въпреки това, има доказателства при хора, изложени на Cd за дълги периоди от време, че тубулната протеинурия се развива, когато концентрацията на Cd в кората на бъбреците надвиши 80-200 mg/kg [3,19,67]. Въпреки че трябва да е възможно да се използва информация за биохимичните пътища за прецизиране на количествените оценки на риска, такива прецизирани модели все още не са налични. Обяснителният модел на Фигура 2 остава валиден, дори ако не описва подробните молекулярни пътища, открити наскоро (вижте по-горе и рецензии [11,43]). Освен това статусът на Zn е важен, защото вероятно влияе върху вероятността Cd да замести Zn в МТ и вероятността Cd да пречи на чувствителните молекулярни вътреклетъчни мишени. Значението на състоянието на Zn е документирано при хора [68], живеещи в замърсена с кадмий зона на Китай. При сравними експозиции на Cd, хората с добър цинков статус са имали значително по-ниско разпространение на бъбречна тубулна дисфункция в сравнение с тези с нисък серумен и космен Zn.
Фигура 3. Относителните концентрации (проценти) на Cd (запълнени кръгове), Zn (празни кръгове) и мед (черни точки) в MT фракции по отношение на общата концентрация на MT. МТ е изолиран от бъбреците на зайци с различна експозиция на Cd [61].
4.3. Изследвания при хора върху кадмий и металотионеин
4.3.1. Металотионеин в урината като биомаркер за бъбречна дисфункция
Както е споменато в раздел 3.4, голяма част от Cd в урината е свързана с МТ [31,45,69]. Тъй като дисфункцията на бъбречните тубули означава недостатъчна реабсорбция на всички протеини с ниско молекулно тегло (включително МТ) от първичната урина, ще има повишена екскреция на тези протеини в урината. Авторите, които показаха, че Cd е свързан с МТ в урината, също показаха, че лицата, изложени на Cd с тубулна дисфункция, отделят повече МТ в урината, отколкото лицата, които не са изложени на Cd. В епидемиологично проучване Shaikh et al., 1990 [70] включва 3168 мъже и жени в замърсена с кадмий зона на Япония и открива повишена екскреция на металотионеин сред тези с индуцирана от Cd бъбречна тубулна дисфункция. Повишена екскреция на МТ в урината във връзка с появата на бъбречна дисфункция, свързана с Cd, също беше открита при работници, изложени на кадмий [46] и при хора с диабет тип 2 [47].
4.3.2. Експресия на металотионеин ген в периферни лимфоцити-биомаркер за тъканна чувствителност към кадмиева токсичност
Горният текст прегледа доказателства, показващи, че МТ служи като ефективен вътреклетъчен чистач на кадмий, намалявайки неговата токсичност чрез свързване на Cd в редица тъкани (прегледи [60,71]). Проучвания при животни и хора, изложени на Cd, показват индуциран от Cd синтез на МТ в черния дроб и бъбреците. Чрез in vitro експозиция на Cd на лимфоцити от периферна кръв (PBLs), индуцируемостта на MT и MTmRNA се измерва чрез RT PCR (т.е. експресия на MT ген (MT-GE) [72]. Lu et al. [72] извършват такива измервания и изследваха възможната им употреба като биомаркер за обща тъканна детоксикация от МТ. Те наеха експонирани на Cd работници в провинция Гуанси, Китай. В допълнение към измерванията на MT-GE, проучванията на произведенията включват уринарния Cd като биомаркер за експозиция и NAG в урината (UNAG) като биомаркер за ефект. Резултатите показват повишено ниво на NAG в урината (UNAG) по отношение на повишените нива на Cd в урината. Работниците с високи нива на MTmRNA в PBL имат по-ниски нива на NAG в урината, отколкото тези с ниски Нивата на MTmRNA в PBLs [72], когато се сравняват при подобни нива на UCd. Тези резултати подкрепят хипотезата, че индуцираното ниво на MTmRNA в PBLs отразява нивото на експресия на MT както в PBLs, така и в кората на бъбреците. MT-GE в PBLs, по този начин може да се използва като биомаркер за тъканна чувствителност към кадмиева токсичност.
Друго проучване включва група от общото население [73]. Проучванията на фермери в замърсен с Cd район в Китай включват измервания на MT-GE в PBL при сравними нива на UCd, тези с висок MT-GE отделят по-малко NAG с урината от тези с нисък MT-GE (разлика, статистически значима при UCd > 1 0µg/g Crea p < 0,001).
Споменатите проучвания при работници и фермери, изложени на Cd, показват, че MT-GE в PBLs може да се използва като биомаркер за чувствителност към Cd токсичност. Въпреки това, in vitro лечението с Cd на пресни PBLs е изискване за полеви проучвания. Има нужда от разработване на методи, които са по-подходящи за полеви изследвания и тези методи трябва да бъдат стандартизирани, за да могат резултатите да бъдат сравними между лабораториите [74]. Въпреки че професионално изложените групи са проучени [75], все още не са налични големи популационни проучвания.
4.3.3. Автоантитела срещу МТ в кръвна плазма-биомаркер за чувствителност към кадмиева нефротоксичност
Джин и др. [76] установяват висока честота на повишени нива на антитела срещу МТ в серуми на пациенти с метална алергия. Това откритие стимулира нашия интерес към възможността такива антитела да попречат на МТ защитата в тъканите на животни и хора. Това беше общият фон за следните проучвания: Chen et al., 2006 [46] измерват автоантитела срещу MT (MTab) в кръвна плазма чрез ELISA. При работници в топилни заводи и контроли в провинция Хунан, Китай, ние измерихме MTab в кръвна плазма, UCd, UNAG и UB2M (бета-2-микроглобулин в урината). Имаше повишени нива на MTab във връзка с повишените UNAG или UB2M. При сравними нива на UCd, имаше коефициент на шансове 4,2 (CI 1,2–14) за тубулна дисфункция за лица с повишени нива на MTab спрямо тези с ниски нива на MTab.
Експериментите с животни и епидемиологичните проучвания предоставят доказателства, че диабетът води до повишена чувствителност към развитието на бъбречна дисфункция, свързана с Cd [77,78], разгледана в [3]. Чен и др. [47] извършват проучване за ролята на MTab за развитието на бъбречна тубулна дисфункция сред диабетици в Шанхай, Китай, с диабет тип 2. Измерванията включват MTab в кръвна плазма, UCd, UNAG, UALB (албумин в урината), UB2M и редица фонови променливи. UCd беше 0.05–4,17, GM 0,38 ug/g crea. Има статистически значими увеличения на UNAG и UB2M по отношение на UCd и статистически значимо по-висок коефициент на шансове за тубулна дисфункция сред тези с висок MTab спрямо нисък MTab.
В обобщение, проучванията показват, че сред работниците и диабетиците, повишените нива на MTab са свързани с по-високо разпространение на тубулна бъбречна дисфункция в сравнение с тези с по-ниски нива на MTab. Следователно MTab в кръвната плазма е биомаркер за чувствителност към развитие на свързана с Cd тубулна дисфункция. Не знаем подробния механизъм зад този ефект, но е вероятно да отразява намеса в тъканната защита от МТ.
5. Заключителни бележки
Неблагоприятните ефекти върху здравето на Cd при хората са докладвани за първи път преди 160 години, а нискомолекулният Cd свързващ протеин металотионеин (MT) е открит преди повече от 60 години. Настоящият преглед обобщава наличните доказателства за ролята на МТ в токсикологията на кадмий, приложена към оценката на риска. Той се фокусира върху нашите собствени констатации от 1970 г. и нататък и даде коментари за други констатации във връзка с уместността и приложимостта при оценката на риска. Представени са доказателства в подкрепа на схемата (Фигура 2), обясняваща кинетиката на Cd и взаимодействията с бъбречните мишени при предизвикване на тубулно увреждане в бъбреците. Биомаркери като МТ генна експресия в периферни кръвни лимфоцити и МТ-антитела в кръвна плазма бяха разработени през последните двадесет години (Раздел 4), за да се използват при усъвършенстване на епидемиологичните проучвания и да помогнат при оценката на риска. Въпреки това, доколкото ни е известно, използването на тези биомаркери в момента е много ограничено. Отбелязваме, че нашата обяснителна схема за токсикокинетика и токсикодинамика на кадмий в бъбреците (Фигура 2) все още е общоприета и този токсикокинетичен и токсикодинамичен модел се използва успешно за количествени изчисления на рисковете от бъбречна дисфункция във връзка с експозицията на Cd. Такива изчисления предоставят ценна гледна точка върху резултатите от епидемиологичните проучвания (раздел 3.5). Изглежда съществуват възможности за използване на повече от наличните доказателства в оценките на риска, например за използване на свързаните с МТ биомаркери и за вземане под внимание на влиянието на Zn статуса (раздел 4.1). Дори и без такива уточнения на оценките на риска, очевидно е, че много ниските нива на експозиция на Cd водят до неблагоприятни ефекти върху бъбреците и други органи при хората. Отчасти въз основа на доказателствата, обобщени в настоящия преглед, се признава, че настоящите професионални гранични стойности за Cd в страните с висок и среден доход често са по-високи от желаните. Действия за по-ниски стойности са в ход например в ЕС. В някои страни с ниски и по-ниски-средни доходи с продължаващ занаятчийски добив в малък мащаб има прекомерно излагане на Cd и други метали и има спешна нужда от подобряване на условията. Това е много важно в момента, когато има нарастващо глобално търсене на метали за борба с изменението на климата. Надяваме се, че прилагането на знанията, обобщени в този преглед, ще помогне за подобряване на оценките на риска и условията за групите от населението, изложени на кадмий в различни страни.
Препратки
1. Sovet, U. Отравяне, причинено от прах, използван при почистване на сребро. Преса. Med. 1858, 9, 69–70. (На френски език)
2. Ландриган, П.; Bose-O'Reilly, S.; Elbel, J.; Nordberg, G.; Lucchini, R.; Bartram, C.; Grandjean, P.; Mergler, D.; Moyo, D.; Немери, Б.; et al. Намаляване на болестите и смъртта от занаятчийски и дребномащабен добив (ASM) - Спешната необходимост от отговорно добив в контекста на нарастващото глобално търсене на минерали и метали за смекчаване на изменението на климата. Environ. Здраве 2022, в печат.
3. Нордберг, GF; Akesson, A.; Ногава, К.; Nordberg, M. Глава 7 Том II Кадмий. В Наръчник по токсикология на металите, 5-то издание; Nordberg, GF, Costa, M., Eds.; Elsevier: Амстердам, Холандия; Academic Press: Лондон, Великобритания, 2022 г.; стр. 141–196.
4. Маргошес, М.; Vallee, BL Кадмиев протеин от кората на бъбреците на конете. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4813–4814. [CrossRef]
5. Piscator, M. За кадмий в нормални човешки бъбреци заедно с доклад за изолирането на металотионеин от черен дроб на зайци, изложени на кадмий. Норд. Hyg. Tidskr. 1964, 45, 7
6. (На шведски) 6. Nordberg, GF; Пискатор, М.; Lind, B. Разпределение на кадмий сред протеинови фракции на черен дроб на мишка. Acta Pharmacol. Токсикол. 1971, 29, 456–470. [CrossRef]
7. Нордберг, GF; Нордберг, М.; Пискатор, М.; Vesterberg, O. Разделяне на две форми на заешки металотионеин чрез изоелектрично фокусиране. Biochem. J. 1972, 126, 491–498. [CrossRef]
8. Нордберг, GF; Пискатор, М.; Нордберг, М. За разпределението на кадмий в кръвта. Acta Pharmacol. Токсикол. 1971, 30, 289–295. [CrossRef]
9. Нордберг, М.; Nordberg, GF Разпределение на свързан с металотионеин кадмий и кадмиев хлорид при мишки. Environ. Здравна гледна точка. 1975, 12, 103–108. [CrossRef]
10. Kr˛e˙zel, A.; Maret, W. Бионеорганичната химия на металотионеините на бозайници. Chem. Rev. 2021, 121, 14594–14648. [CrossRef]
11. Thévenod, F.; Wolff, NA Транспорт на желязо в бъбреците: Последици за физиологията и кадмиевата нефротоксичност. Металомика 2016, 8, 17–42. [CrossRef]
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
