Нефротоксичност на инхибиторите на имунната контролна точка: анализ на непропорционалността от 2013 г. до 2020 г.

Резултати

Описателен анализ

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) е по-голям от този на не-възрастните (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofНефротоксичност, свързана с ICI.

Таблица 2 показва клиничните характеристики на пациенти сбъбречна токсичностизползване на ICI и всякакви други лекарства. Показват се числото и процентът. *Липсваща стойност в базата данни на FAERS. АЕ, нежелани събития; IC025, долната граница на 95% доверителен интервал на IC; ROR025, долната граница на 95% доверителен интервал на ROR; Празни клетки; няма достатъчно данни за изчисляване.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Въпреки това, разлики в различните специфични нефротоксични нежелани реакции са наблюдавани при всички схеми на ICI. Сред всички съобщения за нежелани реакции на нефротоксичност, остро бъбречно увреждане (2404, 33,37%), бъбречна недостатъчност (1128, 15,66%), бъбречно увреждане (778, 10,8%), тубулоинтерстициален нефрит (617, 8,56%), нефрит (350, 4.86%) и бъбречно разстройство (299, 4,15%) са най-често съобщаваните (Таблица 5). Тези доклади представляват 77,47% от всички доклади. Другите съобщения за нежелани реакции на нефротоксичност се считат за редки.

Спектърът на нефротоксичните нежелани реакции се различава в режимите на имунотерапия Като цяло, ICI почти не се свързват с бъбречни нежелани реакции.

Когато беше направен допълнителен анализ, имаше значителна разлика между нежеланите реакции, свързани с нефротоксичността и атезолизумаб общо (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), но не и други ICI (Таблица 6). Единадесет предпочитани термина (ПТ) са значително свързани с лечението с атезолизумаб, вариращи от телефонефренит (ROR025=1.20, IC025=0.07) до хроничен гломерулонефрит (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab беше с най-широк спектър от бъбречни нежелани реакции с 26 PT, открити като сигнали, вариращи от анурия (ROR025=1.02, IC025=-0.03) до автоимунен нефрит (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Двадесет и един РТ са значително свързани с лечението с пембролизумаб, вариращи от бъбречна тубулна некроза (ROR025=1.06, IC025=0.04) до имуномедиирано бъбречно разстройство (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Девет РТ са значително свързани с лечението с ипилимумаб, вариращи от нефротичен синдром (ROR025=1.08, IC025=−0.04) до автоимунен нефрит (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). За дурвалумаб бяха открити 7 сигнала за диспропорционалност, вариращи от биотична микроангиопатия (ROR025= 1.97, IC025=0.77) до автоимунен нефрит (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Съобщени са малък брой от другите сигнали. Но бяха открити някои много силни сигнали. Avelumab е много по-силно свързан с пиелонефрит (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab е много по-силно свързан с автоимунен нефрит (ROR025=375.35, IC025=0.83) и отхвърляне на бъбречен трансплантат (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Тремелимумаб е много по-силно свързан с нефрит (ROR025=27.90, IC025=2.83) и т.н. (Фигури 1 и 2).

Дискусия

Статистическите анализи са полезни инструменти

Таблица 6 показва информацията за общия и специфичния брой на ICI в таблици за непредвидени обстоятелства 2*2 и резултатите от изчисленията чрез анализ на непропорционалността. Шрифтът ще бъде удебелен, ако ROR025 е по-високо от 1 или IC025 е по-високо от 0. (a) Броят на записите с нежелани реакции на бъбреците, докладвани за ICI. (b) Броят на записите с всякакви други AE, докладвани за ICI. (c) Броят на записите с всякакви нежелани реакции на бъбреците за други лекарства. (d) Броят на записите, докладвани за други нежелани реакции за други лекарства. ROR, съотношение на шансовете за отчитане; ROR025, долната граница на 95% доверителен интервал на ROR; IC, информационен компонент; IC025, долната граница на 95% доверителен интервал на IC.

за подпомагане на откриването на сигнали в спонтанни системи за докладване. В предишно проучване ROR беше избран като неподходящ алгоритъм за анализ на националността за характеризиране на спектъра, честотата и клиничните характеристики на свързаните с ICI нежелани събития (Raschi et al. 2019). Въпреки това, нито един индивидуален подход за откриване на сигнали не е адекватен и едновременното използване на други методи е от съществено значение (van Puijenbroek et al. 2002). Следователно в това изследване се използват два метода, ROR и BCPNN. Трябва да се обърне внимание на избора на времеви интервали. В предишно проучване диспропорционалността и байесовият анализ бяха използвани при извличане на данни за скрининг на предполагаемите неблагоприятни ефекти върху бъбреците след прилагането на различни ICI, въз основа на FAERS от януари 2004 г. до септември 2019 г. (Chen et al. 2020). Въпреки това относително по-големият пазар на ICI, ipilimumab, беше регистриран през 2011 г. Излишните данни увеличават резултатите от анализа във вероятностни грешки. Нашето проучване е проучване за фармакологична бдителност върху свързаната с ICI нефтотоксичност, базирано на повече от 50 милиона записа за съответния период. Това прави нашето заключение по-стабилно в сравнение с тези на други проучвания.

Повечето клинични изпитвания на ICI са оценили клинични ефекти, различни от нежеланите реакции, и им е дадено само кратко кратко описание на тези тежки или дори фатални нежелани реакции. Доколкото ни е известно, това проучване е най-систематичната и изчерпателна колекция доскоро за сравняване на асоциациите на бъбречните неблагоприятни ефекти след различни ICI в реалната практика въз основа на базата данни за фармакологична бдителност на FAERS. Предишни изследвания показват, че ICI могат да увеличат риска от токсичност на органната система, като ендокринна, хематологична, ушна и лабиринтна токсичност (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Нефротоксичността е рядка. Отчитайки 2,47% сред всички записи на ICI с най-новите данни от 1 януари 2013 г. до 30 юни 2020 г.

Нефротоксичност, основана на пола

Трябва да се отбележи, че в сравнение с пациентите от мъжки пол, нефротоксичните нежелани реакции са докладвани повече от тези, съобщени сред пациентите от женски пол (63,66% срещу 29,96%). Резултатът отразява, че мъжете са високорискова популация за нефротоксични АЕ след лечение с ICI лекарства. Предишни изследвания също потвърдиха това (Chen et al. 2020). Причината за разликата в честотата на възникване на нефротоксичност при мъже и жени може да е свързана с нивото на половите хормони. Мъжките хормони упражняват вреден ефект по отношение на увеличаване на оксидативния стрес, активиране на системата ренин-ангиотензин и влошаване на фиброзата в увредения бъбрек, но женските хормони упражняват ренопротективен ефект (Valdivielso et al. 2019). Следователно, клиничното приложение на ICI лекарства трябва да се фокусира върху появата на нефротоксичност при пациенти от мъжки пол.

Асоциация на обща нефротоксичност при обща употреба на ICI

Бъбрекът е жизненоважен орган за производството на урина, регулирането на електролитите и водата и хомеостазата на хранителните вещества и метаболитите в тялото (Liu et al. 2019). Медикаментите са относително честа причина за увреждане на бъбреците (Markowitz и Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Индуцираната от лекарства нефротоксичност е по-честа при хоспитализирани пациенти, особено пациенти в интензивни отделения (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) и се влияе от присъщия нефротоксичен потенциал на лекарството, основните характеристики на пациента, които повишават риска от увреждане на бъбреците, и метаболизма и екскрецията на потенциално причинителя от бъбреците (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz и Perazella 2005). Контролната група може да прояви по-висок дял на бъбречна токсичност. Също така, ICI записите могат да изразяват твърде много други токсичности на органни системи, което може да доведе до липса на значима връзка между бъбречните AE и ICI.

Нефротоксичност и атезолизумаб

Бъбрекът се състои от гломерули и тубули. Не се наблюдава тенденция към токсичност на всяка част в групата на атезолизумаб (Таблица 7), което може да се отдаде на механизма на това лекарство. Атезолизумаб е конструирано хуманизирано моноклонално IgG1 антитяло, което се свързва селективно с PD-L1 и предотвратява взаимодействието му с PD-1 и B7.1, като същевременно щади взаимодействието между PD-L2 и PD-1. До известна степен атезолизумаб може да има по-висок апетит на PD-L1 рецепторите, които са разпръснати в бъбреците, което трябва да бъде потвърдено от повече емпирични проучвания.

Доказана нефротоксичност и ICI

Резултатите показват, че острото бъбречно увреждане, IgA нефропатията и нефритът показват значителна разлика с частичните ICI и някои от тези сигнали са по-силни от други (фиг. 2). Това може да е свързано с механизма на ICI. CTLA-4 е част от семейството на имуноглобулини B7:CD28, открити на повърхността на Т-клетките и предава инхибиторен сигнал към Т-клетката. PD-1 се експресира върху Т-клетки и се свързва със своите лиганди PD-L1 и PD-L2, които се експресират в ракови клетки и други имунни клетки. Антитела срещу PD-1, като ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или PD-L1, като MEDI4736 и MPDL3280A, увеличават антитуморния Т-клетъчен отговор, като блокират взаимодействието на PD1 и PD-L1 за предотвратяване на T -клетъчно инактивиране (Curran et al. 2010). Острото бъбречно увреждане, IgA нефропатията и нефритът са сложни заболявания с много подтипове и има много причини за заболяването (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Предишни изследвания не са успели да разработят патологичния механизъм. Но това, което е сигурно е, че промените в имунната система ще засегнат и други тъкани, което е в съответствие с характеристиките на човешкото тяло

Автоимунен нефрит и ICI

Резултатите показват, че автоимунният нефрит и редица лекарства са свързани, включително атезолизумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цемиплимаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ипилимумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ниволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) и пембролизумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). Не е споменато в предишни проучвания. Автоимунният нефрит е заболяване, причинено от нарушена автоимунна система. Гореспоменатият медицински механизъм на ICI е много подходящ за автоимунния нефрит. Следователно медицинският персонал трябва да обръща внимание на физическото състояние на такива пациенти при клинична употреба.

Заключение

Това проучване изчерпателно оценява връзката между ICI и потенциалната нефротоксичност от практиката в реалния свят. Като цяло не е открита значима връзка между ICIs и бъбречните нежелани реакции, докато има значителна разлика между нежеланите реакции, свързани с нефротоксичността и атезолизумаб като цяло. И специфична за класа нефротоксичност беше открита в няколко стратегии за имунотерапия на ICI. Частичните резултати са в съответствие с предишната литература. Резултатите показват, че острото бъбречно увреждане, IgA нефропатията и нефритът показват значителна разлика с частичните ICI. В същото време се появиха и открития. Автоимунният нефрит и различни лекарства са свързани, включително атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. При клиничното приложение на ICI трябва да се обърне внимание на пациентите, особено на мъжете и пациентите в напреднала възраст, состра бъбречна травма, нефрит, автоимунен нефрит, идруги нефротоксичниАЕ. Клиницистите трябва да напомнят свързаните с нефротоксичността нежелани реакции.

БлагодарностиТова проучване е финансирано от Националната природонаучна фондация на Китай (81303315) и Природонаучната фондация на провинция Ляонин (20180550342).

Конфликт на интересиАвторите декларират липса на конфликт на интереси

Препратки

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Бъбречни неблагоприятни ефекти след употребата на различни режими на инхибитор на имунната контролна точка: фармакоепидемиология в реалния свят проучване на данните от постмаркетинговото наблюдение.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Кортазар, Ф.Б., Мароне, К.А., Троксел, М.Л., Ралто, К.М., Хьониг, МП, Брамер, Дж.Р.,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Клинико-патологични характеристики на остро бъбречно увреждане, свързано с инхибитори на имунната контролна точка.Бъбрек Инт., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Комбинираната блокада на PD-1 и CTLA-4 разширява инфилтриращите Т клетки и намалява регулаторните Т и миелоидни клетки в B16 меланомни тумори .Proc. Natl. акад. Sci. САЩ, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Хименес, Е., Сакай, Х., Алберт, И., Вергненегре, А.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Ниволумаб плюс ипилимумаб при напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб.Н. англ. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Епидемиология на остро бъбречно увреждане при критично болни пациенти: мултинационалното проучване AKI-EPI.

Интензивно лечение Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Токсичност на ухото и лабиринта, предизвикана от инхибитори на имунната контролна точка: анализ на непропорционалността от 2014 до 2019 г.Имунотерапия, 12, 531-540.