Нефротоксичност на инхибиторите на имунната контролна точка: анализ на непропорционалността от 2013 г. до 2020 г. Ⅱ

Дискусия

Статистическите анализи са полезни инструменти

Таблица 6 показва информацията за общия и специфичния брой ICI в таблици за непредвидени обстоятелства 2*2 и резултатите от изчисленията чрез анализ на непропорционалността. Шрифтът ще бъде удебелен, ако ROR025 е по-висок от 1 или IC025 е по-висок от 0. (a) Броят на записите сAE на бъбрецитеотчетени за ICI. (b) Броят на записите с всякакви други AE, докладвани за ICI. (c) Броят на записите с който и да еAE на бъбрецитеза други лекарства. (d) Броят на записите, докладвани за други нежелани реакции за други лекарства. ROR, съотношение на шансовете за отчитане; ROR025, долната граница на 95% доверителен интервал на ROR; IC, информационен компонент; IC025, долната граница на 95% доверителен интервал на IC.

Фигура 1. Всички сигнали, показващи съотношенията на шансовете (RORs) за лекарства за инхибитори на имунната контролна точка (ICI) при подробни нефротоксични нежелани събития (AE). PT, предпочитан термин; ROR025, долната граница на 95% доверителен интервал на ROR. ROR025, по-голям от 1, се счита за сигнал.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

за подпомагане на откриването на сигнали в спонтанни системи за докладване. В предишно проучване ROR беше избран като неподходящ алгоритъм за анализ на националността за характеризиране на спектъра, честотата и клиничните характеристики на свързаните с ICI нежелани събития (Raschi et al. 2019). Въпреки това, нито един индивидуален подход за откриване на сигнали не е адекватен и едновременното използване на други методи е от съществено значение (van Puijenbroek et al. 2002). Следователно в това изследване се използват два метода, ROR и BCPNN. Трябва да се обърне внимание на избора на времеви интервали. В предишно проучване диспропорционалността и байесовият анализ бяха използвани при извличането на данни за проверка на заподозренитенеблагоприятни бъбречни ефектислед администриране на различни ICIs, въз основа на FAERS от януари 2004 г. до септември 2019 г. (Chen et al. 2020). Въпреки това относително по-големият пазар на ICI, ипилимумаб, беше регистриран през 2011 г. Излишните данни увеличават резултатите от анализа във вероятностни грешки. Нашето проучване е проучване за фармакологична бдителност върху свързаната с ICI нефтотоксичност, базирано на повече от 50 милиона записа за съответния период. Това прави нашето заключение по-стабилно в сравнение с тези на други проучвания.

Фиг. 2. Всички сигнали, показващи информационни компоненти (ICs) на лекарства за инхибитор на имунната контролна точка (ICI) в подробни нефротоксични нежелани събития (AE). PT, предпочитан термин; IC025, долният край на 95% доверителен интервал на IC. IC025, по-голям от 0, се счита за сигнал.

Нефротоксичност, основана на пола

Трябва да се отбележи, че в сравнение с пациентите от мъжки пол, нефротоксичните нежелани реакции са докладвани повече от тези, съобщени сред пациентите от женски пол (63,66% срещу 29,96%). Резултатът отразява, че мъжете са високорискова популация за нефротоксични АЕ след лечение с ICI лекарства. Предишни изследвания също потвърдиха това (Chen et al. 2020). Причината за разликата в честотата на възникване на нефротоксичност при мъже и жени може да е свързана с нивото на половите хормони. Мъжките хормони упражняват вреден ефект по отношение на увеличаване на оксидативния стрес, активиране на системата ренин-ангиотензин и влошаване на фиброзата в увредения бъбрек, но женските хормони упражняват ренопротективен ефект (Valdivielso et al. 2019). Следователно клиничното приложение на ICI лекарства трябва да се фокусира върху появата на нефротоксичност при пациенти от мъжки пол.

Асоциация на общата нефротоксичност с общата употреба на ICI Бъбреците са жизненоважен орган за производството на урина, регулирането на електролитите и водата и хомеостазата на хранителните вещества и метаболитите в тялото (Liu et al. 2019). Медикаментите са относително честа причина за увреждане на бъбреците (Markowitz и Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Индуцираната от лекарства нефротоксичност е по-честа при хоспитализирани пациенти, особено пациенти в интензивни отделения (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) и се влияе от присъщия нефротоксичен потенциал на лекарството, основните характеристики на пациента, които повишават риска от увреждане на бъбреците, и метаболизма и екскрецията на потенциално причинителя от бъбреците (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz и Perazella 2005). Контролната група може да изрази по-висок дял отбъбречна токсичност.Също така, ICI записите могат да изразяват твърде много други токсичности за органни системи, което може да доведе до изразяване на липса на значима връзка междубъбречни АЕи ICI.

Нефротоксичност и атезолизумаб

Theбъбрециса съставени отгломерули и тубули. Не се наблюдава тенденция към токсичност на всяка част в групата на атезолизумаб (Таблица 7), което може да се отдаде на механизма на това лекарство. Атезолизумаб е конструирано хуманизирано моноклонално IgG1 антитяло, което се свързва селективно с PD-L1 и предотвратява взаимодействието му с PD-1 и B7.1, като същевременно щади взаимодействието между PD-L2 и PD-1. До известна степен атезолизумаб може да има по-висок апетит на PD-L1 рецепторите, които са разпръснати в бъбреците, което трябва да бъде потвърдено от повече емпирични проучвания.

Доказана нефротоксичност и ICI

Резултатите показват товаостра бъбречна травма,IgAнефропатия и нефрит показват значителна разлика с частичните ICI и някои от тези сигнали са по-силни от други (фиг. 2). Това може да е свързано с механизма на ICI. CTLA-4 е част от семейството на имуноглобулини B7:CD28, открити на повърхността на Т-клетките и предава инхибиторен сигнал към Т-клетката. PD-1 се експресира върху Т-клетки и се свързва със своите лиганди PD-L1 и PD-L2, които се експресират в ракови клетки и други имунни клетки. Антитела срещу PD-1, като ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или PD-L1, като MEDI4736 и MPDL3280A, увеличават антитуморния Т-клетъчен отговор, като блокират взаимодействието на PD1 и PD-L1 за предотвратяване на T -клетъчно инактивиране (Curran et al. 2010). Острото бъбречно увреждане, IgA нефропатията и нефритът са сложни заболявания с много подтипове и има много причини за заболяването (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Предишни изследвания не са успели да разработят патологичния механизъм. Но това, което е сигурно е, че промените в имунната система ще засегнат и други тъкани, което е в съответствие с характеристиките на човешкото тяло

Автоимунен нефрит и ICI

Резултатите показват, че автоимунният нефрит и редица лекарства са свързани, включително атезолизумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цемиплимаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ипилимумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ниволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) и пембролизумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). Не е споменато в предишни проучвания. Автоимунният нефрит е заболяване, причинено от нарушена автоимунна система. Гореспоменатият медицински механизъм на ICI е много подходящ за автоимунния нефрит. Следователно медицинският персонал трябва да обръща внимание на физическото състояние на такива пациенти при клинична употреба.

Заключение

Това проучване изчерпателно оценява връзката между ICI и потенциалната нефротоксичност от практиката в реалния свят. Като цяло не е открита значима връзка между ICIs и бъбречните нежелани реакции, докато има значителна разлика между нежеланите реакции, свързани с нефротоксичността и атезолизумаб като цяло. И специфична за класа нефротоксичност беше открита в няколко стратегии за имунотерапия на ICI. Частичните резултати са в съответствие с предишната литература. Резултатите показват, че острото бъбречно увреждане, IgA нефропатията и нефритът показват значителна разлика с частичните ICI. В същото време се появиха и открития. Автоимунният нефрит и редица лекарства са свързани, включително атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. При клиничното приложение на ICIs трябва да се обърне внимание на пациенти, особено пациенти от мъжки пол и пациенти в напреднала възраст, с остро бъбречно увреждане, нефрит, автоимунен нефрит и другинефротоксиченАЕ. Свързани АЕ нанефротоксичносте оправдано да бъдат напомняни от клиницистите.

Благодарности

Това проучване е финансирано от Националната природонаучна фондация на Китай (81303315) и Природонаучната фондация на провинция Ляонин (20180550342).

Препратки

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Бъбречни неблагоприятни ефектислед употребата на различни режими на инхибитор на имунната контролна точка: фармакоепидемиологично проучване в реален свят на данни от постмаркетингово наблюдение. Cancer Med., 9, 6576-6585. Кортазар, Ф. Б., Мароне, К. А., Троксел, М. Л., Ралто, К. М., Хьониг, М. П., Брамер, Дж. Ар., Ле, Д. Т., Липсън, Е. Дж., Глезерман, И. Г., Волчок, Дж., Корнел, Л. Д., Фелдман, П., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Клинико-патологични характеристики на остро бъбречно увреждане, свързано с инхибитори на имунната контролна точка. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Комбинираната блокада на PD-1 и CTLA-4 разширява инфилтриращите Т клетки и намалява регулаторните Т и миелоидни клетки в B16 меланомни тумори . Proc. Natl. акад. Sci. САЩ, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Карсерени Коста, Е., Парк, К., Александру, А., Лупиначи, Л., де ла Мора Хименес, Е., Сакай, Х., Алберт, И., Верненегре, А., Питърс, С., Сиригос , К. и др. (2019) Ниволумаб плюс ипилимумаб при напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. Н. англ. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Бояу, О., Йоанидис, М., Корхонен, А.-М., Лаврентиева, А., и др. (2015)

Епидемиология на остро бъбречно увреждане при критично болни пациенти: мултинационалното проучване AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Токсичност на ухото и лабиринта, предизвикана от инхибитори на имунни контролни точки: анализ на диспропорционалността от 2014 до 2019 г. Имунотерапия, 12, 531-540.