Онкоимунитет и терапевтично приложение на амигдалин: преглед, част 2

6. Фармацевтични приложения на амигдалин

Разграждането на амигдалин, което създава циановодородна киселина, може да забави дихателните движения и да лекува астма чрез блокиране на дихателната система.54 Експериментален животински модел с респираторни заболявания показва повишаване на синтеза на белодробно сърфактант.55 Доказано е, че амигдалинът защитава тип II алвеоларни епителни клетки (AECII), отделени от белите дробове на млади мишки, когато са подложени на хипоксия.56 Тази ситуация спира пролиферацията на AECII клетките и понижава нивата на мРНК на белодробния сърфактант in vitro, което води до увреждане на белите дробове при недоносени животни.57 При концентрация от 200 μmol/L амигдалинът стимулира пролиферацията на AECII клетки в недоносени мишки и повишава нивата на SP иРНК.58

Циановодородната киселина е отровно химическо вещество и приемът на голяма доза може да причини сериозни увреждания на човешкото тяло, включително отравяне, увреждане на дихателната система и сърдечно-съдовата система и т.н. Тъй като циановодородната киселина е силно киселинно химическо вещество, тя има директен корозионен ефект върху човешките клетки, което ще причини разкъсване на клетъчната мембрана и загуба на клетъчна функция, като по този начин ще засегне човешкото здраве.

Що се отнася до връзката между циановодородната киселина и имунитета, няма преки научни доказателства в подкрепа на тази хипотеза. Въпреки това, дългосрочното излагане на токсични химикали като циановодородна киселина може да причини увреждане на имунната система на организма, като по този начин намали имунитета и увеличи риска от инфекция. Следователно избягването на излагане на токсични химикали е важна мярка за поддържане на добро здраве и имунитет. Затова трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може да повиши имунитета. Cistanche също има антивирусни и противоракови ефекти, които могат да засилят способността на имунната система да се бори и да подобри имунитета на организма.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Освен това Semen Armeniacae Amarum (SAA), който съдържа амигдалин като активна съставка, има антиастматичен ефект при модел на алергична астма чрез индуциране на овалбумин (OVA).59 Смята се, че SAA намалява функцията на хелперните Т клетки тип 2 и намалява интерлевкина (IL-4).60 Последиците от астмата, като хиперактивност на дихателните пътища (AHR) и възпаление на дихателните пътища, са намалени поради променени Th2 отговори към алергена.

Намалената хиперактивност на дихателните пътища и възпалението, които са симптоми на астма, може да са резултат от променени Th2 реакции към алергена.61 В допълнение, амигдалинът потиска острото белодробно увреждане, причинено от липополизахарид. Амигдалин може да се използва и за лечение на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).62 Няколко проучвания показват, че амигдалинът може частично да потисне епително-мезенхимното предаване, генерирано от тютюнопушенето.63 Това въздействие може да се дължи на способността на амигдалина да намалява експресията на TGF-B1 и smad2/ 3 фосфорилиране, свързано с потискане на пътя на TGF/Smad.64

7. Амигдалин и имунната система

Амигдалинът показва антиатеросклеротично въздействие чрез намаляване на противовъзпалителния отговор и засилване на имунната система чрез модифициране на действието на регулаторните Т клетки (Tregs), което води до елиминиране на плаката и разширен лумен.65,66 Псориазисът може да бъде ефективно лекуван с T- пептид (PT), октапептид, който понякога се нарича аналог на амигдалина поради сравними пептидни вериги.67

В човешки кератиноцити е доказано, че PT увеличава експресията на TGF-, HSP70 и -v интегрин, като същевременно намалява експресията на ICAM-1.68 Освен това, три получени от амигдалин аналога със сравними лекарства в същата пептидна верига, но без цианидна група са показали, че имат биологична активност, идентична с PT.69 И двете модулират имунната система в човешките кератиноцити, което предполага, че могат да се използват за лечение на псориазис.70

Амигдалинът увеличава растежа на Т-клетките в периферната кръв на човека in vitro (25–80{{10}} ug/mL, 0.055–1,75{ {22}} mmol/L).35 Той може също така да повиши IL-2 и секрецията на интерферон в диапазона 25-400μ g/mL (0,055–0,875 mmol/L).71 Амигдалин (100 –400 mg/L; 0,219–0,875 mmol/L) индуцира пролиферация на Т клетки в допълнителни опити, с най-голямо въздействие при 200 mg/L (0,437 mmol/L). Амигдалин (10 mg/kg) намалява растежа на имунните клетки, потиска имунната система и увеличава преживяемостта на мишки с бъбречна трансплантация in vivo.72 Имунните клетки имат жизненоважна роля в растежа и развитието на ендометриозата. Амигдалин (5 mg/kg) понижава огнищата на ендометриозата, като засяга локалната активност на имунните клетки.48 Тези открития показват, че амигдалинът може да насърчи пролиферацията на имунните клетки в лабораторни изследвания и едновременно с това може да инхибира пролиферацията на имунните клетки и да подобри трансплантацията на органи успеваемост при тестовете за трансплантация на органи.55

Тези две привидно противоречиви констатации сочат възможна медиирана от амигдалин регулация на имунната система и от двете страни.64 Друго предимство на терапията с амигдалин изглежда е възможността за облекчаване на болка и възпаление.56 Chang et al.68 установяват противовъзпалителните и аналгетични ефекти на амигдалин използвайки in vitro култивиране на миши BV2 микроглиални клетки през 2005 г. Huang потвърди тези ефекти in vitro върху третирани с LPS RAW 264.7 клетки и in vivo изследвания върху мишки с индуцирано от карагенан възпаление.73 TNF-a и IL-1b транскрипция се инхибират от 1 mM амигдалин in vitro.74 Следващата фаза на изследването включва инжектиране на карагенан в глезенната става на мишка при in vivo тест.75 Съотношението на разпределение на теглото (WDR), обиколката на глезена и нивата на експресия на три молекулярни индикатора за болка и възпаление (c-Fos, TNF-a и IL-1b) са използвани за анализиране на ефектите на амигдалин.76 Доказано е, че карагенанът предизвиква оток и намалява WDR, което го прави добър предиктор за нивата на болка.77 Прилагането на амигдалин води до намаляване на WDR, което може да означава, че амигдалинът притежава аналгетични характеристики.78 Различни възпалителни медиатори могат да причинят подуване на глезените на тествани животни.79

Експресията на c-Fos, TNF-a и IL-1b в гръбначния мозък е значително намалена чрез прилагане на амигдалин в мускула при 0.005 mg/kg.80 Намаляването на Fos (предизвикана от карагенан) експресия в гръбначния мозък от амигдалин го прави привлекателна възможност за лечение на възпаление и облекчаване на болката в това проучване.81 Установено е, че лечението с амигдалин намалява индуцираното от LPS клетъчно възпаление in vitro, както и индуцираното от карагенан възпаление и оток при мишки.82 Експресията на c-Fos, TNF-a и IL-1b в гръбначния мозък е значително намалена от тази терапия.19 В резултат на това действието на амигдалин е свързано с намаляване на провъзпалителния цитокин изход.83 В индуцирана от липополизахарид (LPS) клетъчна линия и миши модел на индуциран от карагенан артрит са изследвани аналгетичните и противовъзпалителните свойства на амигдалина.84

Амигдалин, съединение, изолирано от плодови семена на розмарин, намалява хипералгезията чрез инхибиране на производството на силна болка и възпалителни молекулярни маркери като некрозис фактор (TNF-) и интерлевкин -1 (IL-1).85 Изолиран амигдалин от Prunus Armeniacae също е доказано, че намалява индуцираната от формалин болка при плъхове при дози под 1 mg/kg, което може да се дължи на влиянието му върху производството на възпалителни цитокини като интерлевкин-1 бета (IL{ {7}} ) и фактор на туморна некроза (TNF -), два основни вида цитокини, произвеждани от имунните клетки.86 Освен това, той инхибира производството на циклооксигеназа (COX-2) и синтаза на азотен оксид (iNOS), понижавайки E2 простагландините и нивата на азотен оксид, което води до противовъзпалително и аналгетично действие.87

8. Ефектът на амигдалина върху храносмилателната система

Ролята на амигдалин в чревната стена и съпътстващият риск от приема на храна е демонстрирана чрез разграждане на амигдалин в човешки стомашно-чревни течности и абсорбция на неговия метаболит в тънките черва в стомашно-чревния тракт и култура на човешки чревни клетки.88 Бензалдехид, получен от амигдалин може да повлияе на стомашно-чревната функция чрез инхибиране на действието на пепсин.89 Напротив, пепсинът потиска ALT и увеличава времето за глобализация при плъхове, третирани с CCl4-, когато се прилага в доза от 500 mg/kg AST.90 Освен това, в присъствието на пепсин хидролиза на бадемов сок, съединителната тъкан на черния дроб на плъхове пролиферира по-малко, въпреки че това не се повлиява от пролиферацията поради възстановяването на нивата на AST и ALT91 след индукция на ди-галактозамин.30 Доказано е също, че амигдалинът ефективно лекува хроничен гастрит при плъхове с атрофичен гастрит.92 Като имитира лабораторен модел на човешката стомашно-чревна система, Shim et al.51 може да симулира храносмилането на амигдалин. Храносмилателните ензими разграждат перорално приетия амигдалин до пруназин и глюкоза.93 След това пруназинът се разгражда на манделонитрил в тънките черва на човека, съдържащ бета-глюкозидаза, за да се генерира хидроксиманделонитрил без бензалдехид, според изследователите.31 Това откритие предполага, че чревните бактерии могат да повлияят на амигдалиновата токсичност.47

9. Ефект на амигдалин върху невродегенеративни заболявания

Според Cheng et al.49 амигдалинът може да бъде ефективен при лечението на невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон. В допълнение към защитата на клетките срещу 6-индуцираната от хидроксидопамин невротоксичност, той подобрява развитието на невроните чрез стимулиране на експресията на калретикулин.48

10. Ефект на амигдалин върху пикочно-половата система

Амигдалинът е добре известен със своите мощни антифиброзни свойства и може да се използва за лечение на пациенти с бъбречна фиброза. Когато култивираните интерстициални фибробласти получават амигдалин, техният капацитет за пролиферация се намалява и тяхното генериране на растежен фактор (TGF- 1) се променя.49 Освен това, когато амигдалин се дава на животни с обструктивна невропатия, образуването на екстрацелуларният матрикс след блокиране на пикочните пътища беше бързо намален. На 21-ия ден амигдалинът също изглежда минимизира увреждането на бъбреците.48 В резултат на това амигдалинът може да отслаби бъбречните фибробласти и да причини интерстициална бъбречна фиброза при плъхове.30 Естрадиол-17 бета се освобождава от овариалните гранулозни клетки, когато е изложен на различни дози от амигдалин, но не се наблюдава секреция на прогестерон.41 В яйчниците на прасетата амигдалинът също контролира производството на стероиди.47

В допълнение, лекарствените компоненти на суровината Keishi-bukuryo-gan, японски билков медикамент, използван за стимулиране на овулацията при безплодни жени, включват амигдалин. Както при in vivo, така и при in vitro обстоятелства, Keishi-bukuryo-gan насърчава стероидогенезата в предовулаторните фоликули и жълтото тяло в яйчниците на плъх.46 Следователно, естественият компонент, който се намира в ядките на горчивия бадем, може да намали FSH и може да играе роля във фоликулогенезата при заешки яйчници.45 Въпреки това, интрамускулното и пероралното приложение на амигдалин повлиява значително плазмените нива на някои ендокринни регулатори (прогестерон, естрадиол-17 бета, тестостерон), щитовидната жлеза (трийодтиронин, тироксин, стимулиращ тироидния хормон) и хормоните (трийодтиронин, тироксин, стимулиращ тиреоиден хормон).44 Средното телесно тегло и предните хипофизни жлези (пролактин, лутеинизиращ хормон) на зайци, използвани в изследването, не са засегнати.43

11. Противоракова активност на амигдалин

Смята се, че амигдалинът се намира в семената на няколко растения, а именно кайсии, бадеми, ябълки и праскови, което позволява да бъде тестван върху широк спектър от ракови клетки.32 Chen et al.49 откриват, че амигдалинът има апоптотично въздействие върху цервикалния ракови Hela клетки за първи път. Третираната с амигдалин клетъчна линия на праскова беше оцветена с 4, 6-диамино-2-фенил индол (DAPI) преди да бъде третирана с анексин V-FITC и пропидиев йодид.42 И така, BCL-2 функцията на антиапоптозния протеин намалява, но функцията на протеина Bax се повишава.41 Имаше също повишаване на каспазната активност и инициирането на вродени апоптотични пътища.40 Продължителността на живота на HeLa клетки in vitro беше намалена поради използването на амигдалин, което предполага, че може имат терапевтичен ефект върху раковите клетки на маточната шийка. Идентично откритие е наблюдавано и in vivo.39

Освен това, въздействието на амигдалин, изолиран от сперма на Armenlacae, член на семейството на пруназин, е изследвано върху ракови клетки на простатата DU 145 и LN CAT.37 С намалена експресия на антиапоптотичен протеин BCL-2 и повишена експресия на протеин Bax е установено увеличение на ензима каспаза-3.94 Тъй като експресията на антиапоптотичен BCL-2 протеин беше намалена и експресията на протеин Bax беше повишена, беше установено увеличение на ензима каспаза-3 .84 Смята се, че екстрактът от амигдалин предизвиква смърт на ракови клетки на простатата при хора чрез апоптоза.85

Химическата инхибиторна способност на амигдалин също е изследвана in vitro в клетки от рак на гърдата. Той може също така да предизвика цитотоксичност в MCF7 (ER) клетки, MDA MB-231 клетки и Hs 578T клетки (тройно отрицателни клетъчни линии на рак на гърдата (TNBC)). Доказано е, че BCL-2, Bax и каспазите имат подобни ефекти.86 Прилепването на Hs 578T TNBC клетки също е намалено от митоген-активирана протеин киназа (p38 MAPK) и апоптотична сигнална молекула с допълнителни лечение с амигдалин.87 Амигдалинът показва противоракови свойства по отношение на клетките от рак на гърдата.30 Подобен пример за модел на адхезия се наблюдава при ракови клетки на пикочния мехур. Освен това туморните клетки UMUC-3, клетките RT112 и клетките TCCSUP показват значително намаляване на адхезията след 24 часа или две седмици приложение на амигдалин.79 Първите две ракови клетъчни линии показват намалена миграция, докато TCCSUP показват повишена миграция . Твърдеше се, че противораковото действие на амигдалин е ограничено до определени видове ракови клетки.78 Подобно нещо се случи с раковите клетки на шийката на матката, където амигдалинът имаше терапевтично въздействие върху клетъчната линия HeLa, но не и върху FL клетките. Установено е, че превръщането на амигдалин в нео-амигдалин във воден разтвор инхибира неговия противораков ефект в клетките на промиелоцитна левкемия. Екстрактът от амигдалин от сперма на Persicae е показал, че е активната форма на D чрез HPLC хроматография. Така екстрактът се вари, за да се избегне епимеризацията, преди да се използва за промиелоцитни левкемични клетки (HL-60). Записана е и повишена клетъчна смърт, което предполага, че се извършва апоптоза.77

Освен това са открити физически промени в ядрото, както и фрагментация на клетъчна ДНК. В допълнение, терапевтичната активност на амигдалин върху H1299 и PALM клетки с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) е наблюдавана in vitro.76 Инхибирането на клетъчната пролиферация се наблюдава при високи концентрации на амигдалин, а инхибирането на клетъчната миграция и инвазия се наблюдава при ниски концентрации . Доказано е, че амигдалин намалява броя на зрелите микротубули в аортния пръстен на третирани с амигдалин диабетни плъхове, като инхибира стрептозотоцин-индуцирани ендотелни клетки в стрептозотоцин-индуцирани диабетни ендотелни клетки на плъхове.75 След седем дни инкубация аортният пръстен на плъхове се премести и се умножава без терапия с амигдалин. Предполага се също, че антиангиогенните свойства на амигдалин могат да допринесат за неговите тумор-супресивни свойства и потенциалните терапевтични роли на амигдалин са показани на фиг. 3. 92

12. Ефект на чревната микробна флора върху амигдалин

ГИТ, лумена, червата и чревните микроорганизми влияят върху метаболизма на лекарства и други чужди химикали, които влизат в тялото, особено когато се приемат през устата. Фирмикутите, бактероидите и актинобактериите са най-често срещаните анаеробни бактерии, които помагат за освобождаването на цианид в червата.30 Нуклеази, липази, трансферази, пептидази и ензими на микрофлората са сред многобройните ензими, открити в червата. Беше открито, че чревната бета-глюкозидаза и микробната бета-глюкозидаза създават различни продукти.79 Бета-глюкозидазата, известна също като лактаза флуоресцеин хидролаза (LPH) и цитозолна бета-глюкозидаза (CBG), е разрушител на гликозидни връзки, който действа върху други вещества, включително жлъчка. Не се генерира циановодородна киселина, когато амигдалинът се превръща в пруназин от чревната бета-глюкозидаза. Друг чревен микроб, бета-глюкозидаза, превръща амигдалин в HCN.75 Чревните бактерии са демонстрирани в няколко изследвания, при които амигдалинът се хидролизира до цианид, което е пропорционално на микробния състав в червата.74 Освен това, когато растежът на чревните микроби е стимулиран при мишки, доставяни при 300 mg/kg, токсичността на хидролизата на амигдалин е намалена, но предизвиква токсичност и по-голяма смъртност при нетретирани мишки.68

Сравнявайки мишки и маймуни, е доказано, че човешките изпражнения хидролизират приблизително 50 процента от амигдалин до цианид поради наличието на изобилна микробна флора. Бактероидите се използват най-вече за производството на глюкозидаза. Бактериалната популация в червата се влияе и регулира от пребиотици и пробиотици.64,73,74 Освен това пребиотиците са биологични молекули, докато пробиотиците са организми, които контролират действията на чревната микробиота в полза на гостоприемника. Пребиотиците могат да свързват или абсорбират канцерогени, намалявайки опасността от индуцирано от амигдалин цианидно отравяне. Бактерицидната бета-глюкозидазна активност е намалена от Lactobacillus и Bifidobacterium.56,85,90

13. Ефект на амигдалин върху прогресията на клетъчния цикъл и апоптозата

Амигдалинът също има противоракови свойства, тъй като засяга или модифицира протеини, участващи в клетъчния цикъл. Освен задействането на апоптоза в PC3 и LNCaP клетките при рак на простатата след 24 часа и две седмици терапия, амигдалин също така е доказано, че увеличава G0/G1 фазовите клетки и намалява G2/M фазовите клетки. Съобщава се също за модулиране на някои протеини от клетъчния цикъл, като циклин-зависими кинази (Cdks).35,70,71 В третирани с амигдалин Snu-C4 клетки, клетъчна линия на колоректален карцином, се наблюдава идентичен сценарий, при който някои протеини от цикъла, предимно екзонуклеаза, топоизомераза и свързващ протеин, бяха регулирани. Изследователите намаляват протеиновата експресия, използвайки cDNA микрочипов анализ, и те също наблюдават намаляване на нивото на експресия на mRNAs, използвайки RT-PCR анализ.64,65,72 Доказано е, че амигдалинът намалява експресията на гени, свързани с клетъчния цикъл в SNU-C4 колоректален ракови клетки, като екзонуклеаза 1 (EXO1), топоизомераза (ДНК) I (TOP1), подсемейство F и АТР свързваща касета. Следователно, той може да повлияе на цикъла на туморните клетки, да предотврати клетъчната пролиферация и да покаже своя антитуморен ефект. Може да се заключи, че амигдалинът може да контролира клетъчния цикъл и да ограничи клетъчната пролиферация чрез модулиране на протеини или гени от клетъчния цикъл и по-специално амигдалинът може да намали пролиферацията на злокачествени туморни клетки, особено при рак на простатата и дебелото черво.55,64–66

Chen et al.49 откриха, че амигдалинът може да причини апоптоза в DAPI-импрегнирани HeLa клетки чрез усилване на експресията на каспаза-3, което понижава експресията на BCL-2 и повишава експресията на Bax в HeLa клетки, третирани с амигдалин , което показва основен път, включен в инициирането на базирана на амигдалин апоптоза. Той може също да причини апоптоза в раковите клетки на простатата.14,16,17 След лечение с амигдалин, Chang et al. откриха, че експресията на Bax ензим и активността на каспаза-3 са повишени, докато експресията на BCL-2 спада в клетките DU145 и LNCaP, което води до апоптоза в клетките на рак на простатата.8 Lee et al.15 оценяват експресията на апоптотични протеини в третирани с амигдалин ракови клетки на гърдата с различни дози. Те откриха, че амигдалинът повишава експресията на проапоптотичния протеин Bax, като същевременно намалява експресията на антиапоптотичния протеин BCL-2 Procaspase 3. Разграждането на PARP се наблюдава също и в третирани с амигдалин клетки от рак на гърдата по същото време.8 Тези констатациите предполагат, че амигдалинът инхибира растежа на тумора чрез индуциране на апоптоза и модулиране на протеини, свързани с апоптозата, което е значително в раковите клетки на простатата и шийката на матката (фиг. 4).74-77

14. Асоциация между амигдалин и В-глюкозидаза

Бета-глюкозидазите (-D-глюкопиранозид глюкохидролаза) [EC3.2.1.21] са ензими, които хидролизират гликозидните връзки на въглехидратите, освобождавайки крайни гликозилови остатъци, гликозиди и олигозахариди. Те съществуват в широка гама от видове, включително еукариоти, археи и бактерии.30 Те също така участват в ключови дейности като преобразуване на биомаса, разграждане на гликолипиди, лигнификация, защита от вредители, активиране на фитохормони и катаболизъм на клетъчната стена. Болестта на Гоше (предизвикана от дефицит на бета-глюкозидаза), при която гликозидите се натрупват в лизозомните тъкани, също се лекува с бета-глюкозидази. Бета-глюкозидазите се използват най-вече като клетъчно растение за хидролиза на целулоза в търговски мащаб.90 При температури до 90 ◦C, топлоустойчивите глюкозидази се използват за производството на глюкоза от целулоза, а изофлавоните могат също да направят полезни агликони. Бета-глюкозидазата, известна също като емулсия, присъства в ядливи растения като кайсиеви ядки (които също са с високо съдържание на антиоксиданти), бадемови ядки, гъби, маруля и зелен пипер и се произвежда от микроорганизми като черен аспергилус, представен в чревната микробиота.

Всички растения, гъбички и бактерии имат бета-глюкозидаза, идентична по последователност и структура. Активността на субстрата или идентичността на техните нуклеотидни последователности може да се използва за класифицирането им.88 Бета-глюкозидазите могат да бъдат категоризирани в три класа според природата на субстрата: (1) арил бета-глюкозидази (които имат значително предпочитание към арил -бета-глюкозиди), (2) целулоза (която хидролизира само дизахариди) и (3) глюкозидази с широка специфичност (показва активност върху много видове субстрати и са общи бета-глюкозидази). Бета-глюкозидазите се подразделят на две подсемейства въз основа на хомогенността на последователността: BGA, която включва бета-глюкозидази и фосфо-бета-глюкозидаза (от бактерии до бозайници), и BGB, която съдържа само бета-глюкозидази (от дрожди, плесени и бактерии ).86 Алтернативна рамка за категоризиране според аминокиселинната последователност и структурно сходство също беше установена за гликозидна хидролаза. Ензимите в едно семейство с широко сходство на аминокиселинни последователности и напълно защитени последователности се оценяват в този метод.87 Уебсайтът на въглехидратно активния ензим (CRAZY) (http://www.cazy.org) сега изброява 133 семейства гликозидни хидролази (GH). .84 Повечето от тези семейства са разделени на подгрупи. Една група се състои от семейства със защитени каталитични аминокиселини, идентични структури на каталитични домени и споделена каталитична раса и механизъм. Семейството GH-A има най-много членове, включително бета-глюкозидази от семействата GH1, GH5 и GH30.81

Семейството GH1 има най-известните бета-глюкозидази. Глюкозидазите от бактерии, растения и животни принадлежат към семейството GH1, докато глюкозидазите от бактерии, плесени и дрожди принадлежат към семейството GH3.73 Семейството GH е разделено на структурни семейства от Международния съюз по биохимия и молекулярна биология. Тъй като е трудно да се дефинира целият спектър от субстрати за специфични ензими, тази схема за категоризиране, базирана на структурните характеристики на ензимите, е по-ценна от свойствата на субстрата.74 Използвайки инструментите на биоинформатиката и биологичния метод на третата структурна система, структурните характеристики на едно семейство помагат да се анализира структурата на други членове на същото семейство, особено в активната позиция, ензимния механизъм и характеристиките на субстрата. Еволюцията на гликозид хидролазата също се обяснява с категоризирането на произведените ензимни семейства.73, което ограничава клетъчното дишане и причинява клетъчна смърт (фиг. 2). Раковите клетки имат по-ниска концентрация на сярна хидроксилаза от здравите. В резултат на това способността на тези клетки да детоксикират освободената при хидролиза на амигдалин циановодородна киселина е ограничена. Противораковото действие на амигдалин се засилва, когато се комбинира с бета-глюкозидаза.56 В раковите клетки анаеробната гликолиза е най-честият път. Киселинните условия засилват активността на бета-глюкозидазата, което води до производството на повече циановодородна киселина и бензалдехид в раковите клетки, което води до фатален ефект. Циановодородната киселина е неспецифичен агент в сравнение с други лекарства с ниско молекулно тегло, тъй като дифундира поради токсичността на цианида и причинява неговото отстраняване.76 Според Makarevi´c et al.,29 раковите клетки на пикочния мехур не се повлияват от концентрации на амигдалин от по-малко над 15 mmol/L. Независимо от това, стимулирането на бета-глюкозидаза намалява клетъчния растеж и миграцията. Апоптозата се увеличава по дозозависим начин и клетките завършват в S фаза.77

15. Амигдалин и бета-глюкозидаза при лечение на рак

Амигдалинът е бил използван като адювант при терапия на рак поради своите антитуморни свойства. Доказано е, че амигдалинът помага на хора с напреднали симптоми на рак и удължава живота им. Амигдалинът може да управлява и облекчава до известна степен плеврален или латерален карцином.76 In vitro хидролитичните продукти на амигдалин, циановодородната киселина и бензалдехида показват противоракови ефекти. Циановодородната киселина унищожава туморните клетки, като предотвратява образуването на аденозин трифосфат и инхибира CCO, крайния ензим в митохондриалната електротранспортна верига, поради активността на бета-глюкозидазата върху амигдалин.77 Използването на комбинация от специфични бета-глюкозидазни активатори с амигдалин е оценен за лечение на мишки с имплантирани тумори.76 Амигдалин може също да се използва в комбинация с други лекарства за лечение на рак на кожата. Третирането на LoVo клетки с комбинация от амигдалин (0.1, 0.5 и 1.1 mmol/L) и бета-глюкозидаза (250 nmol/L) за 24 часа насърчава апоптоза и некроза, според едно изследване. Характерните морфологични промени, които възникват по време на апоптозата, са потвърдени с помощта на ДНК гел електрофореза и поточна цитометрия.75 В резултат на това амигдалинът може да бъде нов фактор в лечението на тумора чрез насърчаване на апоптозата. Амигдалин също се използва за лечение на рак на дебелото черво като пролекарство. Амигдалинът се счита за естествен продуциращ пролекарство цианид, който насърчава експресията на Bax и активността на каспаза-3 в LoVo клетките, като и двете са замесени в апоптозата.90

Основната идея на ензимната терапия с пролекарствена терапия при лечение на рак, използвайки конкретен комплекс антитяло-бета-глюкозидаза, използвайки омрежващ агент и активиращ ензим in vitro, е да се използва конкретен комплекс антитяло-бета-глюкозидаза с активиращ ензим и омрежващ агент.89 Повърхностните антигени на раковите клетки ще бъдат открити чрез бета-глюкозидаза с помощта на антитела, след като тази комбинация се приложи интравенозно. Пролекарството амигдалин се активира от бета-глюкозидаза и се прикрепя към целевото място на тумора, което му дава способността да го унищожи. Лиан и колеги разработиха миши модел на човешки колоректален рак. Анти-CEA McAb бета-глюкозидазна молекула се инжектира във вените на опашката на плъхове, последвано от 50 mg/kg амигдалин три пъти седмично в продължение на шест седмици.19,84–86,88 Преди и след инжектиране, тумор бяха определени инхибирането и обемът на тумора. Следователно бяха идентифицирани патологични промени в туморни тъкани и първични органи на мишки.90 Техните открития в плъх модел на колоректален рак предполагат, че конюгирана амигдалинова пролекарствена система, комбинирана с анти-CEA McAb бета-глюкозидазна молекула, значително ограничава развитието на ксенографта.84 Първичният органи, от друга страна, не показват признаци на цитотоксичност. Пептидите на клетъчната мембрана са полипептиди1 с 30 аминокиселини или по-малко, които могат да транспортират широк спектър от биологични съединения в клетката.88 В резултат на това тези пептиди на клетъчната мембрана компенсират недостатъците на лечението с ензим-пролекарство.90 Свързването на пептидите на клетъчната мембрана към бета-глюкозидаза насърчава проникването на ензима в капилярните ендотелни клетки и дълбоки извънклетъчни твърди тумори, което води до смърт на туморни клетки.87

16. Заключение

Амигдалин е предложен като терапия за голямо разнообразие от медицински проблеми, включително левкодермия, проказа, бронхит, гадене и кашлица. Лабораторни изследвания и проучвания върху животни са потвърдили ползите за храносмилането и репродукцията, както и намаляването на невротоксичността, сърдечната хипертрофия и нивата на глюкозата. Предишни изследвания се фокусираха главно върху фармакологичната ефикасност и безопасност на амигдалин, така че познанията ни за молекулярните пътища, лежащи в основата на неговите действия, са все още в начален стадий. Тъй като понастоящем липсват данни в подкрепа на това лечение, то трябва да се провежда с повишено внимание. Малко се знае за фармакокинетиката на амигдалин или неговата системна токсичност. Необходими са новаторски проучвания, за да се определи терапевтичният потенциал, безопасността и неблагоприятните ефекти на съединението. Необходими са повече проучвания, за да се разберат напълно ефектите върху здравето. Някои примери включват свръхактивни сърца, диабет, възпаление, храносмилателни проблеми, невродегенерация и репродукция. Въпреки че сега има повече достъпна информация от всякога, тя все още не е подходяща за заключителен анализ. Последните изследвания показват, че приемането на амигдалин през устата е по-опасно от инжектирането му. Въпреки обещаващите in vitro резултати от свързването на амигдалин-наноносител, е необходимо допълнително in vivo потвърждение на тези открития. Клиничните изпитвания показват, че amygdalin/-Glu MDEPT е ефективна стратегия. Терапевтичните ползи и страничните ефекти на амигдалин могат да бъдат подобрени с по-нататъшни изследвания на неговия капсулиран и противораков потенциал.

Наличност на данни

Данните, използвани в подкрепа на констатациите от това проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Декларация за конкурентен интерес

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Благодарности

Това изследване е подкрепено от имуногенетичната секция на Катедрата по имунология и алергия, Факултет по медицина, Университет Машхад по медицински науки.

Препратки

1 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E, et al. Амигдалинът блокира растежа на раковите клетки на пикочния мехур in vitro чрез намаляване на циклин А и CDK

2. PLoS One. 2016; 147 (8): 137–142. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania MilazzoMarkus HorneberEdzard Ernst. Лечение на рак с лаетрил. Br Biomed Bull. 2017; 5 (4): 296. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM, et al. Активност на роданеза и аргиназа в нормални и ракови тъкани на човешката гърда, хранопровода, стомаха и белите дробове. Arch Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_РОДАНСКА_И_АРГИНАЗНА_АКТИВНОСТ_ ПРИ_НОРМАЛНА{{12 }}И_РАКОВИ_ТЪКАНИ_НА__ГЪРДА_ХРАНОФАГ_ СТОМАХ_ И_БЕЛ ДРОБ.

4 Moon JYY, Kim SWW, Yun GMM и др. Инхибиране на клетъчния растеж и понижаване на активността на теломераза от амигдалин в човешки ракови клетъчни линии. Anim Cell Syst. 2015; 19 (5): 295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S, et al. Конкуриращ се анализ на риска от сърдечно-съдова смърт при пациенти с първичен рак на жлъчния мехур. Cancer Med; 2022. https://onlinelibrary. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro, цитотоксичност след специфично активиране на амигдалин от -глюкозидаза, конюгирана с моноклонално антитяло, свързано с рак на пикочния мехур. Int J Рак. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY, et al. Амигдалин индуцира апоптоза чрез регулиране на Bax и Bcl-2 експресии в човешки DU145 и LNCaP ракови клетки на простатата. Biol Pharm Bull. 2006; 29 (8): 1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Проучвания за токсичност на амигдалин при плъхове предсказват хронично отравяне с цианид при хора. West J Med. 1981; 134 (2): 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Глобални проценти и тенденции на заболеваемост от рак и смъртност – актуализация.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. Природата е най-добрият източник на противоракови лекарства: индексиране на естествени продукти за тяхната противоракова биоактивност. PLoS One. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E, et al. Амигдалинът забавя прогресията на клетъчния цикъл и блокира растежа на раковите клетки на простатата in vitro. Life Sci. 2016; 147: 137-142. https:// doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Митохондриална роданеза: свързана с мембрана и комплексна активност. J Biol Chem. 1990; 265 (14): 8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi ´ T, Sokolova ´ J, et al. Метаболизъм на серни съединения при хомоцистинурии. Br J Pharmacol. 2019; 176 (4): 594–606. https://doi.org/10.1111/bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Imperi F, Visca P. Ензимна детоксикация на цианид: улики от Pseudomonas aeruginosa Rhodanese. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S, et al. In silico удостоверяване на амигдалин като мощно противораково съединение в горчивите ядки на семейство Rosaceae. Саудитска J Biol Sci. 2020 г.; 27(9):2444–2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Ефекти на инулин и лактоза върху фекална микрофлора, микробна активност и навик на червата при възрастни хора със запек. Am J Clin Nutr. 1997;65(5):1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hassan A, Ahmed N, et al. Оценка на ефективната доза амигдалин за подобряване на експресията на антиоксидантен ген и потискане на оксидативното увреждане при мишки. PeerJ. 2020; 8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S, et al. Нива на цианид и лактат при пациенти по време на хроничен перорален прием на амигдалин, последван от интравенозно приложение на амигдалин. Compl Ther Med. 2019; 43: 295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 long Li Y, xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Китайска медицина Амигдалин и -глюкозидаза, комбинирани с антитяло ензимна пролекарствена система като възможна антитуморна терапия. Chin J Integr Med. 2018;24(3):237–240, 0,1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Cyanide-метаболизиращ ензим роданеза в човешки тъкани: сравнение с домашни животни. Comp Clin Pathol. 2007; 16 (1): 47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

For more information:1950477648nn@gmail.com