Отговорът към интраназалната пробиотична добавка Lactococcus Lactis W136 при рефрактерна CRS е свързана с модулиране на възпаление, различно от тип 2, и епителна регенерация

Обосновка:

По-рано сме документирали, че при индивиди с хроничен риносинузит (CRS), рефрактерен на операция, интраназалното приложение на жив Lactococcus lactis W136, пробиотична бактерия, подобрява специфичните за синусите симптоми, SNOT-22 и мукозния аспект при ендоскопия, придружен от намаляване на патогените в синусите и увеличаване на защитните бактерии. Настоящата работа изследва молекулярните механизми, които са в основата на тези наблюдения, използвайки транскриптомия на лигавицата на синусите.

Lactococcus lactis е пробиотик, който може да поддържа човешкото здраве чрез регулиране на чревната микрофлора и повишаване на имунитета. Следва връзката между Lactococcus lactis и имунитета:

1. Помага за повишаване на имунитета: Lactococcus lactis може да насърчи целостта и имунния отговор на бариерата на чревната лигавица и да насърчи пролиферацията и активирането на имунните клетки на чревната лигавица, като по този начин повишава човешкия имунитет.

2. Намаляване на алергичните реакции: Когато имунната система е извън баланс, това ще доведе до алергични реакции. Въпреки това, Lactococcus lactis може да намали появата на алергични реакции чрез регулиране на състоянието на активиране на имунните клетки в тялото.

3. Устойчивост на патогени: Lactococcus lactis може да инхибира растежа и възпроизводството на вредни бактерии и вируси чрез конкурентно изключване и производство на антибактериални вещества, като по този начин повишава човешкия имунитет.

В заключение, наличието на Lactococcus lactis играе важна роля за човешкия имунитет. Хората могат да насърчат подобряването на имунитета, като консумират храни, богати на L. lactis, или добавят пробиотици с L. lactis. Затова трябва да подобрим имунитета и да разберем значението на имунитета. Cistanche може да повиши имунитета. Cistanche съдържа разнообразие от биологично активни съставки, като полизахариди, гъби и Huangli. Тези съставки могат да стимулират различни клетки на имунната система и да увеличат тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Метод:

Епителни четки, събрани проспективно като под-изследване на. Клиничните изпитвания на lactisW136 бяха използвани за изследване на епителните реакции към добавяне на микробиоми, като се използва биоинформационен анализ без хипотези на анализ на генната експресия. Проби от двадесет и четири пациенти с рефрактерен на медикаментозно и хирургично лечение CRS бяха проспективно събрани по време на клинично изпитване, оценяващо ефекта от 14 дни два пъти дневно промиване на носа с 1,2 милиарда CFU живи пробиотични бактерии L. lactis W136 (CRSwNP {{8} }, CRSsNP=7). Ендоскопски насочени четкания на синусите бяха събрани като част от първоначалното проучване, като четканията бяха извършени непосредствено преди и след лечението. След екстракцията на РНК, пробите бяха оценени с помощта на Illumina HumanHT-12 V4 BeadChip. Беше изчислена диференциална генна експресия и беше извършен анализ на обогатяване на пътя, за да се идентифицират потенциално замесени процеси.

Резултати:

Диференциално идентифицирани транскрипти и пътища бяха оценени за цялата популация и клиничните фенотипове на CRSwNP и CRSsNP. Моделите на отговор на лечението са сходни във всички групи, което предполага пътища за регулиране на имунитета и регулиране на епителните клетки. Те наподобяват моделите на подобрение, наблюдавани след успешно лечение с ендоскопска операция на синусите или азитромицин.

Заключение:

Профилирането на генната експресия след прилагането на живи бактерии към болния синусов епител подчертава значението на множество компоненти на оста възпаление-микробиом-епителна бариера, замесени в CRS. Тези ефекти изглежда включват както възстановяване на епитела, така и модулиране на вродения и адаптивен имунитет, подкрепяйки потенциалния интерес от насочване към епитела на синусите и микробиома като потенциални CRS терапии.

Въведение

Хомеостазата на синусовата кухина се осигурява чрез непрекъснато взаимодействие на епителната бариера с резидентната микробиота, което служи за обуславяне не само на имунните отговори, но и на епителната диференциация и регенерация. Хроничният риносинузит (CRS) е възпалително състояние на горните дихателни пътища с неясен произход, което се характеризира с нарушаване на нормалната хомеостаза с последващо тъканно възпаление, микробиомна дисбиоза и епителна дисфункция (1) Характерните промени включват инфилтрация с променлива смес от тип 2 и Възпалителни клетки тип 1/тип 17 и нарушена епителна функция и регенерация, придружени от съпътстваща микробиомна дисбиоза (2). Замесени са множество патогени, но Staphylococcus Aureus представлява често срещан и проблематичен патоген, особено при CRSwNP и при по-възрастното население (3). Докато първоначалните събития, водещи до развитие на заболяване, остават да бъдат идентифицирани, се смята, че персистирането на тези промени в тъканите отразява дисфункция на трите защитни стълба, действащи като ос епител-възпаление-микробиома, която осигурява здравето на синусовата кухина и нейната епителна обвивка.

Възникващата концепция, че успешното управление на заболяването ще има въздействие върху трите компонента на оста, пряко или косвено чрез ефекти надолу по веригата, предполага, че и трите компонента представляват цели за лечение на CRS. Докато имунната дисфункция отдавна е основната цел на терапията (5), става все по-очевидно, че насочването към други компоненти на оста, като епитела, също може успешно да модулира заболяването (6). Например, успешно лечение с ElexacaftorTezacaftor-Ivacaftor ( Trikafta), ново лекарство, използвано при кистозна фиброза (CF), което възстановява недостатъчната експресия на CFTR, е свързано с почти пълно разрешаване на свързаното с CF заболяване на синусите, както се наблюдава чрез подобряването на симптомите и възстановяването на почти нормалния епителен аспект, дори при липса на съпътстваща антибиотична терапия (7).

Като се има предвид успехът на модулирането на епителната функция, модулирането на микробиома може по този начин да представлява друга стратегия и добавянето на назален микробиом с интраназално прилагани пробиотични бактерии преди това е било предложено като ново средство за лечение на CRS (8, 9). По-рано сме демонстрирали, че интраназалното приложение на бактерии Lactococcus lactis W136 се понася добре и подобрява симптомите, ендоскопския аспект на лигавицата и качеството на живот при пациенти с CRS (9). Наблюдавани са също модулиращи микробиома ефекти с повишено изобилие на Dolosigranulosum Pigrum, предполагаем полезен патобионт, идентифициран наскоро при възрастни и деца като бактериален вид, свързан със здравето на носа, синусите, назофаринкса и аденоидите. Анализът на подгрупите според клиничния фенотип показва намаляване на изобилието на Staphylococcus aureus при пациенти с CRSwNP и намаляване на множество щамове на Pseudomonas Aeruginosa при CRSsNP (9).

Въпреки че тези интригуващи наблюдения предполагат ефект от добавянето на микробиом върху CRS, механизмите, които са в основата на тези промени, остават да бъдат описани. По този начин ние пожелахме допълнително да характеризираме молекулярните механизми на тези промени на тъканно ниво чрез изследване на промените в генната експресия, предизвикана от лечението с пробиотик L. lactis W136 в лигавицата на синусите.

Методи

Участници и дизайн на изследването

Епителните четки, събрани проспективно като под-проучване на клиничното изпитване L. lactis W136, бяха използвани за изследване на епителните реакции към микробиома с помощта на биоинформационен анализ без хипотези на анализ на генната експресия. L. lactis W136 за изпитването CRS е описано подробно другаде (9). Беше получено одобрение от Health Canada за интраназално приложение на живи бактерии L. lactis W136 (регистрационен номер на Health Canada: 191920) и от Съвета за институционален преглед и комитета по етика на CHUM (Регистрационен номер 12.288) преди провеждането на изпитването (идентификатор на Clinicaltrials.gov: NCT04048174 ). Двадесет и четири пациенти с CRS, които са рефрактерни на предишна медицинска и хирургична терапия, са получили 14-дневен курс на промиване на синусите два пъти дневно, съдържащо 1,2 × 109 CFU жив L. lactis W136. Нито един пациент не е получавал перорални кортикостероиди или локална или системна антибиотична терапия през предходните 30 дни. За облекчаване на симптомите е разрешено само напояване с физиологичен разтвор. Изключени са пациентите<18 years, CF, with technical reasons for endoscopic sinus surgery (ESS) failure, active sinus infection with purulence, pain, and/or hyperthermia, or with immune suppression from disease or medication.

Почистването на епитела беше събрано под ендоскопски контрол с помощта на стомашна цитологична четка на нивото на предната вдлъбнатина преди първото приложение на пробиотик на D0 и в деня след последното третиране на D14. Общата РНК се екстрахира с помощта на RNeasy Mini Kit (QIAGEN, Торонто, Он, Канада). Генната експресия беше извършена в Genome Quebec Innovation Center (Монреал, Qc, Канада) с помощта на Illumina HumanHT-12 V4 BeadChip (Illumina, Сан Диего, Калифорния, Съединени щати).

Анализ на данни за генна експресия

Суровите данни от сондата Illumina бяха експортирани от BeadStudio и проверени за качество. Предварителната обработка и статистическият анализ бяха проведени с помощта на R статистически език и софтуерни пакети от Bioconductor, както е описано от Huber et al. (10). Приложена е квантилна нормализация, последвана от log2 трансформация.

Диференциална генна експресия

За всяка сонда беше монтиран сдвоен линеен модел с помощта на пакета LIMMA от Bioconductor с донорен блокиращ фактор. Пакетът LIMMA прилага умерен t-тест, използван за сравняване на генната експресия преди и след интраназално приложение на L. lactis при D0 и D14 съответно. P-стойностите от полученото сравнение бяха коригирани за многократно тестване съгласно метода на Benjamini и Hochberg (11). Този метод контролира степента на фалшиво откриване (FDR), която беше зададена на 0.05.

Анализ на обогатяване на пътя

Анализът на обогатяване на набор от гени (GSEA) беше извършен с помощта на пакета FGSEA на Bioconductor, използвайки набори от гени от базата данни с молекулярни подписи (MsigDB, http://www.broad.mit. edu/gsea/msigdb): Hallmark (h.all.v5. 0.symbols.gmt) (12).

P-стойностите на асоциираните с GSEA пътеки бяха коригирани за множество тестови корекции с гранични стойности на FDR от 0.05. GSEA беше извършена, за да се оцени дали известен биологичен път или набори от отделни гени са значително обогатени сред гените, класирани чрез модерирания t-тест след анализа на диференциалната генна експресия.

Резултати

Както беше описано по-рано в клиничното проучване, всички 24 пациенти, получаващи L. lactis W136, завършиха проучването (Фигура 1) (9). Включихме пациенти с персистиращи симптоми и признаци на CRSsNP или CRSwNP, въпреки че са преминали технически адекватна операция и продължително използване на максимална медицинска терапия, включително иригации с голям обем будезонид след операция („рефрактерен“ CRS). Базовите характеристики на популацията са очертани в Endam et al. (9). Като цяло, 14-дневно лечение с L. lactis подобри специфичната за синусите симптоматика, резултата SNOT-22 и лигавичния аспект при ендоскопия, с благоприятни промени в микробиома. Диференциалната генна експресия между условията преди и след лечението беше оценена само за сдвоени проби в (i) Всички CRS (N=20), (ii) CRSwNP подгрупа (N=16) (iii) CRSsNP подгрупа (N=4) и (iv) Респондери (N=10) (както е дефинирано чрез намаляване на резултата SNOT-22 от 8,9 или повече). Респондерите включват пациенти с CRSwNP (N=8) и CRSsNP (N=2). Транскриптомната оценка показва разлики, свързани с лечението. Индивидуални генни транскрипти с FDR по-малко или равно на 5 процента и по-голямо от или равно на 1.2-промяна в експресията е отбелязана само в групите „Всички CRS“ и в подгрупата CRSwNP (Таблица 1 и Допълнителна материал). В сравнение с CRSwNP, експресията на много малко гени беше значително модифицирана след лечение в CRSsNP, вероятно в резултат на ниския брой индивиди в тази подгрупа. Генна експресия Топлинните карти на горния диференциално експресиран ген (допълнителни фигури S1–S4) разкриват подобни диференциални модели на генна експресия за всички популации, което предполага общ модел на отговор.

Извършен е анализ на обогатяване на пътя, за да се идентифицират потенциалните основни механизми на отговор на лечението (Фигура 2 и допълнителна фигура S5). Значително свързани пътища бяха идентифицирани за всички групи и разкриха, че лечението с Lactococcus Lactis W136 индуцира регулиране нагоре на клетъчния цикъл, растежа и пътищата на пролиферация. Въпреки че пътищата на обогатените отличителни белези са сходни между групите, разликите са по-значими в групите ALL CRS и CRSwNP. По-специално, общ механизъм изглежда включва регулирането на клетъчния цикъл и транскрипцията (E2F мишени, епителен-мезенхимален преход, G2M контролна точка, MYC мишени, протеинова секреция, митотично вретено), регулиране на реактивни кислородни видове (ROS) (хипоксия, ROS път, окислително фосфорилиране). Модулирането на имунитета също беше показано от регулирането на сигналните пътища (PI3K-AKT-MTOR сигнализиране, MTORC1 сигнализиране, TGF бета сигнализиране), придружено от регулиране надолу на адаптивния (отхвърляне на алографт) и тип 1-свързан имунен отговор (интерферон алфа отговор, интерферон-гама отговор). Диференциалната експресия в избрани значими пътища показва последователен модел на подобрено епително обновяване в отговор на пробиотично лечение. Подсилването на този транскрипционен подпис в популацията, ограничена до отговорилите на SNOT-22, показва, че те са свързани с наблюдавани клинични подобрения. Пътищата са сходни между фенотиповете на CRSsNP и CRSwNP, което предполага общ механизъм на ефект и в двете популации (Таблица 2). Идентифицираните пътища са слабо групирани в клетъчен цикъл и диференциация, регулиране на реактивни кислородни видове (ROS), възстановяване на ДНК и пътища, свързани с възпалението. Въпреки малките размери на групите, които възпрепятстват анализа, резултатите показват последователен механизъм за реакция в групите.

Дискусия

Ние изследваме механизмите, подкрепящи отговора на интраназалното приложение на жив L. lactis W136 при пациенти с рефрактерен CRS, използвайки транскриптомика. Това допълва нашия докладван по-рано материал за промените в микробиома, наблюдавани при прилагане два пъти дневно на 1,2 милиарда CFU от Lactococcus Lactis W136 директно в носната и синусовата кухина (9). Предишно проучване на Martensson et al. (8) съобщават за интраназално приложение на смес от лактобацили, получени от медоносни пчели, не се наблюдава промяна в взетите проби от медиатори, нито в синоназалния микробиом. Съвсем наскоро, Lactobacillus, прилаган интраназално, се понася добре от пациенти с CRS, няма клинична или механистична оценка на резултатите (9).

Настоящата работа използва транскриптомични методи за разбиране на механичните основи на ефектите на локалните пробиотици върху повърхността на носа и синусите. Ние описваме, че прилагането на L. lactis е свързано с диференциална генна експресия, включваща биологични пътища, замесени не само в регулирането на имунитета, но и в епителната регулация, както се предполага от идентифицирането на пътища, които допринасят за клетъчна пролиферация, сигнализиране за оцеляване и възстановяване на увреждане на ДНК . Транскриптомните промени, свързани с пробиотичната терапия с L. lactis W136, предполагат благоприятен ефект върху прогресията на клетъчния цикъл и възстановяването на епителната функция.

Клетъчната и структурна цялост е от съществено значение за правилната функция на епителната бариера. По-рано сме документирали, че епителният отговор на нараняване е нарушен при CRS (9). Подобренията, наблюдавани в това клинично изпитване, предполагащи подобрена епителна регенерация и възстановяване, може да отразяват подобрение в тези процеси.

Докладваме, че имунната функция е последователно понижена след лечението, като се наблюдава намаление на интерфероновия отговор, инфилтрация и активиране на Т клетки и реакция на алографт. Имунната модулация е характеристика на пробиотиците (13), така че не е изненадващо да я видим тук. Сигналът за модулиране на интерферон алфа и гама сигнализацията може да отразява намаляване на не-тип 2 компоненти на възпалителния отговор на CRS (14), където постоянно високите нива на интерферон упражняват вредни ефекти чрез нарушаване на силата и координацията на последващите имунни отговори и възпрепятстват клетъчна функция (15). Тези промени могат да допринесат за развитието на епителни към мезенхимни преходни характеристики на CRS (16). Освен това високите нива на възпалителни медиатори тип 1 са свързани с функционален дефект в възстановяването на епитела в респираторните епителни клетки (17).

Това е в съответствие с нашите резултати. Прилагането на L. lactis също се свързва с диференциална генна експресия, включваща биологични пътища, замесени в епителната регулация, както се предполага от идентифицирането на пътища, които допринасят за клетъчна пролиферация, сигнализиране за оцеляване и възстановяване на увреждане на ДНК. Транскриптомните промени, свързани с пробиотичната терапия с L. lactis W136, предполагат благоприятен ефект върху прогресията на клетъчния цикъл и възстановяването на епителната функция. Клетъчната и структурна цялост е от съществено значение за правилната функция на епителната бариера (18).

По-рано сме документирали, че епителният отговор на нараняване е нарушен при CRS (19). Подобренията, наблюдавани в това клинично изпитване, предполагат, че подобрената епителна регенерация и възстановяване може да отразява подобрение в тези процеси.

Дълбочината и широчината на ефектите на L. lactis W136 пробиотична добавка върху клетъчната и епителна функция не се очакваха, но те са в съответствие с предишни доклади, показващи подобрена повторна епителизация на кератиноцитите след нараняване с Lactobacillus rhamnosus GG лизат в модел на анализ на надраскване (20) и нашето развиващо се разбиране за болестта на CRS. Епителната бариера играе важна роля в болестния процес. В допълнение към ролята си на физическа бариера за патогени и дразнители, епителните клетки са отговорни за инициирането и координирането на защитните реакции (6). Тъй като регенерацията и възстановяването на епитела се променят при пациенти с CRS, увеличаването на генната експресия в множество аспекти на клетъчния цикъл предполага благоприятен ефект от интраназалното приложение на добавки с L. lactis върху възстановяването на функцията на епителните клетки и прогресията на клетъчния цикъл. Тези промени са наблюдавани само след 14 дни лечение в сравнение с продължителността на лечението, използвана в други проучвания, която е четири месеца. По този начин се очаква благоприятният ефект да бъде по-голям при продължително добавяне на L. lactis.

Взети заедно, тези констатации показват, че прилагането на L. lactis W136 влияе върху множество процеси, простиращи се отвъд имунната регулация, което предполага ефекти върху епителната бариера, която потенциално може да модулира състава на микробиома.

Ограничения на изследването

Това проучване не е паралелно групово контролирано изпитване и не е възможно директно сравнение с напояване само с физиологичен разтвор. Независимо от това, в клиничното изпитване, употребата само на напояване с физиологичен разтвор по време на началния период е свързана с влошаване на симптомите на CRS и влошаване на външния вид на лигавицата след спиране на лекарствата. Освен това размерът на извадката е сравнително малък, особено в групите „CRSsNP“ и „Отговорили“, които са по-малки от „общата популация“. Въпреки това моделът на отговор е подобен в групите и резултатите не трябва да се отхвърлят.

В допълнение, няма данни дали физиологичният разтвор сам по себе си влияе върху генната експресия. Въпреки че е доказано, че напояването с физиологичен разтвор не влияе върху състава на микробиома при пациенти с CRS (5), това не е оценено в сравнително изпитване на генната експресия. Въпреки това, пациентите вече са получили две седмици само промиване с физиологичен разтвор по време на 14--дневния период на въвеждане без никаква клинична полза, поради което е малко вероятно промените да са вторични само за физиологичен разтвор. И накрая, промените са оценени само след 14 дни лечение, което е кратък период на лечение в сравнение с други проучвания при рефрактерна CRS (21). Следователно наблюдаваните ефекти могат да бъдат по-големи при по-продължително приложение.

Заключение

Транскриптомната оценка предполага, че подобренията след прилагането на живи бактерии върху болния синусов епител при рефрактерен CRS изглежда включват множество компоненти на оста възпаление-микробиом-епителна бариера, замесени в CRS. Пробиотичната терапия с L. lactis W136 влияе както върху възстановяването на епитела, така и върху модулирането на вродения и адаптивен имунитет, подкрепяйки потенциалния интерес от насочване към епитела на синусите и микробиома като потенциални CRS терапии.

Съобщение за вкъщи

Транскриптомното профилиране предполага, че ефектите на жива пробиотична бактерия Lactococcus lactis W136 върху болния синусов епител при рефрактерна CRS включват не само модулиране на възпаление тип 1 и микробиома, но също предполагат възстановяване на целостта на епителната бариерна ос.

Декларация за наличност на данни

Оригиналните приноси, представени в изследването, са включени в статията/допълнителните материали, допълнителни запитвания могат да бъдат насочени към съответния автор.

Декларация за етика

Проучванията, включващи хора, бяха прегледани и одобрени от Одобрението е получено от Health Canada за интраназално приложение на живи бактерии L. lactis W136 (Health Canada регистрационен номер: 191920) и CHUM Institucionalnия съвет за преглед и комитет по етика (Регистрационен номер 12.288) преди ефективността на изпитването (Clinicaltrials.gov идентификатор: NCT04048174). Пациентите/участниците предоставиха своето писмено информирано съгласие за участие в това проучване.

Авторски принос

SA-R: Набиране на пациенти, анализ на данни, преглед на литература, подготовка на ръкопис. OH: анализ на данни, преглед на литературата, подготовка на ръкописа. LEM: Дизайн на изследването, набиране на пациенти, събиране на данни и резултати. AF-M: Обработка и анализ на данни за експресия на гени и пътища. AP: концепция на изследването, анализ на данни, преглед на литературата, подготовка на ръкописа. ARF: анализ на данни, подготовка на ръкописа. MD: концепция на изследването, дизайн на изследването, анализ на данни, подготовка на ръкописа. Всички автори допринесоха за статията и одобриха изпратената версия.

Финансиране

MD: Merck Research Funds, McGill University, Монреал, Канада (клинично изпитване на пробиотици), вътрешни фондове. CHUM (Анализ на експресията).

Конфликт на интереси

MD: Притежател на акции, Probionase Therapies Inc. Финансиране на клинични изпитвания: Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline и Sanofi.

Бележка на издателя

Всички твърдения, изразени в тази статия, са само на авторите и не представляват непременно тези на техните свързани организации или тези на издателя, редакторите и рецензентите. Всеки продукт, който може да бъде оценен в тази статия или твърдение, което може да бъде направено от неговия производител, не е гарантирано или одобрено от издателя.

Допълнителен материал

Допълнителна фигура S1. Транскриптомна оценка на отговора към интраназален Lactococcus lactis W136 при всички пациенти с CRS. Топлинна карта на топ 50 диференциално експресирани гени с FDR < 0,05.

Допълнителна фигура S2. Транскриптомна оценка на отговора към интраназален Lactococcus lactis W136 в подгрупата на хроничния синузит с назални полипи (CRSwNP). Топлинна карта на първите 50 диференциално експресирани гена с FDR < 0,05.

Допълнителна фигура S3. Транскриптомна оценка на отговора към интраназален Lactococcus lactis W136 в подгрупата на хроничен синузит без назални полипи (CRSsNP). Топлинна карта на първите 50 диференциално експресирани гена с FDR < 0,05.

Допълнителна фигура S4. Транскриптомна оценка на отговора към интраназален Lactococcus lactis W136 в подгрупата на отговорилия. Топлинна карта на първите 50 диференциално експресирани гена с FDR < 0,05.

Допълнителна фигура S5. Транскрипционен отговор на 14 дни Lactococcus lactis W136. Анализ на генната експресия (GSEA) на отговора на лечението. (a) Всички пациенти с CRS, (b) хроничен синузит с назални полипи (CRSwNP), (c) хроничен синузит без назални полипи (CRSsNP), (d) Респондери. Диференциалната експресия в избрани значими пътища демонстрира постоянен модел на подобрено епително обновяване (E2F ТАРГЕТИ, ЕПИТЕЛЕН МЕЗЕНХИМЕН ПРЕХОД, G2M КОНТРОЛНА ТОЧКА, MYC ТАРГЕТИ V1, MYC ТАРГЕТИ V2, ПРОТЕИНОВА СЕКРЕЦИЯ, МИТОТИЧНО ВРЕТЕНО), повишено възстановяване на ДНК (P53 ПЪТ, UV ОТГОВОР DN , UV ОТГОВОР НАГОРЕ), регулиране на реактивни кислородни видове (ROS) (ХИПОКСИЯ, ПЪТ НА РЕАКТИВНИ КИСЛОРОДНИ ВИДОВЕ, ОКИСЛИВНО ФОСФОРИЛИРАНЕ), активиране на сигнални пътища (PI3K AKT MTOR СИГНАЛИЗАЦИЯ, MTORC1 СИГНАЛИЗАЦИЯ, TGF БЕТА СИГНАЛИЗАЦИЯ) и понижаване на адаптивната и вродена имунна сигнализация (ОТХВЪРЛЯНЕ НА АЛОГРАФТА, ОТГОВОР НА ИНТЕРФЕРОН АЛФА, ОТГОВОР НА ИНТЕРФЕРОН ГАМА). Всички представени пътища имат FDR < {{10}}.05. Данните са представени като нормализирани резултати за обогатяване (NES), където стойности > 0 представляват регулиране нагоре, а стойности < 0 представляват регулиране надолу при сравняване на неотговорили с отговорили.

Препратки

Хроничен риносинузит при възрастни. Nat Rev Dis Primers. (2020) 6(1):86. doi: 10.1038/ s41572-020-00218-1

2. Kato A, Schleimer RP, Bleier BS. Механизми и патогенеза на хроничния риносинузит. J Allergy Clin Immunol. (2022) 149 (5): 1491–503. doi 10.1016/j.jaci. 16.02.2022 г

3. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. Европейски документ за позиция относно риносинузит и назални полипи 2020 г. Ринология. (2020) 58 (Suppl S29): 1–464. doi: 10.4193/rhin20.600

4. Maniakas A, Asmar MH, Renteria AE, Nayan S, Alromaih S, Endam LM, et al. Азитромицин при високорисков, рефрактерен хроничен риносинузит след ендоскопска операция на синусите и кортикостероидни иригации: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Int Forum Алергия Ринол. (2021) 11 (4): 747–54. doi 10. 1002/alr.22691

5. Акдис CA. Хипотезата за епителната бариера предлага цялостно разбиране на произхода на алергичните и други хронични незаразни заболявания. J Allergy Clin Immunol. (2022) 149 (1): 41–4. doi 10.1016/j.jaci.2021.11.010

6. Stapleton AL, Kimple AJ, Goralski JL, Mehdi Nouraie S, Branstetter BF, Shaffer AD, et al. Elexacaftor-lumacaftor-ivacaftor подобрява синоназалните резултати при кистозна фиброза. J Cyst Fibros. (2022) 21 (5): 792–9. doi 10.1016/j.jcf.2022.03.002

7. Mårtensson A, Greiff L, Lamei SS, Lindstedt M, Olofsson TC, Vasquez A, et al. Ефекти на бактериален микробиом на млечна киселина от медоносни пчели върху човешки назални симптоми, коменсали и биомаркери. Международен форум по алергия и ринология (IFAR). (2016) 6 (7): 956–63. doi 10.1002/alr.21762

8. Mårtensson A, Abolhalaj M, Lindstedt M, Mårtensson A, Olofsson TC, Vásquez A, et al. Клинична ефикасност на локален бактериален микробиом на млечна киселина при хроничен риносинузит: рандомизирано контролирано проучване. Ларингоскоп Изследване на отоларингол. (2017) 2 (6): 410–6. doi: 10.1002/lio2.93

9. Endam L, Alromaih S, Gonzalez E, Madrenas J, Cousineau B, Renteria A, et al. Интраназалното приложение на Lactococcus Lactis W136 е безопасно при пациенти с хроничен риносинузит с предишна операция на синусите. Front Cell Infect Microbiol. (2020) 10:440. doi 10.3389/climb.2020.00440

10. Huber W, Carey VJ, Gentleman R, Anders S, Carlson M, Carvalho BS и др. Оркестриране на високопроизводителен геномен анализ с Bioconductor. Nat методи. (2015) 12 (2): 115–21. doi 10.1038/nmeth.3252

11. Benjamini Y, Hochberg Y. Контролиране на процента на фалшивите открития: практичен и мощен подход към многократно тестване. JR Stat Soc, B. (1995) 57(1):289–300. doi 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

12. Короткевич Г, Сухов В, Сергушичев А. Бърз анализ на обогатяване на набор от гени. bioRxiv. (2019 г.). doi: 10.1101/060012

13. Raheem A, Liang L, Zhang G, Cui S. Модулаторни ефекти на пробиотиците по време на патогенни инфекции с акцент върху имунната регулация. Преден имунол. (2021) 12:616713. doi 10.3389/femme.2021.616713

14. Delemarre T, Holtappels G, De Ruyck N, Zhang N, Nauwynck H, Bachert C, et al. Значително неутрофилно възпаление като редовна част от тежък тип 2 хроничен риносинузит с назални полипи. J Allergy Clin Immunol. (2021) 147 (1): 179–188.e2. doi 10.1016/j.jaci.2020.08.036

15. Matarazzo L, Ернандес Сантана YE, Walsh PT, Fallon PG. Семейството цитокини IL-1 е пазител на бариерен имунитет. цитокин. (2022) 154:155890. doi 10.1016/j. до.2022 г.155890м

16. Li R, Ong SL, Tran LM, Jing Z, Liu B, Park SJ и др. Корекция на автора: хроничното възпаление, предизвикано от IL-1 -, регулира фенотиповете на паметта за преход от епител към мезенхим чрез епигенетични модификации при недребноклетъчен рак на белия дроб. Sci Rep. (2020) 10:377. doi: 10.1038/s41598-020-61341-3

17. Maille E, Trinh NTN, Privé A, Bilodeau C, Bissonnette É, Grandvaux N, et al. Регулиране на процесите на възстановяване на епитела на дихателните пътища при нормална и кистозна фиброза чрез TNF- след нараняване. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (2011) 301: L945–55. doi 10.1152/а потапяне.00149.2011

18. Hellings PW, Steelant B. Епителни бариери при алергия и астма. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145 (6): 1499–509. doi 10.1016/j.jaci.2020.04.010

19. Valera FCP, Ruffin M, Adam D, Maille É, Ibrahim B, Berube J, et al. Staphylococcus aureus уврежда възстановяването на синоназалния епител: ефекти при пациенти с хроничен риносинузит с назални полипи и контролни субекти. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143 (2): 591–603.e3. doi 10.1016/j.jaci.2018.05.035

20. Mohammed Saeed W, Cruickshank S, McBain AJ, O'Neill CA. GG лизатът на Lactobacillus rhamnosus увеличава повторната епителизация на тестовете за надраскване на кератиноцитите чрез насърчаване на миграцията. Sci Rep. (2015) 5:16147. doi: 10.1038/srep16147

21. Bachert C, Han JK, Desrosiers M, Hellings PW, Amin N, Lee SE, et al. Ефикасност и безопасност на дупилумаб при пациенти с тежък хроничен риносинузит с назални полипи (LIBERTY NP SINUS-24 и LIBERTY NP SINUS-52): резултати от две многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, паралелни - групови опити фаза 3. Ланцет. (2019) 394 (10209): 1638–50. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1

For more information:1950477648nn@gmail.com