Част Ⅰ Диагностична стойност на ангиогенни и антиангиогенни фактори при диференциална диагноза на прееклампсия

Резюме

Определението за прееклампсия се променя. Въпреки това, с добавянето на органни симптоми към наличието на хипертония по време на бременност, вместо да се разчита само на протеинурия, не е постигнато по-прецизно откриване на жени с риск от нежелани събития, свързани с прееклампсия. Вместо това, според новите дефиниции на Американския колеж по акушерство и гинекология и Международното общество за изследване на хипертонията при бременност, повече жени се класифицират като преекламптични, с тенденция към по-леко заболяване. Освен това, ангиогенните и антиангиогенните фактори се очертаха като основни инструменти за прогнозиране и диагностициране на прееклампсия с висока точност. Освен че се коренят в патофизиологията на заболяването, те са доказани като надеждни инструменти за прогнозиране и диагностициране на заболяването. В допълнение, 2 гранични стойности са оценени за клиничните условия. Както е показано в Проучването за прогнозиране на краткосрочен резултат при бременни жени със съмнение за прееклампсия, при гранично съотношение на разтворим fms-подобен тирозин киназа-1етоплацентен растежен фактор от 38, прееклампсията може да бъде изключена за 1 седмица с отрицателен резултат прогнозна стойност от 99,3 процента (95 процента доверителен интервал, 97,9e99,9) и се определя с положителна прогнозна стойност от 36,7 процента (95 процента доверителен интервал, 28,4e45,7). Доказано е, че диагностичната граница от 85 точно идентифицира жени с прееклампсия, с чувствителност до 88 процента и специфичност от 99,5 процента. В този преглед ние подчертаваме централната роля на ангиогенните и антиангиогенните фактори в диференциалната диагноза на жени с висок риск от заболяването, като пациенти с хронична хипертония или хронично бъбречно заболяване. Ще се съсредоточим върху способността им да предсказват неблагоприятните резултати за плода и майката, свързани с прееклампсия. Това е възможно само при критичен преглед на еволюцията на определението за "прееклампсия". Ние показваме как промените в тази дефиниция оформят нашата клинична картина на състоянието и как ангиогенните и антиангиогенните биомаркери могат да бъдат включени за по-добро идентифициране на жени, предопределени да развият неблагоприятни резултати, свързани с прееклампсия.

Ключови думи

хронична хипертония, хронично бъбречно заболяване, диференциална диагноза на прееклампсия, прееклампсия, бременност, sFlt-1/PlGF

Щракнете тук, за да получите ефектите на Cistanche и какво представлява Cistanche

Еволюцията на определението за прееклампсия

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/24 часа или съотношение протеин към креатинин по-голямо или равно на 30 mg/mmol) след 20 гестационна седмица" имаше най-голямо влияние върху научната литература през последните 20 години. Така доскоро терминът „прееклампсия“ означава „хипертония и протеинурия.“ Това е критично да се разбере, когато се изяснява влиянието на ангиогенните и антиангиогенните фактори върху диференциалната диагноза на БЕ.

Способността на дефиницията на златен стандарт да открива неблагоприятни резултати, свързани с прееклампсия

Хипертонията и протеинурията са две клинични характеристики на БЕ и резултат от сложна патофизиологична каскада. Целта на всеки практикуващ акушер-гинеколог и лекар по акушерство е ранното откриване на жени, които са изложени на риск от потенциално смъртоносни неблагоприятни последици за майката или плода, свързани с ПЕ. Дълго време най-добрата практика за предсказване на тези неблагоприятни резултати беше да се използва прокси "хипертония и протеинурия", отчасти защото те са "удобни за измерване", както Джеймс Робъртс го изрази в своята основна работа. Междувременно е добре прието, че "хипертонията и протеинурията" имат ниска положителна прогнозна стойност (PPV) за откриване на свързани усложнения. Roberts показа, че PPV на хипертония и протеинурия за откриване на усложнения, свързани с БЕ, е приблизително 20 процента. В публикацията си Zhang et al5 заявяват, че BP и протеинурията не са достатъчно специфични, за да дефинират това разстройство. Освен това те заключават, че свръхдиагностиката ще повиши чувствителността с цената на включване на повече фалшиво положителни субекти (намаляване на специфичността) и последващо прекомерно лечение на пациенти, при които майчините и перинаталните резултати ще бъдат нормални. Ето защо те виждат идентифицирането на добър биомаркер като "най-доброто решение" за този проблем: "Маркерът трябва да е чувствителен и специфичен за патофизиологията на това заболяване и може да се използва като единствен критерий или заедно с BP и протеинурия."

Herba Cistanche

Въздействието на новото определение за прееклампсия върху изхода на бременността

В скорошната ревизия на определението за прееклампсия от ISSHP, БЕ се определя като новопоявила се хипертония плюс органни симптоми, като чернодробна дисфункция, хемолиза, тромбоцитопения или ограничаване на растежа на плода. Под въпрос е дали тази нова дефиниция увеличава специфичността и PPV за по-добро идентифициране на жените, изложени на риск от неблагоприятни резултати. Групата на Nicolaides наскоро показа, че новата дефиниция от ISSHP е увеличила броя на жените, диагностицирани с PE с около 21 процента и със 7 процента, когато се приложи новата дефиниция на ACOG. Това обаче е придружено от намалена тежест на резултатите, като гестационна възраст при раждане, тегло при раждане, раждане на новородено с малка гезационна възраст (SGA) и перинатална смърт. В своя ретроспективен анализ те се съсредоточиха само върху тези резултати от бременността и не записаха допълнителни нежелани събития за майката и плода. Техните констатации обаче са в съгласие с други публикувани произведения, които правят новите дефиниции на PE и оказват влияние върху резултата. Homer et al установяват, че жените с протеинурична БЕ в сравнение с тези с непротеинурична БЕ, родени по-рано (36,7 [2,8] срещу 37,3 [2,2] гестационни седмици), по-често имат тежка хипертония (38,7 срещу 29,7 процента) и имат по-висока честота на перинатални смъртност (25,2/1000 срещу 6,67/1000). Авторите заключават, че непротеинуричната PE е по-доброкачествено състояние от протеинуричната PE. Tochio et al изследват кохорта от 308 жени в Япония. Прилагането на новата дефиниция на ISSHP увеличи броя на жените, определени като преекламптични, със 155. Това обаче не беше успоредно с увеличаване на неблагоприятните резултати за плода или майката; те остават приблизително непроменени (неблагоприятни резултати за майката [15,15 процента срещу 20 процента] и неблагоприятни резултати за плода [17 процента срещу 13,3 процента]). Kallela et al изследваха въздействието на новата дефиниция в голяма кохорта от бременни във Финландия, където също можеха да покажат увеличение на допълнителните диагнози на БЕ, тъй като 27,9 процента от жените, които преди са били класифицирани като страдащи от гестационна хипертония, сега са обозначени като преекламптични . В това проучване не е регистрирана промяна в резултата от бременността. Този набор от публикации показа еднакво, че делът на жените, класифицирани като преекламптични, се увеличава, когато се използват новите дефиниции на ISSHP и ACOG. Това обаче не е успоредно с увеличаване на тежките резултати при тези жени.

Общи концепции за подобряване на прогнозирането на неблагоприятните резултати от прееклампсия с ангиогенни и антиангиогенни фактори

През 2003 г. групата Karumanchi постави най-съществения крайъгълен камък в разбирането на патофизиологията на PE. Те първо показаха, че жените с PE имат повишена плацентарна експресия на разтворима fms-подобна тирозин киназа-1 (sFlt-1) и намалена експресия на плацентарния растежен фактор (PlGF) и васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF). Те освен това показаха, че концентрациите на sFlt-1 са повишени, докато тези на PlGF са намалени в периферната кръв на жени с PE. Степента на промяна корелира в подобна на доза-реакция връзка с тежестта на заболяването: колкото по-нерегулирана е плацентната експресия и циркулиращите концентрации в периферната кръв, толкова по-тежко е заболяването. В същото изследване са представени резултатите от експеримент с животни. Аденовирусното приложение на sFlt-1 при бременни плъхове води до хипертония, протеинурия и гломерулни ендотелини при тези животни. Индукцията на преекламптични признаци от високи концентрации на sFlt-1 потвърждава неговата етиологична роля.

VEGF, PlGF и sFlt-1 са ангиогенни и антиангиогенни фактори, които играят основна роля във физиологичната и патологичната ангиогенеза, образуването и поддържането на структурите на кръвоносните съдове. Взаимодействието между VEGF и структурно силно хомоложния PlGF и неговите рецептори, VEGF рецептор 1 (VEGR1 синоним fms-подобна тирозин киназа-1), Flt-1 и Flt-2, насочва трансмембранното сигнализиране на ангиогенни сигнали. При бременност, обаче, алтернативен, разтворим сплайс вариант на VEGFR1 (sVEGFR-1 или sFlt-1) се свързва с циркулиращите VEGF и PlGF и инхибира сигнализирането върху мембранно-свързаните рецептори, като по този начин упражнява антиангиогенен ефект. Когато концентрациите на sFlt-1 са значително повишени, се получава намалено ангиогенно сигнализиране.

Стандартизирано цистанче и сухо цистанче

Диагностични граници за прееклампсия

Способността на ангиогенните и антиангиогенните фактори, най-вече съотношението sFlt-1etoePlGF, да подпомагат прогнозирането и диагностицирането на БЕ, отсега нататък е показана в множество клинични проучвания след пионерската работа на Karumanchi. Наред с други, нашата група успя да покаже, че съотношението на sFlt-1 и PlGF е полезно за прогнозиране и диагностициране на БЕ. През последното десетилетие бяха оценени различни автоматизирани анализи за sFlt-1 и PlGF и бяха определени клинични граници. Показахме, че съотношението sFlt-1etoePlGF на границата от 85 може да открие PE при<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Предсказуеми прекъсвания за прееклампсия

Проучването за прогнозиране на краткосрочен изход при бременни жени със съмнение за прееклампсия (PROGNOSIS) оценява дали съотношението sFlt-1etoePlGF може да отхвърли или изключи БЕ при жени със съмнение за БЕ между 24 0/7 и 36 6/7 гестационна седмица. В това голямо проспективно многоцентрово проучване са включени общо 1273 пациенти в 30 международни места за изследване. Те са отговаряли на условията за включване, ако са имали нова поява на хипертония или нова поява на протеинурия или 1 или повече признаци и симптоми, показателни за БЕ, като главоболие, епигастрална болка, прекомерен оток, силно подуване, зрителни смущения, внезапно наддаване на тегло , или патологичен доплер на маточните артерии (индекс на резистентност на маточните артерии<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 за решаване при PE през следващите 4 седмици е 36,7 процента (95 процента CI, 28.4-45.7), съответстващо на чувствителност от 66,2 процента (95 процента CI, 54.0-77.{ {13}}) и специфичност от 83,1 процента (95 процента CI, 79,4e86.3). По този начин PROGNOSIS успя да покаже, че съотношението sFlt-1etoePlGF може да изключи заболяването за 1 седмица при жени с висок риск с високо NPV. Съотношение sFlt- 1etoePlGF от 38 и повече е показателно за развитието на PE през следващите 4 седмици, с PPV от 36,7 процента.

Sovio et al оценяват съотношението sFlt-1- към PlGF при неселектирани нераждали жени в различни гестационни възрасти и априорни рискови групи: В групата с нисък риск, граничното съотношение sFlt-1-към-PlGF е 38 на 28 седмици дава PPV от 33,3 процента и NPV от 99,5 процента. По този начин границата на съотношението от 38 също е осъществима, за да се изключи състоянието при жени с нисък риск. Доказателствата за ефективността на ангиогенните и антиангиогенните фактори са ограничени за двуплодни бременности. Наскоро Binder et al показаха приложимостта на граничната стойност от 38 за изключване на раждане поради БЕ при двуплодна бременност за 1 и 2 седмици при NPV съответно от 98,8 процента и 96,4 процента.

След еднократни измервания многократните измервания са важни: пациентите с делта между 2 измервания с интервал от 2 до 3 седмици имат по-висок риск от БЕ. В групата жени, които в крайна сметка са развили БЕ, средната делта на съотношението sFlt-1-към-PlGF в рамките на 2 седмици е 31,2 (интерквартилен диапазон [IQR], 6,48e62,36), докато в групата пациенти които в крайна сметка не са развили БЕ, беше 1,45 (IQR e0.12 до 9,41).

Множество проучвания са оценили граничните стойности от 38 и 85. Таблицата обобщава проучванията, които са оценили тези гранични стойности в различни клинични условия и с различни системи за анализ.

Екстракт от цистанче

справка

1. London Journal of Medicine: месечен отчет за медицинските науки. Лондон, Англия: Taylor, Walton, & Maberly; 1984 г.

2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, et al. Хипертонични нарушения на бременността: ISSHP класификация, диагноза и препоръки за управление за международната практика. Хипертония на бременността 2018; 13: 291–310.

3. Чесли LC. Кръвно налягане, оток и протеинурия по време на бременност. 1. Историческо развитие. Prog Clin Biol Res 1976; 7: 19–66.

4. Национална образователна програма за високо кръвно налягане. Доклад на работната група на Националната образователна програма за високо кръвно налягане относно високо кръвно налягане по време на бременност. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: S1–22.

5. Комитетът на Американския колеж по акушерство и гинекология относно практическите бюлетини—Акушерство. ACOG Практически бюлетин №. 33: диагностика и лечение на прееклампсия и еклампсия: Акушерство и гинекология. 2002 г.

6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Прогноза за неблагоприятни резултати чрез общи дефиниции на хипертония по време на бременност. Obstet Gynecol 2001; 97: 261–7.

7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Въздействие на новите дефиниции на прееклампсия върху честотата и ефективността на скрининга през първия триместър. Ултразвук Obstet Gynecol 2020; 55: 50–7.

8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Непротеинурична прееклампсия: нов индикатор за риск при жени с гестационна хипертония. J Hypertens 2008; 26: 295–302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Води ли прееклампсията без протеинурия до различни резултати от бременността в сравнение с прееклампсията с протеинурия? J Obstet Gynaecol Res 2019; 45: 1576–83.

10. Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. Диагнозата на прееклампсия с помощта на две ревизирани класификации в кохортата на Финландския консорциум за прееклампсия (FINNPEC). BMC Бременност Раждане 2016; 16: 221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Циркулиращи ангиогенни фактори и риск от прееклампсия. N Engl J Med 2004; 350: 672–83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Излишъкът от плацентарна разтворима fms-подобна тирозин киназа 1 (sFlt1) може да допринесе за ендотелна дисфункция, хипертония и протеинурия при прееклампсия. J Clin Invest 2003; 111: 649–58.

13. Karumanchi SA, Stillman IE. In vivo плъх модел на прееклампсия. Методи Mol Med 2006;122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Ангиогенни растежни фактори при диагностицирането и прогнозирането на прееклампсия. Clin Sci (Лондон) 2012; 122: 43–52.

15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Проспективно кохортно проучване на стойността на майчините плазмени концентрации на ангиогенни и антиангиогенни фактори в ранна бременност и средата на триместър при идентифицирането на пациенти, предназначени да развият прееклампсия. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22: 1021–38.

16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. Продължително проучване на ангиогенни (плацентарен растежен фактор) и антиангиогенни (разтворим ендоглин и разтворим съдов ендотелен рецептор на растежен фактор-1) фактори при нормална бременност и пациенти, предопределени да развият прееклампсия и да родят малко за гестационната си възраст новородено. J Matern Fetal Neonatal Med 2008; 21: 9–23.

17. Espinoza J, Romero R, Nien JK и др. Идентифициране на пациенти с риск от ранно начало и/или тежка прееклампсия с помощта на доплерова скорост на маточната артерия и плацентарен растежен фактор. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 326.e1–13.

18. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, et al. Майчините плазмени концентрации на ангиогенни/антиангиогенни фактори са с прогностична стойност при пациенти, постъпили в акушерската триажна зона със съмнение за прееклампсия. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24: 1187–207.

19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Серумна концентрация на sFlt1 по време на прееклампсия и кръвно налягане в средата на триместър при здрави нераждали жени. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Разтворим ендоглин и други циркулиращи антиангиогенни фактори при прееклампсия. N Engl J Med 2006; 355: 992–1005.

21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. Автоматизиран метод за определяне на съотношението sFlt-1/PIGF при оценката на прееклампсията. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 161. e1–11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Нови гранични стойности, специфични за гестационната фаза, за използване на съотношението разтворима fms-подобна тирозин киназа-1/плацентарен растежен фактор като диагностичен тест за прееклампсия. Хипертония 2014; 63: 346–52.

23. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et al. Оценка на нов и автоматизиран електрохемилуминесцентен имуноанализ за плазмени нива на sFlt-1 и PlGF при жени с прееклампсия. Hypertens Res 2010; 33: 422–7.

24. Hirashima C, Ohkuchi A, Arai F, et al. Установяване на референтни стойности както за общата разтворима fms-подобна тирозин киназа 1, така и за свободния плацентарен растежен фактор при бременни жени. Hypertens Res 2005; 28: 727–32.

25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Вазоактивни средства за прогнозиране на ранна и късна прееклампсия във високорискова кохорта. BMC Бременност Раждане 2013; 13: 110.

26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Диагностика на прееклампсия и ограничаване на растежа на плода със съотношението sFlt-1/PlGF: диагностична точност на автоматизирания имуноанализ Kryptor. Хипертония на бременността 2017; 8: 31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Elecsys и Kryptor имуноанализи за измерване на sFlt-1 и PlGF за подпомагане на диагностицирането на прееклампсия: сравними ли са? Clin Chem Lab Med 2019; 57: 1339–48.

28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Сравнение на три налични в търговската мрежа тестове, базирани на плацентарния растежен фактор при жени със съмнение за преждевременна прееклампсия: проучването COMPARE. Ултразвук Obstet Gynecol 2019; 53: 62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, et al. Многоцентрова оценка на първите автоматизирани Elecsys sFlt-1 и PlGF анализи при нормална бременност и прееклампсия. Clin Biochem 2010; 43: 768–70.

30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Прогностична стойност на съотношението sFlt-1:PlGF при жени със съмнение за прееклампсия. N Engl J Med 2016; 374: 13–22.

31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, et al. Съотношение на разтворими форми-подобни тирозин киназа-1 към плацентарен растежен фактор: изключване на прееклампсия за до 4 седмици и стойност на повторното изследване. Ултразвук Obstet Gynecol 2019; 53: 367–75.

32. Совио У, Гачиоли Ф, Кук Е, Хунд М, Чарнок-Джоунс ДС, Смит ГКС. Прогноза за прееклампсия с помощта на разтворима fms-подобна тирозин киназа 1 към съотношението на плацентарния растежен фактор: проспективно кохортно изследване на неизбрани нераждали жени. Хипертония 2017; 69: 731–8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et al. Съотношение sFlt-1/PlGF в майчиния серум при двуплодни бременности със и без прееклампсия в сравнение с едноплодни бременности. Ултразвук Obstet Gynecol 2015; 45: 286–93.

34. Binder J, Palmrich P, Pateisky P, et al. Прогностичната стойност на ангиогенните маркери при двуплодни бременности за прогнозиране на раждането поради усложнения на майката от прееклампсия. Хипертония 2020; 76: 176–83.

35. Bian X, Biswas A, Huang X, et al. Краткосрочно прогнозиране на неблагоприятни резултати с помощта на съотношението sFlt-1 (разтворима fms-подобна тирозин киназа 1)/PlGF (плацентарен растежен фактор) при азиатски жени със съмнение за прееклампсия. Хипертония 2019; 74: 164–72.

36. Драган I, Райт D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Развитие на прееклампсия в рамките на 4 седмици след съотношение sFlt-1/PlGF > 38: сравнение на ефективността при 31-34 спрямо 35-37 гестационни седмици. Ултразвук Obstet Gynecol 2017; 49: 209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et al. Рандомизирано интервенционно проучване за прогнозиране на прееклампсия/еклампсия при жени със съмнение за прееклампсия: INSPIRE. Хипертония 2019; 74: 983–90.

38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, et al. Диагностична точност на различни разтворими fms-подобни тирозин киназа 1 и гранични стойности на плацентарния растежен фактор при оценката на преждевременна и терминална прееклампсия: изследване на случай-контрола, съответстващо на гестационна възраст. Front Med (Лозана) 2018; 5: 325.

39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. KRYPTOR-автоматизирани анализи на ангиогенен фактор и риск от неблагоприятни резултати, свързани с прееклампсия. Бременност при хипертония 2016; 35: 330–45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Ангиогенни фактори и риск от неблагоприятни резултати при жени със съмнение за прееклампсия. Circulation 2012; 125: 911–9.