(Част I) Роля на арахидоновата киселина и нейните метаболити в биологичните и клинични прояви на идиопатичен нефротичен синдром
Mar 26, 2022
Резюме: Изследвания относно ролята на арахидоновата киселина (AA) и нейните метаболити взаболяване на бъбрецитеса оскъдни и това се отнася по-специално за идиопатичния нефротичен синдром (INS). е едно от най-честите гломерулни заболявания в детска възраст; характеризира се с Т-лимфоцитна дисфункция, промени в нивата на про- и антикоагулантния фактор и повишен брой на тромбоцитите и агрегация, което води до тромбофилия. АА и неговите метаболити участват в няколко биологични процеса. Тук ние описваме основните области, в които те могат да играят значителна роля, особено що се отнася до техните ефекти върхубъбреки механизмите, лежащи в основата на INS.AA и неговите метаболити, влияят върху флуидността и пропускливостта на клетъчната мембрана, модулират активността и коагулацията на тромбоцитите, регулират активността и възпалението на лимфоцитите, запазват пропускливостта на гломерулната бариера, влияят върху физиологията на подоцитите и играят роля вбъбречнафиброза. Ние също така предоставяме предложения относно диетични мерки, които са в състояние да предотвратят дисбаланс между арахидоновата киселина и нейното изходно съединение линолова киселина, за да се противодейства на възпалителното състояние, което характеризира многобройни бъбречни заболявания. На тази база изследванията на АА взаболяване на бъбрецитесе явяват като важно поле за изследване, с възможни подходящи резултати на биологично, диетично и фармакологично ниво, в крайната перспектива за АА да модулира клиничните прояви на INS.
Ключови думи:бъбрек; арахидонова киселина; нефротичен синдром; заболяване на бъбреците; бъбречна фиброза
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
1. Въведение Идиопатичният нефротичен синдром (INS) е едно от най-честите гломерулни заболявания в детска възраст [1]. Характеризира се с протеинурия, причинена от увреждане на подоцитите, хипоалбуминемия, хиперлипидемия и оток[1]. Докато точната причина за увреждането на подоцитите все още не е напълно изяснена [1], добре известно е, че хиперлипидемията е свързана със загубата на транспортни протеини с урината, които пренасят свободния холестерол, и последващото компенсаторно увеличаване на синтеза на протеини, участващи в триглицеридите метаболизъм [1]. Предложени са две теории за обяснение на патогенезата на отока при INS. Според класическата хипотеза за недостатъчно запълване, хипоалбуминемията намалява плазменото онкотично налягане, което води до задържане на натрий и вода и изтичане на вода в интерстициума |2]. Междувременно хипотезата за препълване постулира протеинурията като основна причина за задържане на натрий, с последващо увеличаване на обема и изтичане на излишна течност в интерстициума3. Други биохимични промени също са описани в INS, като промени в нивата на про- и антикоагулационните фактори и повишен брой на тромбоцитите и агрегация, водещи до състояние на хиперкоагулация [4].
Въз основа на техния отговор на кортикостероидна терапия, децата с INS се класифицират като чувствителни към стероиди пациенти, което включва тези с редки рецидиви, често рецидивиращи или зависими от стероиди пациенти, които имат благоприятна прогноза, или резистентни към стероиди пациенти, които имат неблагоприятна прогноза в повечето случаи. Хистопатологията обикновено разкрива минимална промяна на заболяването, което се характеризира с нормален вид на гломерула при светлинна микроскопия и доказателство за промени в процесите на крака на подоцитите при електронна микроскопия; фокална сегментна гломерулосклероза и интерстициална фиброза могат да бъдат открити в резистентни към стероиди случаи [5,6].
Патогенезата на INS не е напълно изяснена. Като се изключат генетичните причини, основната теория за имуно-медиираните случаи включва дисфункция на Т-лимфоцитите, които биха преминали към производството на все още слабо дефинирани фактори на пропускливост, които пречат на експресията и/или функцията на ключови протеини в подоцита, като по този начин са основните виновници на протеинурия [7]. Кандидатите за циркулиращите фактори, които влияят на гломерулния пермеабилитет, включват ангиопоетиноподобен 4 (ANGPTL4), кортикотропиноподобен цитокин-1 (CLC-1) и разтворим урокиназен плазминогенен активаторен рецептор (suPAR) [1]. Арахидоновата киселина (AA) е дълговерижна полиненаситена мастна киселина от омега-6групата и представлява 7 процента до 10 процента от общите циркулиращи мастни киселини; това е втората най-разпространена омега-6 мастна киселина в човешкото тяло [8] (Таблица 1), като линоловата киселина (LA) е първата. AA се синтезира ендогенно от LA чрез три стъпки, медиирани от два ензима, десатураза и елонгаза, и може също да бъде получена от диетата. От своя страна АК е субстрат на елонгази за синтеза на по-дълги мастни киселини от серията омега-6.
АА се метаболизира от три вида оксигенази: циклооксигеназа (СОХ), липоксигеназа (LOX) и цитохром Р450, което води до генерирането на ейкозаноиди, а именно простагландини, тромбоксан, левкотриени и хидроксиейкозатетраенова киселина.
Нивата на АА в кръвта не отразяват пътищата на неговия синтез и метаболизиране (Фигура 1), тъй като се поддържат постоянни, дори за сметка на други биологични фактори, както се наблюдава при пациенти с булозна епидермолиза 9], където въпреки голям брой активни АА метаболити, нивото на АА е сравнимо с това на здрави контроли. Това явление се наблюдава при няколко други хронични възпалителни заболявания, например кистозна фиброза [10], дори ако точният механизъм зад него не е ясен.
АА участва в няколко биологични процеса, както при здраве, така и при болест. Тук описваме неговата роля в нефротичния синдром от биологична и клинична гледна точка. AA влияе върху течливостта и пропускливостта на клетъчната мембрана и модулира функцията на тромбоцитите и активирането на имунната система; освен това, той засяга гломерулната и тубулната функция, физиопатологията на подоцитите и процеса набъбречнафиброза. Ние също така подробно описваме взаимодействията между АА и обичайните лекарства, предписвани за лечение на INS. Накрая се обсъжда ролята на диетичния баланс на АА и неговите хранителни източници. За този преглед PubMed (www.pubmed.gov, достъпен на 28 февруари 2021 г.) беше единственият източник на статиите. Не е посочено ограничение по отношение на датата на публикуване на статиите и са използвани следните ключови думи: арахидонова киселина, метаболизъм на арахидоновата киселина, клетъчна мембрана, имунна система, нефротичен синдром, мембранен рецептор, коагулация, тромбоцити, път на арахидоновата киселина, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI фармакогеномика, циклоспорин А, такролимус,заболяване на бъбреците, арахидонова киселина ибъбрек, подоцити, подоцити и арахидонова киселина, 20-HETE,20-HETE метаболизъм, бъбречнафиброза, SNI фармакогеномика, CYP и всички ключови думи, свързани с биологичния механизъм, докладвани във всяка глава.
2. Флуидност и пропускливост на клетъчната мембрана Наскоро беше описано, че еритроцитните мембрани на пациенти с INS се различават от тези на нормалните субекти, особено поради намалената течливост на мембраната [11].
АА е една от най-разпространените мастни киселини в клетъчната мембрана, на която придава подвижност и гъвкавост [12,13]. Съставът на мастните киселини определя вискозитета на клетъчния липиден двоен слой и течливостта на мембраната, като по този начин пряко влияе върху функцията на специфични мембранни протеини, като например тези, участващи в клетъчното възпалително сигнализиране, а именно свързания с функцията на лимфоцитите антиген 1(LFA{{4 }}), междуклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1) и клъстер на диференциация 2 (CD2) [12,13].
По отношение на пропускливостта на мембраната, AA действа върху Ca2 плюс клетъчното натоварване [10] с двоен ефект: при ниски микромоларни концентрации, той повишава активността на Ca2 плюс -ATPase, докато при по-високи концентрации намалява активността на ATPase. Това може да се дължи на неспецифичен и нефизиологичен инхибиторен ефект върху хидролитичната активност на P-тип ATPase. АТФазите са суперсемейство липидни помпи, участващи, наред с други функции, в секрецията и абсорбцията вбъбрекниво; тези помпи се блокират от инхибитори на протеин киназа С [14]. АА повишава пропускливостта на мембраната за калций, което е ключов фактор за активирането на тромбоцитите |15].
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
АА може да действа върху йонните канали чрез свързване или вмъкване между мембранните молекули, като по този начин модифицира механичните свойства на клетъчната мембрана и модулира функцията на канала [16]. АА също има пряк ефект върху няколко мембранни калиеви канали, или чрез ускоряване на техните инактивиране (по-специално, каналите от тип А и каналите на забавения токоизправител), или чрез индуциране на активирането на независими от напрежението канали с голяма проводимост. Калиевите канали с две пори също се инактивират от AA, за разлика от това, което обикновено се случва с класическите лекарства, блокиращи K каналите 16]. Преходните рецепторни потенциални канали (TPR) вместо това се активират директно от AA и неговите метаболити, получени от липоксигеназа (LOX) [16] (а именно 12-и 15-(S)-хидроперокси ейкозатетраенови киселини,{{12 }}и 15-(S)-хидроксиейкозатетраенови киселини и левкотриен B4).LOX метаболитите могат да активират TPR канала по силата на тяхната структура, която имитира структурата на капсаицина [17]. Интересното е, че AA и нейните метаболитни странични продукти въздействат върху калциевия и калиевия баланс на ниво мембрана се предполага, че са в основата на молекулярно свързаните нарушения в INS [6].
Що се отнася до течливостта на мембраната, албуминът е основният протеин, свързващ мастни киселини в извънклетъчната течност, имащ седем места за свързване на мастни киселини [18]. Албуминът увеличава освобождаването на AA от клетъчните мембрани по начин, зависим от концентрацията, чрез взаимодействие с мембранните фосфолипиди на извънклетъчната повърхност; по-специално, положително заредените аргининови остатъци при или близо до местата на свързване на албумина за LCFA взаимодействат с AA, определяйки освобождаването му от фосфолипидния слой19]. По този начин албуминът намалява пропускливостта на клетъчната мембрана на ендотелните и циркулиращите клетки към вода и малки разтворени вещества [19]. В заключение, количеството на АА в клетъчните мембрани регулира няколко клетъчни функции и всички фактори, които променят количеството на АА в мембраната, могат да играят значителна патогенетична роля вбъбречно заболяване.
3. Тромбоцитна агрегация и коагулация Две от най-активните съединения, свързани с функцията на тромбоцитите, са тромбоксан и простациклин, и двете метаболити на AA [20]. АА се освобождава от тромбоцитната мембрана от фосфолипаза А2 (PLA2), която хидролизира връзката между втората мастна киселина на фосфолипидите и молекулата на глицерола. След това освободената AA се метаболизира от циклооксигеназа [21], генерирайки простагландин G2 и след това простагландин H. След това могат да се осъществят два различни пътя: първият, в тромбоцитите, води до синтеза на тромбоксан А2 (TXA2) и впоследствие B,(TXB); вторият, в ендотелните клетки, води до синтеза на простациклин (PGl2) (Фигура 2).
TXA, стимулира активирането и агрегацията на тромбоцитите, чрез тромбоцитните фибриноген-свързващи IIb 3 рецептори [4]. Простациклините, напротив, инхибират активирането на тромбоцитите чрез активиране на G протеин-свързани рецептори върху тромбоцитите и ендотелните клетки. При свързване с простациклиновия рецептор, PGI, индуцира производството на аденил циклаза cAMP, което от своя страна инхибира активирането на тромбоцитите [22].
Съобщава се за по-висока честота на повишена тромбоцитна агрегация и тромбоемболизъм при нефротичен синдром, във връзка с постоянно повишени нива на фибриноген. Освен това както хиперлипидемията, така и хипоалбуминемията, които са характерни находки за нефротичния синдром, повишават наличността на тромбоксан чрез производството на TXA, прекурсори и отстраняване на TXA, инхибитори [23]. Точният механизъм, който стои в основата на този процес, все още не е известен, но вероятно включва повишаване на активността на PLA, свързана с необичайно високи нива на холестерол [24]. Следователно, арахидоновата киселина, която е прекурсорът на тромбоксана, може да се счита за решаващ играч в свързания с тромбоцитите коагулационен процес.
Струва си да се отбележи, че в клинично изпитване, което включва шест здрави мъже доброволци, хранени в продължение на 50 дни с диета, съдържаща 1,7 g/ден AA, и шест контроли, хранени с диета, съдържаща 210 mg/ден AA [20], умереният прием на храни, богати на AA, като тези от първата група, има само лек ефект върху коагулацията на кръвта, функцията на тромбоцитите и състава на мастните киселини на тромбоцитите в сравнение с контролите. Авторите приписват слабата ефикасност на добавките с арахидонова киселина на умереното количество, в което тя се доставя. В тромбоцитите PGH2 се метаболизира до тромбоксан А2, активирайки коагулацията и агрегацията на тромбоцитите, докато в ендотелните клетки се генерира простагландин 2 (PGI2), който има антикоагулантен ефект.
4. Имунна система Терапевтичната ефикасност на Rituximab при модифициране на хода на стероид-зависим нефротичен синдром предполага, че В-клетките играят ключова роля в патогенезата на INS. Това наскоро беше потвърдено от доказателствата за патологично увеличение на В-клетките на паметта в INS [25]. Освен това, други проучвания показват намаляване на Treg клетките [26], дисрегулация на Т-клетките [27l по-ниски нива на NK и NKT клетки и повишени нива на възпалителни маркери по време на протеинурия [28,29]. Тези проучвания потвърждават [1], че имунната система играе основна роля в негенетичните INS и по-специално в загубата на гломерулната бариерна функция, чрез активиране на възпалителния процес срещу подоцитите.
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ
В имунните клетки, като лимфоцити, неутрофили и моноцити, AA съставлява около 20 процента от общите мастни киселини, докато EPA и DHA представляват съответно 1 процент и 2,5 процента [30]. Съобщава се, че пероралното приложение на омега-3 мастни киселини променя модела на производство на ейкозаноиди, като увеличава производството на резолвини, като по този начин засяга фагоцитозата, Т-клетъчното сигнализиране и способността за представяне на антиген. Тези ефекти изглежда са медиирани на ниво мембрана [30].
Разпределението на AA в рамките на вътреклетъчните липидни пулове във възпалителните клетки има важна роля в регулирането на производството на ейкозаноиди. Всъщност група от AA е идентифицирана в триглицеридите на мастоцитите, еозинофилите, моноцитите и тромбоцитите [31].
Когато възпалителните клетки се активират, AA се освобождава от мембранните фосфолипиди в клетката и частично се включва във вътреклетъчните триглицериди, готови отново да доставят мембранни фосфолипиди след като клетъчното активиране приключи [32].
По този начин метаболитите на АА могат да действат по няколко начина върху активността на лимфоцитите, засягайки нивата на възпаление [32-34] (Таблица 2) и евентуално хода на INS. По отношение на В, NK и Т клетките, основните участващи метаболити на АА са PGE2, LTB4 и TXA2: PGE се произвежда от почти всички клетки в тялото [35]. Секретираният PGE действа по автокринен или паракринен начин чрез своите четири сродни G протеин-свързани рецептори EP1 до EP4 【36】. Той инхибира Т-клетъчната и NK клетъчната пролиферация, както и производството на IFN- и IL-12 [37], свързвайки техните рецептори на клетъчната повърхност [38]. PGE2 също инхибира В-клетъчното активиране вторично на I-4 стимулация по специфичен начин и повишава производството на IgE и IgG1 [39].
LTB упражнява плейотропни ефекти върху лимфоцитите и регулира имунния отговор по динамичен начин, зависим от клетъчния тип и контекста: LTB, подобрява набирането на Т-клетки, инхибира генерирането на de Moyo iTreg и повишава интерлевкина-17(IL{ {4}}) производство на цитокини по време на Т-клетъчна диференциация. LTB също така регулира миграцията на различни типове клетки, получени от лимфоиди, по различни начини, които варират в зависимост от заболяването и тъканта [A0]. TXA, друг продукт на метаболизма на АА, инхибира наивната Т-клетъчна пролиферация и упражнява няколко ефекта върху зрелите Т-лимфоцити: инхибира взаимодействието на Т-клетките с дендритни клетки, увеличава Т-клетъчната пролиферация и активиране и е доказано, че локално подобрява цитотоксична активност на имунните клетки [37]. Освен това еозинофилите, мастните клетки, макрофагите, дендритните клетки и Th2 лимфоцитите имат повърхностни мембранни рецептори за метаболити, получени от арахидон, по-специално за простагландин D2 цистеинил левкотриени D4 и Е и липоксин А4 [33], но тези открития не са потвърдени досега при пациенти с ИНС. Фармакологичната модулация на AA метаболитите може да намали възпалителното увреждане на подоцита. Патогенетичната роля на АА се подкрепя от факта, че напоследък са прилагани лекарства за насочване на метаболизма на АА и намаляваневъзпаление на бъбреците[21,34]. Те включват аспирин, нимезулид, цял живот, байкалеин и други. Някои от тях са в ранен етап на развитие забъбречни заболяваниякато диабетна нефропатия, гломерулонефрит и идиопатична мембранозна нефропатия [34].
