Част 2: Потенциални ползи от флавоноидите върху прогресирането на атеросклерозата чрез техния ефект върху възбудимостта на гладката мускулатура на съдовете

За повече подробности, свържете се сtina.xiang@wecistanche.com

Кликнете върху връзката, за да научите част 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Флавоноиди при атеросклероза

3.1. Общи понятия

3.1.1. Класификация и структура

Флавоноидиимат основна структура, която се състои от два ароматни или фенилови пръстена, А и В, и един хетероцикличен пръстен С; последният пръстен се образува с кислороден атом (Фигура 2). Тяхната основна структура съдържа 15 въглерода, които могат да бъдат съкратени като C6-C3-C6 [12,102], и те могат да имат повече от един заместител, образувайки различни съединения, тъй като основната структура на флавоноида може да претърпи модификации. Тези модификации включват увеличаване или намаляване на броя на хидроксилните групи, метилиране на флавоноидно ядро ​​или хидроксилни групи, метилиране на орто хидроксилни групи, димеризация, образуване на бисулфати и гликозилиране на хидроксилни групи за получаване на флавоноиди О-гликозиди или гликозилиране на ядра на флавоноид за производство на флавоноиди С-гликозиди. Повечето от тях принадлежат към следните групи: халкони, аурони, флаваноли, катехини, флавони, флавоноли, флаванони, изофлавони и антоцианидини. Някои характеристики, за да ги разграничат въз основа на тяхната структура, т.е. изофлавони, имат В пръстена в позиция 3 на Cring [103] (Таблица 3).

3.1.2. Флавоноиди Диетичен източник и усвояване

Антоцианидините обикновено се срещат в растителните пигменти, докато флаванолите са в плодовете и чая, флавонолите в зеленчуците и плодовете, флаваноните в цитрусите, флавоните в зеленчуците, изофлавоните в бобовите растения, халконите в зеленчуците и плодовете и ауроните в цъфтящите растения. Техните физиологични ефекти обаче зависят от тяхната бионаличност, като се започне от процеса на абсорбция. Като цяло консумираме по-големи количества антоцианини, флавоноли, флаван{0}}оли и флаванони. Естествената форма нафлавоноидив растенията е гликозиди. Ние ги консумираме като -гликозиди, с изключение на катехините. EnzVmes хидролизират тези съединения в четката на епителните клетки на тънките черва. Освободените агликони са липофилни и могат да преминат през мембраните чрез пасивна дифузия в клетките без помощта на транспортери; нивата на пропускливост обаче зависят от размера и хидрофобността. Преди да преминат в кръвния поток, те се метаболизират от ензими и се превръщат в сулфат, глюкуронид и/или метилирани метаболити. Абсорбцията на повечето от тях става в тънките черва (Таблица 3). Ако не се абсорбират, те се преместват в дисталните части на червата, където се осъществява взаимодействие с микробиотата и производството на други метаболити [104,105]. Ауроните са били използвани за разработване на багрила и лекарства; тяхната прогнозирана абсорбция е в червата, демонстрирана от in silico фармакокинетични ADMET параметри [106].

Щракнете тук, за да научите повече продукти

3.1.3. Антиоксидантни механизми на флавоноидите

Характерната флавоноидна структура им придава антиоксидантни свойства. В някои случаи те се борят с две цели едновременно; например, наблюдавано е, че инхибирането на окислението на холестерол-LDL [110,111] и агрегацията на тромбоцитите може да възникне само с едно съединение [112]. В други случаи те инхибират оксидазите, т.е. липоксигеназата и циклооксигеназата [113,114], или правят хелатиране на преходен метал на желязо или мед [115], регулирайки нивата на метал в кръвта [116].

Приемът на флавоноиди в здравословната диета е по-висок от други антиоксиданти като витамини С или Е и каротини [117]. Някои флавоноиди имат голям капацитет да действат върху свободните радикали, като ги неутрализират чрез донорство на електрони и пренос на водород; това е случаят с кверцетин и мирицетин, тъй като те имат орто хидроксилни групи в пръстен B в позиция C3' и C4', или C4' и C5' (Фигура 3). Тази характеристика, заедно със структурата на флавонола, им дава по-добър антиоксидантен капацитет [118].

Друг антиоксидантен механизъм е възможен за всеки C3-OH или C5-OH флавон чрез донорство на електрони, където тавтомерна форма може да се държи като антиоксидант in vivo чрез инхибиране на прооксидантни ензими (Фигура 4) [119] .

Хелаторите на железни йони предотвратяват свързването на желязото с компонентите на мембраната и предотвратяват утаяването на Fe(OH)3; този процес избягва образуването на хидроксилни радикали или пероксиди (Фигура 5) [120].

Описани са някои изисквания за флавоноидите, за да имат способността да инхибират някои оксидази, като ОН групата поне при С7 или една допълнителна ОН при С5, включително двойна връзка между С2 и С3 в бензопироновия пръстен. Катехоловата група в В пръстена може да присъства, за да има инхибиторна активност върху ксантин оксидазата (Фигура 6). Този ензим катализира окислението на ксантин и хипоксантин до пикочна киселина [121-123]; това може да се използва като основа за синтезиране на инхибитори за този ензим.

Флавоноидите могат да инхибират липоксигеназите, ако отговарят на структурни спецификации като двойна връзка между С2 и С3, карбонилна група в С4 и катехол група в В пръстена (ОН в С4' е основен, в комбинация с ОН в С3' или С5) .Излишъкът от ОН групи понижава липофилния афинитет на флавоноидите (Фигура 7)[124].

Известно е, че агликоните могат да предпазват липидите, тъй като флавоноидите без гликозидни групи са по-малко водоразтворими, по-реактивни и могат да бъдат по-близо до липидите, отколкото гликозил-флавоноидите. Те могат да участват в липоксигеназна реакция, дарявайки водород с един електрон в последния етап на реакцията, за да получат стабилен липид, който преди това е бил окислен (Фигура 8) [125,126].

3.2. Ефект на флавоноидите при атеросклероза

Консумацията на флавоноиди в редовна диета се свързва с намаляване на рисковите фактори при атеросклероза, което вероятно се дължи на техните антиоксидантни и вазоактивни свойства [127]. Благоприятните ефекти са свързани със съдовото здраве, включително инхибиране на LDL окислението [128], антитромбоцитна активност [129], намаляване на атеросклеротичните лезии [130], понижаване на кръвното налягане [131], по-добра ендотелна функция [132] и подобряване на функциите на гладката мускулатура на съдовете [133]. Ефектите върху VSMC могат да бъдат свързани с модулация на активността на йонните канали, тъй като в повечето случаи ефектът предизвиква вазодилатация. Ефектът на апигенин или диоклециан върху калиевите канали намалява тяхната активност и предизвиква вазорелаксация. Други флавоноиди предизвикват пълна вазорелаксация, например флавони и флаванони като ацетин, кризин, апигенин, хесперетин, пиноцембрин, лутеолин, 4'-хидроксифлаванон, 5-хидрокси флавон, 5-метоксифлавон, {{12} }хидроксифлаванон и 7-хидрокси флавон; частична релаксация се наблюдава при кверцетин, кверцитрин, хесперидин и ройфолин; и някои от тях не предизвикват релаксация като кверцетагетин и байкалеин [134].

Антиатеросклерозният ефект е изследван главно в две основни групи флавоноиди: флавоноли и флаван{1}}оли, тъй като те са най-разпространените съединения в човешката диета. Те също са структурно подобни; и двете съдържат хидроксилна група при С3; флавонолите обаче съдържат карбонилна група при С4 и двойна връзка между С2 и С3 от хетероцикличния пръстен, докато флаван-3-олите не съдържат. Техният ефект е изследван при много биологични дейности със следните констатации: LDL окислението е намалено ex vivo, като се използват кверцетин и глабридин [93,94], серумното LDL-окисление в apoE-/- мишки е намалено с лечение с мирицитрин [91], аортната ROS се намалява с кемпферол [92], а плазмената концентрация на мазнини се намалява с кверцетин [135].

Флавоноидите намаляватоксидативен стресчрез пречистване на свободните радикали и реактивни кислородни видове [136], понижаване на циклооксигеназите и липоксигеназите [137-139], регулиране на клетъчните антиоксиданти [140] и подобряванепротивовъзпалителнодействия [141]. При прогресиране на атеросклерозата флавоноидите могат да предотвратят образуването на тромби и да подобрят метаболизма на липидите и глюкозата [142-144].

Когато консумираме флавоноиди, ние ги метаболизираме в гликозиди или агликони. Агликонусите са по-липоразтворими и способни да взаимодействат с клетъчните мембрани, отколкото гликозидите флавоноиди [145,146]. Тази характеристика им помага да бъдат в контакт с йонни канали.

3.3. Ефект на флавоноидите в йонните канали на VSMC

Йонните канали на плазмената мембрана на VSMC се влияят от флавоноиди. Модулацията зависи от това кой флавоноид оказва влияние върху тях. Мембранният потенциал на гладката мускулна клетка се модулира директно от движението на калциеви йони от извънклетъчното отделение в цитоплазменото пространство и индиректно чрез освобождаване на калций от саркоплазмения ретикулум и митохондриите, както споменахме преди [86].

Правилните количества диетични флавоноиди влияят върху развитието насърдечно-съдови заболяваниячрез защита на биоактивността на ендотелния азотен оксид. Флавоноидите също пречат на сигналните каскади на възпалението. Те могат да предотвратят свръхпроизводството на NO и неговите вредни последици. В здравите тъкани флавоноидите могат да повишат активността на ендотелната азотен оксид синтаза (Enos), която е необходима за предизвикване на вазодилатация. При оксидативен стрес и възпалителни състояния флавоноидите инхибират пътя на NFkB, за да предотвратятвъзпаление. Флавоноидите намаляват нивата на пероксинитрит и супероксид и предотвратяват свръхекспресията на ROS-генериращи ензими [147].

Fusi и др. (2017) изследват чрез докинг анализ взаимодействието между флавоноидите и lc субединицата на канала Cav1.2. Те анализираха две групи флавоноиди; първата група инхибира калциевите потоци: скутелареин, морин, 5-хидрокси флавон, трихидроксифлавон, (±)-нарингенин, дайдзеин, генистеин, кризин, резокемпферол, галангин и байкалейн, а втората група стимулира калциевите потоци: мирицетин, кверцетин, изорамнетин, лутеолин, апигенин, кемпферол и тамариксетин. Това проучване показва разлики между взаимодействията на флавоноидите; епигалокатехин галат засяга Cav1.2 тока по ендотелиум-независим начин, докато епикатехин галат не ги засяга. Хесперетин и кардамон блокират Cav1.2 каналите и увеличават Kv тока, предизвиквайки вазорелаксация. В същото време кемпферол 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl)- -D-глюкопиранозид (салидрозид) причинява частично инхибиране на Cav1.2 каналите в съдовата гладка мускулатура [148].

Други възможни механизми, които влияят на атеросклерозата, включват ефекта на флавоноидите върху йонните канали за регулиране на кръвното налягане. Marunaka (2017) съобщава за активност на кверцетин извън съдовата тъкан, която стимулира Na плюс -K плюс -2Cl-котранспортер 1 (NKCC1), регулирайки цитозолната концентрация на Cl в белодробните ендотелни клетки. Повишената концентрация на хлорид намалява експресията на епителните Na* канали, контролирайки обема на кръвта чрез реабсорбция на Nat с последващо понижение на кръвното налягане [149].

Наскоро Fusi et al. (2020) изследва благоприятните ефекти на флавоноидите върху сърдечно-съдовата система, като набляга на изследването на калиевите канали чрез докинг анализ. Те описват взаимодействията на флавоноидни канали на молекулярно ниво и ги свързват с експериментални доказателства. Те наблюдават, че основните вазодилататорни ефекти са свързани с отварянето на K каналите. В някои експерименти ефектът зависи от дозата; например, байкалин в дневни дози от 50 до 200 mg/kg телесно тегло понижава кръвното налягане в експеримент с хипертонични плъхове поради ATP-зависима К плюс (KATp) активация [150].

4. Ефекти на флавоноидите върху атеросклерозата чрез модулиране на йонните канали в активността на VSMC

Флавоноидите могат да окажат въздействие върху различни йонни канали в VSMC и да предизвикат промени в прогресията на атеросклерозата. Ефектите могат да модулират активността на йонните канали и да направят промени в йонните потоци и съдовия тонус. Няколко флавоноиди инхибират калциевите течения, предизвиквайки вазорелаксация; това е случаят с генистеин, флоретин и биоханин-А, които действат чрез независим от ендотела механизъм; този механизъм не включва ATP-чувствителни калиеви канали, но може да включва други канали [151]. Скутеларин отпуска аортните пръстени на плъхове в дозозависима форма чрез инхибиране на калциевите токове; този процес е независим от волтаж-зависимите калциеви канали, демонстрирайки участието на други калциеви канали за посредничество на притока на калций по време на контракция. Кандидатите за това действие включват неселективни катионни канали, рецепторно-управлявани калциеви канали (ROCC) и съхранявани калциеви канали (SOCC), наред с други. В резултат на този ефект скутеларинът се използва за лечение на исхемични заболявания или хипертония, свързана с атеросклероза [152]. Други биологични дейности, свързани с релаксиращите действия на флавоноидите, са антитромбоцитна агрегация и инхибиране на пролиферацията на гладкомускулни клетки [153]. Дайдзеин, генистеин, апигенин и транс-ресвератрол инхибират SOCC и възпрепятстват агрегацията на тромбоцитите и образуването на тромби, с ефект, който е свързан с вторичните посредници [154].

Епигалокатехинът от зеления чай може да действа на две нива: първо, увеличаване на притока на калций за генериране на ендотелиум-независима вазоконстрикция, и второ, чрез инхибиране на волтаж-зависимите калциеви канали за предизвикване на вазодилатация. Продължителното лечение с 200 mg/kg/ден епигалокатехин значително намалява систоличното кръвно налягане при плъхове със спонтанна хипертония; при нормотензивни плъхове ефектите са показани при доза от 25-100 mg/kg/ден [155,156]. （一）-Епигалокатехин-3-галат и （-）-епикатехин-3-галат намаляват активността на Karp каналите при ниски концентрации, но по-високите концентрации напълно инхибират канала [157]. Кверцетинът е флавоноид, който активира L-тип Ca2 плюс канали в VSMCs; Въпреки това, индуцираните от кверцетин вазорелаксантни механизми са по-подходящи от увеличаването на Ca2 притока. От друга страна, рутинът, гликозидната форма на кверцетин, действа само по време на зависима от ендотела релаксация поради по-ниската си липоразтворимост [158]. Кверцетинът намалява експресията на клетъчната повърхностсъдоваклетъчно адхезионни молекули и намалява липидната пероксидация [109]. Значимите ефекти на кверцетин се наблюдават в резистентните артерии в сравнение с проводимите артерии [107].

Активирането на активираните от калций калиеви канали е ключов механизъм при индуцираната от флавоноиди вазорелаксация. Кемпферолът активира BKCa каналите на ендотелните клетки, което води до хиперполяризация на мембраната и този механизъм допринася за вазодилатация [159], докато пуераринът активира BKCa каналите на гладкомускулните клетки, което води до вазодилатация [160]. Диоклециан генерира хипотония при нормални плъхове, която се причинява от отварянето на KCa каналите [161. Saponara и др. (2006) демонстрира, че нарингенинът активира BKCa каналите и разширява аортните пръстени [162]. Същите резултати са получени с кверцетин, пуерарин, епигалокатехин и проантоцианидини чрез активиране на йонни канали, хиперполяризация и вазорелаксация [162-164]. Приносът на BKCa агонистите при атеросклероза е да понижават кръвното налягане и да подобряват други сърдечно-съдови симптоми [160].

Генистеин инхибира Kv тока с бавното възстановяване на волтаж-зависимите калиеви канали [165]. Активирането на калиевите канали показва вазодилататорни ефекти. Тилианинът предизвиква вазорелаксация, която може да се получи поради отваряне на тези калиеви канали [166]. Колавирон, аментофлавон, пиноцембрин, лутеолин и кардамон действат чрез два ефекта: първо, чрез намаляване на калциевите потоци и, второ, чрез увеличаване на калиевите потоци, като и двата увеличават вазодилатацията [167-171].

Calderone и др. (2004) изследват ендотелиум-независимия вазорелаксиращ ефект на флавоноидите, медииран от калиеви канали. Техните резултати показват, че два флавоноида са почти напълно неефективни: байкалеин и кверцетагетин. Кверцетин, кверцитрин, роифолин и хесперидин имат частичен вазорелаксиращ ефект, докато останалите показват пълен вазорелаксиращ ефект, като акацетин, апигенин, кризин, хесперетин, лутеолин, пиноцембрин, 4'-хидроксифлаванон, 5-хидрокси флавон, {{ 5}}метоксифлавон, 6-хидроксифлаванон и 7-хидрокси флавон, като всички те принадлежат към групите флаванони и флавони. Проучването заключава връзката между флавоноидната структура и калиевите канали с голяма проводимост, активирани с калций. Изглежда, че присъствието на C5-OH групата е необходимо за взаимодействието, а също и за включването на ATP-чувствителни калиеви канали [134].

От друга страна, акацетинът предотвратява предсърдното мъждене, инхибира ултрабързите забавени токоизправителни калиеви токове и блокира ацетилхолин-активирания калиев ток, постигайки удължаване на потенциала на действие и ефективния рефрактерен период, предотвратявайки предсърдното мъждене [172]. Проучванията показват, че изоликвиритигенинът инхибира атеросклерозата чрез блокиране на експресията на TRPC5 канал в VSMCs. Този управляван от магазина канал активира транскрипцията на гени за ранен отговор за пролиферация и миграция [108].

Таблица 4 описва ефектите на флавоноидите върху йонните канали и тяхното въздействие върху прогресията на атеросклерозата; Фигура 9 изобразява локализацията на йонните канали, обобщавайки ефектите на флавоноидите.

Представени са ендотелни, гладкомускулни клетки на атриума и гладкомускулни клетки на съдовете. Каналите се инхибират (червена линия) или стимулират (зелена стрелка) от флавоноиди, което води до различни ефекти по време на прогресията на атеросклерозата. IKur: ултрабърз забавен токоизправител K плюс токове; IK: калиеви токове; ICa: калциеви токове; Kv1.5: калиев канал, зависим от напрежението; BKCa: калциево-активиран калиев канал с голяма проводимост; Karp: ATP-активиран калиев канал; Cav1.2: зависим от напрежението калциев канал; SKCa: калиев канал с малка проводимост; KCa: калциево активиран калиев канал; TRPC5: преходен рецепторен потенциал каноничен 5 канал.

5. Бъдещи перспективи в лечението

Вредните ефекти на оксидантите се признават от десетилетия и много патогенни механизми са идентифицирани при множество заболявания. Случаят на атеросклерозата е типичен пример, тъй като прогресията на заболяването не би се осъществила без окисляването на липидите, както беше обстойно разгледано тук. Въпреки това, при условия на оксидативен стрес, липидите не са единствените засегнати молекули. Ролята на други променени молекулярни структури трябва да се вземе предвид за правилното разбиране на физиопатологията и бъдещия дизайн на лекарствата. С този преглед се опитахме да подчертаем ролята на волтаж-зависимите йонни канали в VSMC. Регулирането на мембранния потенциал е трансцендентално за мускулната функция и зависи от правилната функция на всяка йонна проводимост. Все още има много въпроси без отговор относно специфичната роля на окислените канали по време на появата и развитието на атеросклерозата. Разкриването на специфични патогенни механизми на всеки тип канал ще отвори нови терапевтични цели, които биха могли да предотвратят сърдечно-съдови усложнения. Тук сме показали основните йонни канали, засегнати от окисляването; Необходими са допълнителни усилия да се опише как и кога неправилното им функциониране влияе върху развитието на болестта.

От друга страна, полезните ефекти на храните разширяват възможностите ни за намиране на нови природни съединения, които могат да се използват при различни стадии на атеросклероза. Въпреки че са известни антиоксидантни, антитромботични, противовъзпалителни и вазорелаксиращи механизми на флавоноидите, обхватът на техните ползи трябва да бъде разширен до нови молекулярни цели, които обикновено не се вземат предвид. Както е показано в таблица 4, ефектите на флавоноидите върху йонните канали са подробно описани; Въпреки това, връзката между тяхното функционално възстановяване и подобряването на заболяването трябва да бъде разгледана в детайли.

Антиоксидантните механизми на флавоноидите се считат за част от медицинската химия; необходимо е да се задълбочи тяхната структурна и функционална връзка и ролята на фармакокинетиката и фармакодинамиката за техния ефект [173]. Нанотехнологиите може скоро да играят ключова роля за подобряване на бионаличността на съединенията. Ще е необходима бъдеща работа с помощта на мрежови фармакологични подходи, за да се намерят значими цели при лечението на атеросклероза. В случая на кверцетин, един от най-изследваните флавоноиди, скорошно мрежово фармакологично проучване идентифицира 47 цели, свързани със сърдечно-съдови заболявания, и 12 пътя от Енциклопедията на гените и геномите на Киото, които дори могат да проявят синергични терапевтични ефекти. Изследвания като докинг анализ ще разкрият точните механизми, чрез които флавоноидите взаимодействат със специфични липиди и протеинови цели [174]. Нашата работа демонстрира как хранителната и традиционната медицина могат да се комбинират със сложни биоинформационни подходи, за да се покажат специфични молекулярни мишени на природни съединения с висока прецизност в подкрепа на разработването на лекарства.

6. Изводи

В заключение, флавоноидите имат пряко или индиректно въздействие върху йонните канали и функцията на гладката мускулатура на съдовете; те са вазодилататорни съединения,антиоксиданти, намаляват пероксидативните реакции, инхибират агрегацията на тромбоцитите и намаляват склонността към тромбоза.

Сред тези дейности, те имат антиоксидантен капацитет за защита на LDL, намаляване на реактивните кислородни видове и окислителните ензими, тяхната активност за улавяне на метални йони, засилване на ендогенния антиоксидантен капацитет. Комбинирането на тези действия, работейки върху различни цели, включително йонни канали, влияе значително върху развитието на атеросклероза, като подобрява функцията на гладката мускулатура на съдовете.

Препратки

1. Бъкли, ML; Ramji, DP Влиянието на дисфункционалното сигнализиране и липидната хомеостаза при медииране на възпалителните реакции по време на атеросклероза. Biochim. Biophys. Acta Mol. Основа Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Бенджамин, EJ; Muntner, P.; Алонсо, А.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Актуализация: Доклад от Американската кардиологична асоциация. Тираж 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. СЗО—Световна здравна организация. Световен ден на сърцето 2017 г.; КОЙ: Женева, Швейцария, 2017 г.; Налично онлайн: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (достъп на 15 април 2021 г.).

4. Стокър, Р.; Keaney, JF Роля на окислителните модификации при атеросклероза. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Галкина, Е.; Ley, K. Имунни и възпалителни механизми на атеросклероза. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Уанг, С.; Petzold, M.; Cao, J.; Джан, Й.; Wang, W. Преки медицински разходи за хоспитализации за сърдечно-съдови заболявания в Шанхай, Китай: Тенденции и прогнози. Медицина 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Джао, Й.; Чен, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Вазорелаксиращ ефект на формононетин в гръдната аорта на плъхове и неговите механизми. J. Asian Nat. произв. Рез. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Уанг, М.; Zhao, H.; Уен, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Цитрусови флавоноиди и чревната бариера: Взаимодействия и ефекти. компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Русняк, С.; Szent-Györgyi, A. Витамин P: флавоноли като витамини. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Крозиер, А.; Джаганат, IB; Clifford, MN Диетични феноли: химия, бионаличност и ефекти върху здравето. Нац. произв. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Скарано, А.; Chieppa, М.; Сантино, А. Разглеждане на флавоноидното биоразнообразие в градинските култури: цветна мина с хранителни ползи. Растения 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Уорд, Н.; Considine, MJ; Hodgson, JM Диетични флавоноиди и нитрати: Ефекти върху азотния оксид и съдовата функция. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]