Част 2: Защитни ефекти на флавоноидите срещу митохондриопатии и свързаните с тях патологии: Фокус върху предсказуемия подход и персонализирана превенция

За повече информация. контактtina.xiang@wecistance.com

4. Защитни ефекти на флавоноидите срещу патологии, свързани с митохондриопатии

Редовната консумация на флавоноиди оказва благоприятно въздействие върху здравето, което потенциално може да се използва срещу няколко митохондриопатии, включително рак, ССЗ като атеросклероза и невродегенеративни разстройства като AD [103,104].

4.1.Предклинични изследвания

Различни in vitro и in vivo проучвания оценяват ефикасността на флавоноидите при увреждания и/или заболявания, свързани с митохондриите.

4.1.1. Рак

Предклиничните изследвания на рака демонстрират мощния капацитет нафлавоноидиза модулиране на проканцерогенната митохондриална дисфункция, особено в сигналните каскади, свързани с фенотипа на Warburg и вътрешния апоптотичен път. Апигенин (4',5,7-трихидроксифлавон) блокира клетъчната гликолиза чрез инхибиране на тумор-специфичната PKM2 активност и експресия в HCT116, HT29 и DLD1 ракови клетки на дебелото черво. Освен това, лечението с апигенин намалява съотношението PKM2/PKM1 чрез блокиране на сигналния път -catenin/c-Myc/PTBP1 [105]. Освен това,кверцетинпотиска гликолизата чрез понижаване на PKM2, глюкозен транспортер 1 (GLUT1) и лактат дехидрогеназа A (LDHA) в MCF-7 и MDA-MB-231 клетъчни линии на човешки рак на гърдата. В допълнение, лечението с кверцетин инхибира гликолизата и индуцира аутофагия чрез инхибиране на p-Akt/Akt в миши MCF-7 ксенотрансплантати [106]. Освен това, лечението с шиконин инхибира усвояването на глюкоза, производството на лактат и производството на АТФ в белодробен карцином на Lewis и B16 меланомни клетки чрез намаляване на активността на PKM2 и впоследствие обръщане на ефекта на Warburg [107]. Освен това, ензимът хексокиназа 2 (HK2) превръща глюкозата в глюкозо-6-фосфат в първия етап от метаболизма на глюкозата [108] и насърчава ефекта на Warburg в раковите клетки [109]. Въпреки това, ксантохумолът понижава регулирането на HK2 и гликолизата и впоследствие увеличава освобождаването на цитохром с, за да активира вътрешния (митохондриален) апоптотичен път в клетъчните линии на колоректален рак HT29, SW480, LOVO, HCT116 и SW620 [13]. Индуциращият апоптоза фактор (AF), митохондриален протеин, е замесен в каспаза-независимата програмирана клетъчна смърт след нейното преместване в ядрото [110]. В in vitro изследване, използващо множество биохимични анализи, беше открито, че ксантохумолът причинява инхибиране на пролиферацията и смърт на клетките на C6 глиома на плъх (по начин, зависим от времето и дозата) чрез механизъм за индуциране на апоптоза на пътя на AIF чрез предизвикване на митохондриален стрес [111 ]. Впечатляващо е, че пируват дехидрогеназната киназа 1 (PDK1) е вратар на гликолизата и митохондриалния OXPHOS; неговото инхибиране може да обърне фенотипа на Warburg на туморните клетки [112]. Lic-халкон А потиска HIF1, GLUT1 и PDK1 в HCT116 колоректален рак, H1299 недребноклетъчен белодробен карцином и H322 клетки от първичен бронхиоалвеоларен карцином. Освен това, по-високо вътреклетъчно съдържание на кислород в резултат на директното инхибиране на митохондриалното дишане се наблюдава след лечение с ликохалкон А [113]. Освен това, EGCG насърчава митохондриалната деполяризация и потиска гликолизата в 4T1 миши ракови клетки на гърдата, както се демонстрира чрез намалени нива на глюкоза, лактат, ATP, HIF-1 и GLUT1. EGCG също така инхибира няколко гликолитични ензима, включително HK, фосфофруктокиназа, LDH и PK, в същия модел [14]. Нещо повече, Albano B, бензофуран флавоноид, проявява мощни противоракови ефекти чрез индуциране на апоптоза чрез производството на mtROS и свързаното повишено фосфорилиране на Akt и извънклетъчната сигнално-регулирана киназа 1/2 (ERK1/2) в A549, BZR, H1975 и H226 човешки белодробни клетъчни линии. Противораковият потенциал на Albano B се свързва с индуцирането на апоптоза и спиране на G2/M фаза на клетъчния цикъл чрез производството на mtROS [114]. Лизиотин, биоактивен флавоноид от Li/sionofus pauciflorus Maxim., е показан в комбиниран in vitro (HepG2 и SMMC-7721 клетки) и in vivo (HepG2 и SMMC-7721-ксенотрансплантатен туморен модел на мишка) експеримент способността да упражнява забелязани свойства срещу рак на черния дроб чрез механизъм, който причинява каспаза-3 медииран път на митохондриална апоптоза. Резултатите от това проучване също така разкриха, че лизионотинът може да контролира оксидативния стрес, за който беше установено, че участва в медиираната от лизионотин митохондриална апоптоза чрез регулиране на сигналния път на еритроидния 2-свързан с ядрения фактор фактор2 (Nrf2)[115]. Наблюдава се, че BAS-4, пренилиран флавоноид (изолиран от амазонското растение Brosimum acutifolium), предизвиква противоракови свойства срещу C6 глиомните клетки чрез насърчаване на апоптоза, медиирана от загуба на митохондриален трансмембранен потенциал и прекъсване на пътя на Akt [116]. Освен това, лечението с изокверцитрин (25 μM), биоактивен флавонол, показва противоракови ефекти срещу SK-Mel-2 човешки меланомни клетки и се наблюдава, че механизмът е свързан с ефекта му върху медиираната от митохондриите апоптоза. Съобщава се за различни механизми, включително намаляване на нивата на прокаспаза-8 и -9, и Bcl-2 протеин, и усилване на разцепените PARP и Bax експресии. Установено е, че каспаза-независимата митохондриално-медиирана апоптоза е свързана с увеличаването на експресията на AIF и Endo G протеин. Освен това беше определено, че антипролиферативната активност е свързана с понижаването на PI3K/Akt/mTOR сигналния път [117]. В механично проучване, използващо in vitro (A549 клетки) и in silico анализи, флавоноидът мирицетин (73 ug/mL) показа способността да индуцира противоракови свойства срещу белодробни ракови клетки чрез насърчаване на спиране на клетъчния цикъл и ROS-зависима митохондрия-улеснена апоптоза [118 ]. Нещо повече, флавоноидът силибинин, биоактивно вещество от Silybum marianum, проявява цитотоксичен ефект срещу SCC-25 клетки от човешки орален сквамозен карцином. Тестът in vitro разкри механизма на действие чрез индуциране на апоптоза чрез освобождаване на митохондриален цитохром с в цитозола, последвано от активиране на каспази -3 и -9 [119].

Както е показано в обсъдените по-горе предклинични проучвания, флавоноидите имат потенциала да обърнат ефекта на Warburg чрез насочване към сигнални молекули, свързани с митохондриални респираторни дефекти. Освен това анти-Варбург ефектът на флавоноидите може да бъде умножен поантиоксидант, противовъзпалително, почистване на ROS, имуномодулаторни, антиангиогенни [82] и други противоракови дейности като участие в спиране на клетъчния цикъл, индуциране на апоптоза, автофагия и потискане на пролиферацията и инвазивността на раковите клетки [83].

Щракнете тук, за да научите повече продукти

4.1.2. Сърдечно-съдови заболявания

Флавоноидите силно повлияват сложните пътища, свързани със свързаните със ССЗ митохондриални дисфункции. Ядреният фактор-kB (NF-kB), транскрипционен фактор, регулира много клетъчни процеси, включително имунитет, възпаление и клетъчно оцеляване. Освен това, NF-kB сигнализирането също е от съществено значение за митохондриалните процеси, като биогенеза, метаболизъм и апоптоза [120]. Освен това, NF-kB е редокс-чувствителен транскрипционен фактор, тъй като ROS може да регулира неговата активност. Екстракт от Aronia melanocarpa, богат на полифеноли, особено антоцианини, активира NF-kB чрез производство на ROS в човешки аортни ендотелни клетки (HAEC), което води до потенциална кардиопротекция [121]. Освен това семейството на рецепторите, активирани от пероксизомна пролиферация (PPAR) регулира митохондриалната функция, оборота и енергийния метаболизъм. Следователно активността на PPAR може да представлява терапевтична цел за възстановяване на увредената митохондриална функция [122]. Плодовете на дрянова череша (Cornus mas L.), богати на антоцианини, фенолна киселина, флавоноли и иридоиди, намаляват нивата на серумните триглицериди и повишават експресията на PPARa протеин в черния дроб, което предполага защитни ефекти върху индуцирана от диета хипертриглицеридемия и атеросклероза в хиперхолестеролемичен модел на заек. Освен това повишената експресия на PPAR в черния дроб показва неговия хиполипидемичен ефект, получен от засилен катаболизъм на мастни киселини, което впоследствие води до понижени нива на триглицеридите [123].

Интересно е, че митохондриалната дисфункция допринася за индуцирана от миокардна исхемия-реперфузия кардиомиоцитна апоптоза. Ю и др. наскоро беше съобщено, че нарингенинът може да облекчи миокардната исхемия-реперфузионно увреждане чрез намаляване на увреждането от митохондриален оксидативен стрес, освобождаването на цитохром с и оксидативните маркери. Освен това, митохондриалната биогенеза се поддържа чрез повишен ядрен респираторен фактор 1 (NRF1), TFAM и OXPHOS I, ⅡII и IV субединични комплекси in vitro (H9c2 кардиомиобласти) и in vivo (плъхове) модели [15].

Освен това, митохондриалната дисфункция има решаваща роля в патогенезата на индуцираната от фруктоза сърдечна хипертрофия. Биофлавоноидът нарингин инхибира производството на mtROS и по този начин облекчава митохондриалната дисфункция в миобластите на плъх H9c2 след експозиция на фруктоза и сърдечна хипертрофия, предизвикана от високо съдържание на фруктоза. Наистина, потискането на хипертрофията на кардиомиоцитите от нарингин се медиира чрез регулиране надолу на AMP-активираната протеин киназа (AMPK) - механичната цел на сигналната ос на рапамицин (mTOR) [124]. Освен това протеини, участващи в митохондриалната динамика, включително митофузин 2 (Mfn2), митохондриална динамин-подобна GTPase (OPA1), свързан с динамин протеин 1 (Drp1) и делене 1 (Fis -1), регулират митохондриалната хомеостаза при стрес условия [125]. Лечението на миокардни исхемични мишки със 7,8-дихидроксифлавон (7,8-DHF) обърна сърдечната дисфункция и аномалиите на кардиомиоцитите чрез потискане на митохондриалното делене, както се демонстрира от понижените протеинови нива на Fis-1 . Освен това,7,8-DHF подобрява потенциала на митохондриалната мембрана и намалява нивата на митохондриален супероксид в третирани с водороден пероксид (H2O2) H9c2 миобласти на плъх.7,8-DHF също така предотвратява деленето на митохондриите чрез инхибиране на протеолитичното разцепване на OPA1 в клетки H9c2 [126]. По същия начин, 7,8-DHF подобрява сърдечната функция и инхибира сърдечно увреждане, медиирано от повишена експресия на протеин OPAl, активиране на Akt, OXPHOS и дисрегулация на потенциала на митохондриалната мембрана при индуцирана от доксорубицин кардиотоксичност при мишки Kunming и H9c2 клетки [127].

В много случаи диабетната кардиомиопатия причинява сърдечна недостатъчност. Дихидромирицетинът повишава митохондриалната функция при диабетни мишки, индуцирани от стрептозотоцин, както се вижда от повишаване на съдържанието на АТФ, цитрат синтазна активност и комплексни I, II, I, IV и V активности [128]. Освен това, кверцетинът защитава митохондриите чрез възстановяване на клетъчния редокс баланс след индуцирана от изопротеренол сърдечна хипертрофия при мишки. Кверцетинът отслабва сърдечната хипертрофия чрез увеличаване на наличността на сулфхидрилната група и активността на митохондриалната супероксиддисмутаза и намаляване на отварянето на порите на прехода на митохондриалната пропускливост в същия модел [129]. Впечатляващо е, че интраперитонеалното инжектиране на лутеолин при мишки с индуцирано от липополизахарид миокардно увреждане смекчава митохондриалното увреждане и оксидативния стрес чрез намаляване на AMPKфосфорилирането в септична сърдечна тъкан и стабилизиране на потенциала на митохондриалната мембрана. В обобщение, лутеолинът отслабва индуцираното от липополизахарид миокардно увреждане, свързано с митохондриални увреждания при мишки чрез инхибиране на апоптозата и засилване на аутофагията чрез модулиране на AMPK сигнализация [16]. Освен това, икариинът, пренилиран флавонолов гликозид, защитава H9C2 кардиомиоцитите от оксидативен стрес чрез изчистване на ROS и насърчаване на фосфорилирането на пътя на ERK. Icarian също запази Ca2 плюс хомеостаза и потенциална стабилност на митохондриалната мембрана [130]. Нещо повече, цианидинът, антоцианинов пигмент, подобрява функцията на митохондриите при мишки с индуцирано от липополизахарид миокардно увреждане чрез намаляване на окислителното увреждане чрез свързания фактор Opal и антиоксидантния ген тиоредоксин-1 (Trx1)[131]. Тилианин, естествен флавоноиден гликозид, е известен със своя кардиопротективен ефект срещу миокардна исхемия/реперфузионно увреждане (MIRI). В цялостно предклинично проучване механизмът на действие на това съединение е определен чрез инхибиране на Ca2 плюс /калмодулин-зависима протеин киназа II (CaMKII)-медиирана митохондриална апоптоза и c-Jun N-терминална киназа (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Освен това кардиопротективният ефект на физетин, естествен флавоноид, е изчерпателно изследван в комбиниран експеримент (in vitro, in vivo и in silico). Резултатите показват, че лечението с физетин може да потисне митохондриалния оксидативен стрес и митохондриалната дисфункция и да потисне активността на гликоген синтаза киназа 3 (GSK3), където индуцираните ефекти са докладвани като възможни механизми на действие [133]. В друго проучване върху животни, прилагането на физетин (20 mg/kg) намалява размера на инфаркта на миокарда, апоптозата, лактат дехидрогеназата и креатин киназата в серума/перфузата на сърцата на плъхове, подложени на исхемия/реперфузионно увреждане. Резултатите стигат до заключението, че активирането на фосфоинозитид 3-киназа (PI3K) е необходимо за медииране на свързаната с физетин кардиопротекция срещу исхемично/реперфузионно увреждане в сърцата на плъхове [134]. Освен това, фосфорилирането на Drpl при серин 616 е свързано с повишени Drpl ензимни активности, които впоследствие допринасят за клетъчната смърт. Известно е, че увреждането на миокарда след сърдечен арест (СА) води до критична миокардна дисфункция и

смърт, включително митохондриална дисфункция. В това отношение байкалинът, естествена флавоноидна молекула, е изследван in vivo за неговата кардиозащита срещу CA-индуцирано увреждане чрез регулиране на митохондриалната дисфункция. Мъжки плъхове Sprague-Dawley бяха третирани с байкалин (100 mg/kg, приложен интрагастрално веднъж дневно в продължение на 4 седмици) и резултатите доказаха, че това съединение силно намалява митохондриалната дисфункция и проявява кардиопротективен ефект след СА чрез механизъм чрез инхибиране на фосфорилирането на серин 616 и транслокация на Drp1 и прекомерно делене на митохондриите. В заключение, инхибирането на Drp1-медиира митохондриалното делене може да бъде възможният механизъм на байкалин за предотвратяване на CA-индуцирано миокардно увреждане [135].

Няколко предклинични (in vitro и in vivo) проучвания показват, че флавоноидите могат да обърнат свързаните със ССЗ митохондриопатии чрез насочване към различни молекули и сигнални пътища.

4.1.3. Невродегенеративни разстройства

Алуминият, невротоксикант, причинява оксидативно увреждане, както се наблюдава при различни невродегенеративни разстройства като AD [136]. Въпреки това, нарингинът намалява невротоксичните ефекти на алуминия при плъхове. Прилагането на по-висока доза нарингин (80 mg/kg) значително подобрява когнитивното представяне, намалява окислителното увреждане на митохондриите и регулира някои митохондриални ензими, включително NADH дехидрогеназа, сукцинат дехидрогеназа и цитохром оксидаза, в сравнение с контролните плъхове, третирани с алуминий [137]. . APP и A се локализират съвместно в митохондриите; А инхибира дихателната верига и променената митохондриална функция може да доведе до промени в АРР и евентуални промени в производството на амилоидогенни производни [138]. Независимо от това, кверцетинът намалява A и BACE1-медиираното разцепване на АРР в миши троен трансгенен модел на AD (3xTg-AD)[139]. Лечението с кверцетин също намалява нивата на ROS и възстановява нормалната митохондриална морфология в невроните на хипокампа, засегнати от H2O2-индуцирана невронална токсичност и A-индуцирана невродегенерация, което предполага, че кверцетинът може да предотврати невронална митохондриална дисфункция [140].

Освен това, кверцетин повишава протеин киназата D1 (PKD1), Akt, cAMP отговор-елемент свързващ протеин (CREB) и CREB целевия ген BDNF—всички те са свързани с митохондриална дисфункция, свързана с невродегенеративни разстройства [141,142]—в миши MN9D допаминергични клетки. Освен това, кверцетинът повишава биоенергийния капацитет на митохондриите и защитава MN9D клетките срещу 6-хидроксидопамин (6-OHDA)-индуцирана невротоксичност [143]. Интересно е, че ацетилхолинестеразната активност причинява митохондриални увреждания; въпреки това, инхибиторите на холинестеразата увеличават митохондриалната биогенеза чрез AMP-активиран PK в хипокампуса [144]. Митохондриалната y-секретаза участва в метаболизма на свързания с митохондриите АРР [145]. В тази връзка, мета-анализ на 17 предклинични проучвания върху животински модели на AD разкри, че EGCG упражнява невропротективни ефекти чрез намаляване на ацетилхолинестеразната активност, засилване на -, - и у-секретазната активност, понижаване на нивата на A 42 и тау фосфорилирането и модулиране на анти- оксидативни, противовъзпалителни и антиапоптотични процеси [146]. Нещо повече, флавоноидът изокверцитрин подобрява митохондриалната функция чрез намаляване на загубата на потенциал на митохондриалната мембрана, регулиране на волтаж-зависимия анионен канал на външната митохондриална мембрана (VDAC) и предотвратяване на натрупването на mtROS в модел на индуцирана от стрептозотоцин AD в миши Neuro-2a невробластомни клетки [18]. Два други флавоноида, мангиферин и морин облекчават А-индуцираните митохондриални увреждания като намален респираторен капацитет, деполяризация на митохондриалната мембрана и освобождаване на цитохром с в кортикалните неврони в AD модела [147].

Кверцетинът повишава активността на митохондриален комплекс I (доказано чрез повишено окисление на NADH), ограничавайки производството на mtROS в индуциран от ротенон модел на PD при плъх [17]. Наскоро невропротективният ефект на кверцетина е изследван в 6-OHDA-третирани PC12 феохромоцитомни клетки на плъхове и 6-хидроксидопамин (6-OHDA)-лезиран модел на плъх на PD. Резултатите от in vitro анализ показаха, че лечението с кверцетин (20 uM) насърчава контрола на качеството на митохондриите, намалява оксидативния стрес, повишава нивата на маркерите на митофагията (Parkin и PINK1) и понижава експресията на -syn протеин в 6-OHDA -третирани PC12 клетки. Нещо повече, резултатите от in vivo теста доказаха, че лечението на плъхове с PD с кверцетин (10 mg/kg/ден и 30 mg/kg/ден) в продължение на две седмици чрез перорална сонда е довело до прогресивно двигателно поведение, подобно на PD, облекчаване на невронните смърт и намалява увреждането на митохондриите и натрупването на -syn. Всички експериментални резултати предполагат, че невропротективният ефект на кверцетина е победен от нокдауна както на PINK1, така и на Parkin [148]. Освен това, в клетките на надбъбречната жлеза на плъх PC12, естествено срещащият се хидрокси флавоноид мирицитрин облекчава 6-OHDA-индуцираното митохондриално увреждане чрез инхибиране на митохондриалното окисление, както се вижда от намаленото производство на ROS и липидна пероксидация в митохондриите на мозъка на плъх [149]. Мирицитринът също смекчи митохондриалната дисфункция чрез увеличаване на DJ-1 активността в SN4741 substantia nigra допаминергични клетки с 1-метил-4-фенилпиридиний-индуцирана митохондриална дисфункция [150]. Друго проучване разкрива, че хесперидин, цитрусов флаванол, проявява антиоксидантни и антиапоптотични свойства чрез поддържане на митохондриалната функция срещу индуцирана от ротенон апоптоза в SK-N-SH невробластомен клетъчен модел на PD [151].

Механизмът на невропротективния ефект на Italiani срещу церебрална исхемия с помощта на протокол за лишаване от кислород-глюкоза (OGD) беше подробен, където беше установено, че Italiani повлиява митохондриалната функция и възпалението чрез облекчаване на CaMKII-зависима митохондриално-медиирана апоптоза и MAPK/NF-kB възпалителна активация последващо клетъчно OGD увреждане [152]. В традиционната китайска медицина хидроксисафлоровото жълто А (HSYA; C-глюкозилхинохалкон, който принадлежи към семейството на флавоноидите) е широко използвано като защитно средство срещу исхемично/реперфузионно увреждане. Забелязано е също, че това съединение намалява нивата на ROS и потиска клетъчната апоптоза. В механично проучване беше установено, че HSYA намалява нивата на фенилаланин и насърчава митохондриалната функция чрез регулиране на митохондриалния протеин на делене Drp1, което води до причиняване на невропротективен ефект срещу церебрална исхемия/реперфузионно увреждане [153]. Скорошно in vivo проучване, използващо мъжки плъхове Sprague Dawley, е предназначено да оцени защитните ефекти на HSYA-медиираната митохондриална пропускливост преходна пора (mPTP) върху церебрална исхемия/реперфузионно увреждане и неговия механизъм. Получените резултати показват, че лечението с HSYA забележително подобрява жизнеспособността на мозъчните микроваскуларни ендотелни клетки (BMECs), намалява производството на ROS, отварянето на mPTP и транслокацията на цитохром c. Установено е също, че HSYA потенцира MEK и повишава фосфорилирането на експресията на ERK в BMECs, възпрепятства апоптозата, медиирана от митохондриите, и потиска циклофилин D (CypD). Интересно е, че е установено, че HSYA намалява размера на инфаркта при животински модели [154]. Нобилетин, полиметоксилиран флавоноид, често се открива в рода Citrus. При множество биохимични изследвания е установено, че нобилетин регулира митохондриалната дисфункция, медиирана от понижената регулация на ETC системата, като възпрепятства комплекса и ⅢI в чистите митохондрии и кортикалните неврони на плъхове. Беше забелязано, че тази молекула при различни концентрации в микромоларни диапазони мощно намалява производството на ROS в митохондриите, възстановява апоптотичното сигнализиране, подобрява производството на АТФ и подобрява жизнеспособността на невроните при условия на репресия на комплекс I. Индуцираният ефект е свързан с регулирането надолу на транслокацията на AI, регулирането на активността на комплекс I и експресията на антиоксидантни фактори като Nrf2 и хемоксигеназа 1(HO-1). Въз основа на получените данни това проучване предполага, че нобилетин може да има обещаващо невропротективно действие срещу невродегенеративни заболявания като AD и PD [155].

Както беше обсъдено по-горе, флавоноидите могат да облекчат митохондриалните увреждания главно чрез намаляване на ROS или поддържане на митохондриалните функции; тези способности могат да подобрят когнитивната функция, свързана с двете най-често срещани невродегенеративни разстройства, AD и PD (Таблица 1).

4.2. Клинични данни

В допълнение към предклиничните изследвания, клиничните изследвания също така подчертават ефикасността на флавоноидите в етиопатологията на митохондриопатиите, включително рак, ССЗ и невродегенеративни заболявания.

4.2.1. Рак

Въпреки благоприятните ефекти на флавоноидите, изяснени в предклиничниракпроучвания, нито едно клинично проучване досега не е фокусирано директно върху механичните ефекти на флавоноидите върху митохондриалните увреждания. Otto Warburg предположи, че митохондриалната дисфункция инициира образуването на рак, характеризиращо се с намалено производство на гликолитична енергия в контраст с митохондриалното дишане [156]. Целевите терапии, използващи флавоноиди срещу ефекта на Warburg, могат да имат важни приложения в бъдещото управление на рака [157]. Флавоноидните добавки могат да подпомогнат превенцията на рака, особено при високорискови лица; ключовите рискови фактори включват затлъстяване (поради ниска физическа активност и/или заседнал начин на живот) [158,159], излагане на стрес [160], синдром на Flammer [161], ускорени процеси на стареене [162] и хронично възпаление [163]. Освен това, генетичните предразположения [164], ранното откриване на митохондриални увреждания [156] и откриването на рак с метастатичен потенциал]165|са силно предсказуеми при управлението на рака. Следователно индивидуализираното профилиране на пациентите е основен инструмент за предразположение към рак и ранна диагностика [166]. При оценката на приложенията на флавоноидите при стратификацията на пациентите и индивидуализираната терапия е важно да се вземат предвид различните механизми, лежащи в основата на рака, тъй като раковите заболявания, свързани с митохондриални увреждания, могат да се различават от тези, свързани с ядрени мутации [167-169].

В крайна сметка прилагането на растителни естествени вещества като флавоноиди самостоятелно или в комбинация с противоракови лекарства може да представлява обещаваща стратегия срещу фенотипа на Warburg в рамките на 3 PM.

4.2.2.Сърдечно-съдови заболявания

Митохондриите играят важна роля в патогенезата на различни ССЗ. Въпреки това, настоящите клинични изследвания, насочени към намиране на нови молекули, приложими срещу ССЗ, се фокусират предимно върху общите защитни свойства на флавоноидите, а не върху прякото им въздействие върху митохондриалните увреждания.

Лечението с изофлавон за 12 седмици намалява серумните нива на високочувствителен (hs)-C-реактивен протеин (CRP) и подобрява медиираната от брахиалния поток дилатация при пациенти с клинично изявена атеросклероза и предишен исхемичен инсулт [170]. Освен това диетичният прием на богати на флавоноиди храни може да предотврати митохондриопатии, свързани със ССЗ. Флавоноидите, включително флавоноли, флавони, флаванони, антоцианидини и проантоцианидини, значително намаляват риска от смъртност от ССЗ [171]. Интересно е, че флавоноидите в черния, зеления, билковия и горския чай притежават защитни ефекти срещу различни ССЗ, включително инсулт, инфаркт на миокарда и коронарни сърдечни заболявания [172].

Освен това транстиретиновата амилоидоза е рядко прогресивно системно заболяване, характеризиращо се с повишена дебелина на стената на лявата камера и диастолна дисфункция. В много случаи това заболяване води до амилоидозна транстиретинова митохондриална кардиомиопатия [173]. След 12 месеца лечение със зелен чай и неговите екстракти, в които EGCG е в изобилие, ехокардиографията не разкрива промени в дебелината на сърдечната стена и масовата прогресия, което предполага, че зеленият чай упражнява защитни ефекти срещу амилоидозна транстиретинова митохондриална кардиомиопатия [174]. Освен това менопаузата при жените често е свързана с процеса на стареене и по-висок риск от ССЗ с възможни митохондриални връзки [175,176]. При жени с ранна менопауза добавките със соев протеин и изофлавони значително намаляват различни рискови маркери за ССЗ [177].

Освен това променените митохондриални функции също причиняват хиперинсулинемия, непоносимост към глюкоза, дислипидемия, затлъстяване и повишено кръвно налягане, общо известни като метаболитен синдром [178]. Боровинките, богати на флавоноиди, намаляват концентрациите на плазмения окислен липопротеин с ниска плътност (LDL), серумния малондиалдехид и хидроксиноненал при пациенти с метаболитен синдром. Тези резултати предполагат, че боровинките имат кардиопротективни ефекти и облекчават метаболитния синдром [179]. Освен това червените боровинки (Vaccinium macrocarpon Ait.), богати на полифеноли, включително флавоноиди и елагова киселина, повишават плазмения антиоксидантен капацитет и намаляват окисляването на липидите чрез намаляване на окисления LDL и малондиалдехид при жени с метаболитен синдром [180].

Освен това промените в митохондриалната структура и/или функция са свързани с по-висок риск от различни ССЗ, включително исхемична кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност и инсулт [53]. Следователно, по-високият прием на флавоноиди на базата на плодове, особено чрез богати на антоцианин (цианидин, делфинидин, малвидин, пеларгонидин, петунидин, пеонидин) и богати на флаванон (ериодиктиол, хесперетин, нарингенин) храни, намалява риска от нефатален миокарден инфаркт и исхемия инсулт при мъже [181]. Флавоноидите също имат потенциал за вторична профилактика на исхемична болест на сърцето. Флавоноидите в екстракта от арония (Aronia melanocarpa) намаляват серумните нива на 8-изопростан, окисления LDL, hsCRP и моноцитния хемоатрактантен протеин-1 (MCP-1) и повишават нивата на адипонектин при пациенти, преживели миокарден инфаркт и е получил терапия със статини [182]. В заключение, настоящите клинични проучвания предоставят предимно общи данни за ефикасността на флавоноидите срещу ССЗ, а не точни механизми, свързани с митохондриалната функция.

4.2.3. Невродегенеративни разстройства

Невродегенеративните разстройства са тясно свързани с митохондриалната дерегулация [69]. Флавоноидите могат мощно да смекчат отрицателното въздействие на митохондриалната дисфункция върху патогенезата на невродегенеративните разстройства, както е показано от предклинични изследвания.

Въпреки това, настоящите клинични проучвания предлагат предимно резултати, занимаващи се с общите ефекти на флавоноидите върху невродегенеративните заболявания. Повишеният клетъчен оксидативен стрес води до натрупване на -syn и впоследствие до митохондриална дисфункция [183]. Флавоноидът EGCG инхибира -syn агрегацията и намалява свързаната токсичност. Следователно лечението с EGCG може потенциално да забави или предотврати различни митохондриопатии, свързани с невродегенеративни разстройства [184]. Въпреки това, лечението с EGCG не променя прогресията на множествена системна атрофия, невродегенеративно заболяване, свързано с -син агрегация в неврони и олигодендроцити. В допълнение, по-високи дози (1200 mg) са свързани с хепатотоксични ефекти при няколко пациенти [185].

Освен това, митохондриалната дисфункция е свързана с нарушен метаболизъм на хомоцистеин, което води до стареене на тъканна дегенерация [186]. Следователно, повишените плазмени нива на хомоцистеин са типични при пациенти с AD в умерена фаза в сравнение с пациенти с AD в началната и контролната група. Богатата на полифеноли антиоксидантна напитка намалява общите плазмени нива на хомоцистеин при пациенти с AD, особено в умерената фаза [187]. Богатият на флавоноиди екстракт от Ginkgo biloba (EGb 761) подобрява когнитивните способности, ежедневния живот и социалното поведение при пациенти с неусложнена AD или мултиинфарктна деменция - и двете са свързани с митохондриални увреждания [188]. Освен това, прилагането на EGCG при пациенти забавя прогресирането на увреждания, свързани с атрофия на множество системи |189].

Въпреки че в споменатите клинични проучвания са наблюдавани полезни ефекти на флавоноидите, не са оценени подробни механизми, засягащи митохондриалните увреждания. Следователно настоящите клинични изследвания показват значителни положителни ефекти на флавоноидите върху невродегенеративните заболявания, но преките ефекти на флавоноидите върху митохондриалната функция остават неизяснени. Таблица 2 предоставя подробен преглед на обсъжданите клинични проучвания за ролята на флавоноидите в етиопатологията на митохондриопатиите, включително рак, ССЗ и невродегенеративни разстройства.

5. Изводи

Скорошният напредък в 3P медицината показва, че стратификацията на пациентите и индивидуализираното профилиране на пациентите са инструмент за рентабилна целенасочена превенция и лечения, съобразени с индивида [4,5,7,9]. Индивидуализираната оценка на митохондриалните увреждания [190,191] е от съществено значение за оценката на риска, свързан с митохондриопатиите и свързаните с тях патологии, включително, но не само рак, ССЗ и невродегенеративни разстройства [192-194]. Насочването към митохондриалната хомеостаза е обещаваща иновация в цялостната терапевтична стратегия.

Лечението и превенцията на заболявания при пациенти с митохондриопатии са привлекли много внимание в текущите изследвания, новите терапевтични стратегии. Контекстуално, флавоноидите, естествено срещащите се полифенолни съединения са от особен интерес, оказвайки значителни ползи за здравето в първичната, вторичната и третичната медицинска помощ, като предпазват от претоварване от стрес, генотоксичност, митохондриална дисфункция и свързани патологии [195-199].

Както предклиничните, така и клиничните проучвания демонстрират флавоноидите като силно защитни агенти, намаляващи митохондриалните увреждания и намаляващи рисковете от свързани патологии. За да се подобрят индивидуалните резултати и да се увеличи ефективността на разходите, силно се препоръчва подходът 3 PM за прилагане на тези предимства в здравеопазването, предоставяйки нови възможности за превенция и лечение на свързани със стреса разстройства, онкология, кардиология и неврология, наред с други [4,5, 7,9,200,201].