Патогенеза, епидемиология и контрол на стрептококова инфекция от група А

Стрептококи пиогени(Група АСтрептокок; GAS) е изключително адаптиран към човешкия гостоприемник, което води до асимптоматична инфекция, фарингит, пиодермия, скарлатина или инвазивни заболявания, с потенциал за задействане на имунни последствия след инфекция. GAS използва набор от детерминанти на вирулентност, за да позволи колонизация, разпространение в гостоприемника и предаване, нарушавайки както вродените, така и адаптивните имунни отговори към инфекция. Променливата глобална епидемиология на GAS се характеризира с появата на нови клонове на GAS, често свързани с придобиването на нова вирулентност или антимикробни детерминанти, които са по-добре адаптирани към нишата на инфекцията или предотвратяване на имунитета на гостоприемника. Скорошната идеяУстановяването на клинични изолати на GAS с намалена чувствителност към пеницилин и нарастваща резистентност към макролиди заплашва както предното, така и пеницилин-добавеното антибиотично лечение. Световната здравна организация (СЗО) разработи изследователска и технологична пътна карта за GAS и очерта предпочитаните характеристики на ваксината, стимулирайки подновен интерес към разработването на безопасни и ефективни GAS ваксини.

Китайска билка растение цистанче-Противотуморно

Въведение

Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) е грам-положителен бактериален патоген, адаптиран към гостоприемника, причиняващ доброкачествени човешки инфекции като фарингит и импетиго, до редки, но тежки инвазивни заболявания като септицемия, стрептококов токсичен шокоподобен синдром (STSS) и некротизиращ фасциит. Повтарящите се инфекции с GAS могат да предизвикат автоимунни усложнения, включително ревматична треска, която може да доведе до ревматично сърдечно заболяване (RHD)1. Епидемиологично, GAS може да се класифицира в повече от 220 mm типове2 (въз основа на генната последователност на амино-терминала на експонирания на повърхността М протеин), които показват различни модели на регионално и глобално разпределение3. Скорошно епидемиологично проучване откри мултиклонални огнища на скарлатина в Азия и Обединеното кралство4–7, като епидемията в Обединеното кралство е успоредна с нарастване на инвазивните инфекции4. Като човешки патоген, адаптиран към гостоприемника, оцеляването на GAS изисква непрекъснат цикъл на предаване, придържане към мястото на първичната инфекция (кожа или гърло), колонизация и пролиферация, защита срещу вродени и адаптивни имунни системи и последващо разпространение към нов гостоприемник. Откриват се нови стратегии за вирулентност, използвани от GAS за манипулиране на защитните механизми на гостоприемника. Например, доказано е, че разцепването на Gasdermin A (GSDMA) от GAS протеазата стрептококов пирогенен екзотоксин B (SpeB) предизвиква пироптоза на гостоприемни клетки8,9, докато свързаните с лигавицата инвариантни Т клетки (MAIT клетки) наскоро бяха идентифицирани като силно активирани при пациенти със STSS и като основни участници в цитокиновата буря, свързана с това заболяване10. При липса на търговска ваксина срещу GAS, медицинската намеса срещу GAS се върти около употребата на антибиотици за лечение или предотвратяване на инфекция. Въпреки това антибиотичната резистентност към GAS нараства и са докладвани първите мутации, които придават намалена чувствителност към пеницилин11-15; независимо от това, GAS остава податлив на -лактамни антибиотици. За да ускори разработването на GAS ваксина, Световната здравна организация (СЗО) разработи пътна карта за изследвания и технологии за GAS и очерта предпочитаните характеристики на продукта16. Приложена е широкомащабна геномика за определяне на глобалната структура на популацията на GAS и прогнозиране на покритието на антигена на ваксината17. В процес на разработване са нови състави на GAS ваксина, насочени срещу М протеинови и не-М протеинови антигени18. Моделът на GAS фарингит на нечовекоподобни примати наскоро беше използван за оценка на ефикасността на GAS ваксината19 и разработването на модел на контролирана човешка инфекция (CHIM) на GAS фарингит20 предоставя бъдеща възможност за оценка на ефикасността на ваксината при човека гостоприемник. Последното десетилетие стана свидетел на голям напредък в областта на изследванията на GAS, но дори с продължаващото разработване на нови експериментални модели на инфекции и стратегии за лечение, активизирани усилия за разработване на ваксини и активни усилия за наблюдение, глобалното бреме на GAS заболяванията остава неудовлетворено от обществото здравословно предизвикателство. Появата и разпространението както на мултирезистентни щамове, така и на нови токсигенни GAS клонинги подчертават спешната необходимост от подобряване на стратегиите за обществено здраве за предотвратяване или лечение на човешки GAS инфекции. Тъй като разглеждането на всички епидемиологични, клинични и молекулярни аспекти на GAS инфекциите е извън обхвата на този преглед, тук ние се фокусираме върху най-новите научни разработки и постижения.

Заболявания, причинени от ГАЗ

Като изключително адаптиран към човека патоген, GAS може да причини широк спектър от болестни прояви. Таблица 1 описва най-честите заболявания, свързани с GAS, но други свързани заболявания включват отит на средното ухо, синузит, менингит, ендокардит, пневмония, перитонит и остеомиелит1. Изчислено е, че GAS е причина за половин милион смъртни случая годишно, като RHD ​​и инвазивните инфекции са отговорни за повечето смъртни случаи21. Последните оценки подчертаха значителното здравно бреме, причинено от инфекции с GAS, което предполага, че RHD е отговорен за повече от 100 милиона години живот, коригирани спрямо увреждане, като 0,1% се приписват на GAS фарингит при деца22. Тези оценки не са определени за други заболявания на GAS и епидемиологичните данни, особено в страните с ниски и средни доходи, остават оскъдни. Проучвания от Австралия и Нова Зеландия показват, че целулитът е отговорен за най-голямото здравно и икономическо бреме от всички GAS заболявания в тези условия23, дори над RHD. Като цяло глобалните оценки за здравното и икономическото бреме на всички заболявания, свързани с GAS, остават слабо разбрани, което подчертава спешната необходимост от по-добро бреме на данните за болестта, за да се разбере въздействието на този патоген в световен мащаб. През последното десетилетие важно застъпническо движение на СЗО повиши осведомеността относно RHD ​​и неговия принос към глобалното бреме на болестта и задълбочаването на социалните неравенства сред вече уязвимите групи от населението24,25. В допълнение, проучвания от Съединените щати и Израел подчертаха, че RHD все още е важен проблем за общественото здраве дори в страните с високи доходи26. Въпреки това все още има важни пропуски в познанията ни за това заболяване. Продължават научните усилия за генериране на солидни доказателства, които подкрепят хипотезата за връзка между едновременни кожни инфекции и развитието на имунни последствия27,28. Скарлатината, заболяване, което на практика е изчезнало до края на двадесети век, се появи отново наскоро с огнища, докладвани в Китай, Хонг Конг, Южна Корея, Сингапур и Обединеното кралство4,5,29–31. Към днешна дата щамовете на огнища са предимно мултиклонални и свързани с различни епидемиологични маркери като носител на мобилни генетични елементи, които съдържат екзотоксини и придават резистентност към множество лекарства към тетрациклин и макролиди6, особено в Азия. Епидемични клонинги, подобни на скарлатина, също са открити в няколко други географски региона32,33. Остава критично да имаме достъп до по-добри локални и глобални системи за наблюдение за проследяване на заболявания с GAS, като се има предвид, че проучванията показват, че уязвимите близки контакти на пациенти с леки заболявания са изложени на по-голям риск от инвазивни инфекции34. В допълнение, значително увеличение на случаите на инвазивно заболяване на GAS е документирано в няколко страни, особено в неравностойно положение и уязвими популации4,35–37, което отново подчертава значението на внимателното наблюдение на епидемиологията на GAS. Трябва да се отбележи, че подобрените централизирани системи за докладване в здравеопазването може също да са допринесли за установеното увеличение.

Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система

GAS инфекция, вирулентни фактори и механизми

Процесът на човешка инфекция от GAS е сложен и многофакторен, включващ както гостоприемник, така и бактериални фактори, които допринасят за патогенезата на инфекцията. GAS произвежда голям брой свързани с клетъчната стена и секретирани фактори на вирулентност, които имат различни ефекти върху тъканите, клетките и компонентите на имунния отговор (Фиг. 1), които са подробно прегледани другаде1. Тук се фокусираме върху ключови фактори на вирулентност, които са важни за колонизацията на епителните тъкани и прогресията на инвазивното заболяване, подчертавайки най-новите постижения в тази област.

Повърхностно свързани вирулентни фактори

М протеин. GAS се класифицира въз основа на последователността на 5' края на гена, кодиращ М протеина (mm). Идентифицирани са повече от 220 mm генотипове2. М протеинът е димерен фибриларен протеин със спирала, който се простира от бактериалната клетъчна стена 38. Състои се от запазен карбокси-терминал, който осигурява ковалентно прикрепване на М протеин към клетъчната стена и хиперпроменлив повърхностно изложен N терминал, който съдържа М тип-определящи 50 аминокиселини, които показват значително антигенно разнообразие39. Приносът на М протеините към вирулентността на GAS се дължи основно на техните имуномодулиращи ефекти. Те могат директно да се свързват и набират многобройни компоненти на гостоприемника, включително плазмин(оген) и фибриноген, към стрептококова повърхност, като по този начин придават резистентност срещу вродени и адаптивни имунни отговори1. М протеините също предизвикват програмирана клетъчна смърт в макрофагите чрез индуциране на NLRP3 възпалителния механизъм, водещ до обработката и секрецията на провъзпалителните цитокини интерлевкин-1 (IL-1) и IL-18 ( справки 40,41), макар и по специфичен за M тип начин. Многобройни проучвания предоставят доказателства, че М протеините също допринасят за колонизацията на гостоприемника чрез адхезивно взаимодействие с рецептори на епителните клетки, като протеина на мембранния кофактор (MCP; известен също като CD46)42 и гликаните на клетъчната повърхност43,44, въпреки че специфичните за серотипа разлики в тези взаимодействия са докладвани45.

Таблица 1|Заболявания, причинени от GAS инфекция

Хиалуронова киселина на капсула.

Капсулата на хиалуроновата киселина на GAS е съставена от повтарящи се дизахаридни единици на глюкуронова киселина и N-ацетилглюкокаин и придава характерната морфология на мокри мукоидни колонии. GAS капсулата е структурно идентична с човешката хиалуронова киселина, основен компонент на извънклетъчните матрици, открити в много телесни тъкани, включително съединителните и епителните тъкани. Следователно GAS капсулата действа, за да прикрие патогена от имунната система на гостоприемника. Чрез директно свързване към повърхностния гликопротеин CD44 на човешката клетка, първичен рецептор за човешка хиалуронова киселина46, GAS капсулата медиира прилепването към епителните клетки на фаринкса и кожата47. CD44-зависимото свързване допълнително води до активиране на клетъчни сигнални пътища, които нарушават целостта на епителната бариера, като по този начин позволяват на GAS да проникне в по-дълбоките подлежащи тъкани47. Показано е също, че GAS капсулирането повишава вирулентността и резистентността към комплемент-медиирано фагоцитно убиване48. Въпреки това се съобщава за загуба на производство на капсули както при инвазивни, така и при неинвазивни щамове от няколко различни типа, които или нямат целия оперон на капсулния ген hasABC (emm4, emm22 и emm89)49,50 или съдържат инактивиращи мутации в hasAB гените ( emm28 и emm87)51,52. Селективното предимство, предадено от загубата на капсула в тези генетични среди, не е напълно разбрано.

Фиг. 1|Фактори на вирулентност на GAS и тяхната роля в клетъчното прилепване, инвазия и избягване на имунитета. а,

S протеин.

GAS е разработил много гениални стратегии за избягване на имунното изчистване. Наскоро беше описана нова форма на молекулярна мимикрия, при която беше показано, че силно запазен повърхностно-асоцииран протеин (S протеин) селективно свързва мембраните на червените кръвни клетки53. S протеин-зависимото мембранно покритие на GAS клетъчната повърхност предпазва от фагоцитно убиване, осигурявайки критична връзка между характерната хемолитична активност на този патоген и имунна камуфлажна стратегия, която може да помогне за улесняване на оцеляването и разпространението на кръвта.

Секретирани вирулентни фактори

Разграждане на хемокини. Протеазите се използват от патогенни бактерии за специфично разцепване и неутрализиране на ключови сигнални молекули на вродената имунна система54. GAS секретира две такива протеази, известни като S. pyogenes протеиназа на клетъчната обвивка (SpyCEP) и C5a пептидаза (ScpA), които разцепват хемокина IL-8 (известен също като C–X–C мотив хемокинов лиганд 8 (CXCL8)) и компонент на комплемента 5а (С5а), съответно55,56. Разцепването на тези мощни хемоатрактанти уврежда неутрофилната инфилтрация и активиране, ключов защитен механизъм на вродения имунитет.

ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета

Дезоксирибонуклеази.

Различни патогенни стрептококи произвеждат екстрацелуларни дезоксирибонуклеази (DNases) за борба с имунната защита на гостоприемника57. Всички секвенирани GAS щамове съдържат поне една екстрацелуларна DNase58. Общо шест профаг-кодирани (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 и sdn) и два хромозомно-кодирани (spnA и spdB) ДНКазни гени са идентифицирани в GAS57. От тях SpnA е единствената закотвена в клетъчната стена ДНКаза, съдържаща необходимия сортазен субстрат LPXTG мотив59. Основните функции на стрептококовите ДНКази изглежда са разграждането на ДНК рамката на неутрофилните екстрацелуларни капани (NET), улесняващи освобождаването на уловени бактерии60–62, и авторазграждане на бактериална ДНК, като по този начин се потиска TLR{14}}зависимото разпознаване от имунните клетки63 . Резултатите от няколко модела на инфекция предполагат критична роля на ДНКазите в патогенезата на заболяването GAS60-62.

Стрептокиназа.

Стрептокиназата (SK) е мощен специфичен за човека плазминоген-активиращ протеин. За разлика от други активатори на плазминоген, SK няма присъща ензимна активност. Комплексът SK-плазминоген притежава подобна на плазмин активност и е от решаващо значение за патогенезата на инвазивни GAS заболявания, подпомагайки бактериалното разпространение чрез протеолиза на защитните протеини на гостоприемника 64–67.

Имуноглобулин-разграждащи ензими.

За да избегне адаптивния имунитет, GAS секретира три ензима, разграждащи имуноглобулин, известни като IdeS/Mac-1, Mac-2 и EndoS, които са насочени специално към опсонизиращите IgG антитела. IdeS е цистеинова протеаза, която разцепва тежката верига на IgG68. Mac-2 е алелен вариант на IdeS с подобна IgG ендопептидазна активност. И двата протеина функционират като IgG ендопептидази; обаче, те също взаимодействат с Fc рецепторите на фагоцитните клетки, като по този начин пречат на Fc-медиираните защитни механизми на гостоприемника. EndoS, обратно, има ендогликозидазна активност и специфично хидролизира основните гликани върху човешки IgG антитела, като неутрализира ефекторните функции на антитялото по време на инфекция70.

SpeB. Широката субстратна специфичност на SpeB води до разцепване на широк спектър от гостоприемни и бактериални протеини, включително междуклетъчни бариерни протеини в епителни връзки71, протеини на екстрацелуларен матрикс на гостоприемника72, фактори на комплемента73, извлечения от кателицидин антимикробен пептид LL-37 (реф. 74), компоненти на автофагия75 и хемокини76. SpeB също показва провъзпалителни свойства чрез директно разцепване и активиране на прекурсорите на IL-1 (реф. 77) и епителния IL-36 (реф. 78), два мощни провъзпалителни цитокина, които са критични за защитни реакции на гостоприемника към инфекция и нараняване. Друг наскоро открит провъзпалителен механизъм включва разцепване и активиране на образуваща пори GSDMA в епителните клетки на кожата, което задейства пироптоза, литична форма на възпалителна клетъчна смърт8,9. Каспаза-независимото разцепване на GSDMA от SpeB е силно селективно и изисква SpeB да навлезе в цитозола на заразените клетки. Интересно е, че въпреки че SpeB е необходим по време на ранните етапи на инфекциозния процес, SpeB-негативните варианти често възникват от имунна селекция по време на тежки инвазивни инфекции в M1T1 GAS79–81 и, в по-малка степен, в не-M1 GAS82. Загубата на експресия на SpeB в резултат на мутация в регулаторната система covR/S води до натрупване на повърхностно свързана плазминова активност, която задейства системното разпространение на GAS in vivo83.

Стрептолизини и NAD гликохидролаза. Почти всички клинични изолати на GAS отделят два мощни цитолитични токсина, стрептолизин S (SLS) и стрептолизин O (SLO), които причиняват образуване на пори в еукариотните клетъчни мембрани. И двата цитолизина са цитотоксични срещу широк спектър от клетки гостоприемници, включително епителни и имунни клетки. На SLS и SLO са приписани различни функции, вариращи от увреждане на меките тъкани, тъканна инвазия и вродено имунно избягване до активиране на провъзпалителни реакции–88. Периферната нервна система е друга специфична цел за SLS, която активира сензорните неврони, за да предизвика болка и да потисне набирането на имунни клетки, насърчавайки оцеляването на бактериите по време на инфекция89. В GAS, активността на зависимия от холестерола цитолизин SLO е функционално взаимозависима с ко-експресирания токсин NAD гликохидролаза (NADase; известен също като SPN или NGA)90, който изчерпва клетките гостоприемници от клетъчните енергийни запаси91. SLO и NADase взаимодействат физически и се ко-стабилизират след секреция92. NADase-зависимото мембранно свързване насърчава образуването на пори от SLO93, което обратното улеснява транслокацията на NADase в гостоприемни клетки94. В комбинация, SLO и неговият котоксин NADase насърчават вътреклетъчното оцеляване на GAS и цитотоксичността в макрофагите и епителните клетки 95, 96, увреждат защитните сили на гостоприемника в тези типове клетки чрез фрагментация на Голджи 97 и допринасят за патогенезата in vivo 98. Появата на стрептококов щам и епидемията са свързани със събитие на рекомбинация на промотор с висока активност в локуса NADase–SLO, което води до повишена експресия на токсините NADase и SLO50,52,99,100. Това ремоделиране на генома, свързано с рекомбинация, често се наблюдава в акапсулни изолати, което предполага, че производството на капсули може да е ненужно при щамове с висока експресия на токсини 50, 52, 100, но механистичната основа за тази връзка остава да бъде определена.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Суперантигени. Суперантигените, също често наричани Spes, са мощни екзотоксини, които омрежват вариабилната област на Т-клетъчните рецепторни вериги (TCR V) с МНС клас II молекули на антиген-представящи клетки (APCs) по неантиген-специфичен начин, което води до в широко активиране на Т клетки и неконтролирани цитокинови отговори101. Стрептококови суперантигени са замесени в редица човешки заболявания, най-вече синдром на токсичен шок и скарлатина101. Към днешна дата са идентифицирани 13 различни суперантигена в GAS (кодирани с хромозома: speG, speJ, speQ, speR и smeZ; кодирани с профаг: speA, speC, speH, speI, speK–M и ssa) 102. От тях, три суперантигена (SpeA, SpeC и SSA) са свързани с повишена годност и вирулентност на съвременни щамове GAS, причиняващи скарлатина и инвазивно заболяване4,61,103. Постигнат е значителен напредък в областта на суперантигенната биология, като се използват трансгенни мишки, които експресират човешки левкоцитен антиген (HLA) MHC клас II молекули като суперантиген-чувствителен инфекциозен модел, което помогна да се установи важна роля за SpeA и SpeC при остра назофарингеална инфекция от GAS61 ,103,104.

Отговори на гостоприемника на инфекция с GAS

Като ограничен за човека патоген, животинските модели на GAS заболявания споделят ограничена вярност с човешкото заболяване, което е пречка за механистичните имунологични изследвания. Наскоро беше разработен CHIM за GAS фарингит, който предоставя несравнима възможност за изследване на клетъчните и хуморални фактори, водещи до ранния човешки имунен отговор на повърхностна GAS инфекция 20,105. Анализът на серуми, събрани от доброволци на CHIM, разкрива, че ранният системен отговор се характеризира с повишаване на IFN, IL-6, CXCL10 и IL-1Ra над изходното ниво 105. Това е свързано с пропорционално увеличение на IL-1Ra, IL-6, IFN и IP-10 над изходното ниво в слюнката на пациенти, които са развили фарингит, който е бил по-слабо изразен при пациенти, които са останали асимптоматични. Повишаването на провъзпалителните цитокини се свързва с повишен брой моноцити и дендритни клетки и с намаляване на конвенционалните CD4+ Т клетки (Т фоликуларни хелперни клетки, Т хелперни 17 клетки (TH17 клетки), TH1 клетки) и В клетки в кръвта, както и повишена експресия на маркери за активиране от δТ клетки. Бързото набиране на Т фоликуларни хелперни клетки и В клетки към мястото на инфекция в CHIM е в съответствие с констатацията, че рецидивиращият тонзилит е заболяване на имунната чувствителност, свързано с дефектна Т фоликуларна хелперна клетка и функция на В клетки. Критично е, че MAIT клетките се активират след излагане на GAS и IL-18, който активира MAIT клетките, се повишава в слюнката на тестовите субекти, което не е докладвано от проучвания, използващи миши модели на назофарингеална инфекция.

MAIT клетки

Подчертавайки необходимостта от внимателно тълкуване на механистичните прозрения, получени от миши модели на GAS инфекции, MAIT клетките не са били фокус в контекста на GAS заболяванията. Освен това първоначално се съобщава, че миши MAIT клетки не се активират от GAS107, докато човешки MAIT клетки се активират от GAS чрез два различни механизма10,108,109. Наскоро беше показано, че клетките MAIT са силно активирани при пациенти със STSS и бяха идентифицирани като основни участници в асоциацията на цитокиновата буря с това заболяване10. Въпреки че представляват само 1–10% от Т-клетъчната популация на периферната кръв, по време на ex vivo стимулация на мононуклеарни клетки от периферна кръв от пациенти със STSS с GAS, MAIT клетките представляват съответно 41% от IFN-продуциращите и 15% от TNF-продуциращите Т клетки . При някои пациенти MAIT клетките представляват почти 60% от IFN-продуциращите Т-клетки10 и изчерпването на MAIT клетки от мононуклеарни клетки на периферната кръв преди стимулиране с GAS намалява производството на IFN, IL-1, IL{{15 }} и TNF, които задвижват имунопатологията по време на STSS цитокиновата буря110. По подобен начин MAIT клетките са силно повишени в кръвта на пациенти с активна остра ревматична треска (ARF) и при тези, които наскоро са били освободени от хоспитализация поради ARF, в сравнение със здрави индивиди111. Освен това MAIT клетки от пациенти с ARF показват по-високо конститутивно производство на IFN и TNF от тези, получени от здрави индивиди, което вероятно допринася за имунопатологията112,113. Тези наблюдения са в съответствие с нововъзникващата парадигма, която предполага, че MAIT клетките заемат централна патологична роля в други автоимунни заболявания, включително диабет тип 1114, анкилозиращ спондилотит115 и възпалителни заболявания на червата116. Взети заедно, тези констатации включват MAIT клетки в патогенезата на фарингит, инвазивен GAS и ARF (фиг. 2) и въпреки че остава хипотетично, изкушаващо е да се спекулира, че терапиите, които селективно увреждат MAIT клетъчната активност, могат да имат широка приложимост като лечения за GAS заболявания, особено за STSS, където смъртността остава неприемливо висока117. Въпреки че MAIT клетъчно насочените имунотерапии тепърва ще навлизат на пазара, интервенциите срещу MAIT клетки като лечения за други възпалителни заболявания са в процес на разработка118. Въпреки това, нашето разбиране за клетъчната биология на MAIT все още е незряло и точният принос на отделните подтипове MAIT клетки към GAS заболяванията ще трябва да бъде точно изяснен.

Имунологични прозрения в патогенезата на ARF и RHD

Животинските модели на ARF и RHD не успяват да повторят много от основните характеристики на патофизиологията на заболяването, ограничавайки тяхната полезност за изследване на имунопатогенезата на тези заболявания. Въпреки това, скорошни проучвания предоставиха механистична представа за имунологичните процеси, които управляват патогенезата на тези заболявания, а именно съществуването на IL-1 –GM–CSF ос, което може да обясни селективния трафик на TH1 клетки към митралните клапи на сърцето119. Тези клетки са основният източник на GM–CSF при хора сред CD4+ Т клетките120 и са независимо замесени в патогенезата на миокардита121,122. Освен това, лигандите за CXCR3 улесняват набирането на Т-клетки към лезии на клапна тъкан, свързани с прогресия на ARF до RHD123. Постоянното освобождаване на IL-1 в мононуклеарните клетки на периферната кръв от пациенти с ARF или RHD предполага, че нерегулираните инхибиторни механизми на обратната връзка могат да бъдат рисков фактор за появата на двете заболявания, в допълнение към други заболявания на GAS като некротизиращ фасциит при чиято патологична роля за прекомерното производство на IL-1 е добре установена124.

Фиг. 2|Преглед на патогенните механизми на активиране на MAIT клетки по време на инфекция с GAS

Епидемиология и еволюция на GAS

Основният епидемиологичен маркер на GAS се основава на имунодоминантния М протеин, който е бил централен при определянето на щамовете на GAS през последния век. Първоначално разработена като серологичен метод125, схемата за М-типизиране става генно базирана през 1990s, след като молекулярни методи идентифицират, че хиперпроменливата N-терминална област на emm гена предава сероспецифичност на М протеин126,127. Глобалната епидемиология на GAS на базата на тип emm беше обобщена през 2009 г., когато беше докладвано преобладаване на доминиращите типове emm на GAS в среда с високи доходи, което е в контраст с настройките с ниски доходи (като в Африка и Тихия океан), където тези типове GAS се наблюдават рядко и има обща липса на доминиращи типове GAS emm в обращение3. Наскоро бяха използвани подходи, базирани на целия геном, за да се определят връзките между популациите на GAS въз основа на вариация както в общото генно съдържание, така и в свързаната вариация на последователността17,128. Корелацията между епидемиологични маркери като emm-тип и клъстери от последователности на целия геном се различава в глобален контекст, но базирани на гени методи като mm-типиране са се оказали ефективни за локални изследвания за кратко време. Последните рецензионни статии предоставят изчерпателна предистория на пресечната точка на геномиката и епидемиологията на GAS129–131, а тук се фокусираме върху най-новите постижения в популационната биология на GAS. Непрекъснатият напредък в знанията в тези области осигурява нови парадигми в патогенезата, по-добри рамки за проследяване на патогени, динамика на предаване и напредък на ваксината, което от своя страна ще се използва за подобряване на клиничния и обществен здравен контрол на инфекциите с GAS. Популационните геномни изследвания показват, че общият размер на генома на GAS е относително стабилен при 1,7–2,0 Mbp, кодиращ между 1500 и 2 000 гена. Приблизително 1300 „ядрени“ гена са запазени във всички типове GAS, с натрупано „спомагателно“ или променливо генно съдържание приблизително 5 пъти по-голямо от ядрото на генома 17,129. Централният разказ на глобалната популационна геномика на GAS се върти около това, че той е генетично разнообразен патоген със стотици коеволюиращи геномни „клъстери“ или „линии“, като относителното изобилие и флуктуацията на тези клъстери се различават значително както в географията, така и във времето. Въпреки че тези линии са генетично различни, техните еволюционни траектории са силно повлияни от хомоложни и нехомоложни рекомбинационни събития, които играят основна роля в еволюционния успех на глобалните линии на GAS. Контрастиращата популационна структура на GAS между различни географски настройки е илюстрирана на Фиг. 3, където редуващи се сиви кутии представляват ~300 еволюционно различни линии на GAS, както е дефинирано по-рано17, а географският регион, където е докладвана тази линия, е цветно кодиран. Линиите, свързващи тези два аспекта (география и геномна линия), показват, че въпреки че много линии са глобално разпръснати, тихоокеанските и африканските географски региони съдържат линии на GAS, които рядко се наблюдават на други места. Контрастната популационна структура на GAS между различни географски настройки е илюстрирана в предварителните констатации от Гамбия132, Кения133 и отдалечена Австралия17,134, където циркулиращите линии на GAS са до голяма степен еволюционно различни от тези, произхождащи от места с високи доходи. Едно тълкуване на тези данни е, че честотата на линиите на GAS се различава в световен мащаб, при което има поддържане на по-голям брой генотипове на GAS от географски региони, където тежестта на заболяването е най-висока. Въпреки че движещите сили за поддържането на тези времево-пространствени разлики в структурата на населението остават неясни, тази динамика вероятно е сложно взаимодействие на различни пътища на предаване, социално-икономически фактори и събития за селекция на патоген/гостоприемник. Геномната епидемиология е ключова при идентифицирането и проследяването на щамове GAS в рамките на възлите за наблюдение на общественото здраве, особено в юрисдикции с високи доходи, където секвенирането на генома за избрани патогени, подлежащи на уведомление, е централизирано и с ресурси. Именно в рамките на тези настройки беше идентифициран наскоро появил се клон GAS emm1 (наречен M1UK), който се различаваше от прогениторната M1 популация по наличието на 27 еднонуклеотидни полиморфизма в основния (~1,7 Mbp) геном4. „Бързото“ разпространение на този тревожен вариант е наблюдавано в други възли за наблюдение с високи доходи135–137, което подчертава пандемичния характер на този клонинг. Молекулярните събития, водещи до селективно заместване на GAS клонове, включват също придобиването на мобилни генетични елементи, носещи маркери за антимикробна резистентност и стрептококови суперантигени, събития на хомоложна рекомбинация, свързани с ключови локуси на вирулентност (по-специално NADase–slo локус), и вариации в регулаторните мрежи50,52,129. Въпреки че основните фактори, които влияят върху еволюционната траектория на популацията на GAS, все още се разрешават, ясно е, че еволюцията е динамичен и продължаващ процес, силно повлиян от времеви и пространствени фактори, което представлява предизвикателство за глобалното наблюдение на GAS и дизайна на терапевтични интервенции. Въпреки това препятствие, популационните геномни рамки наскоро бяха използвани за подпомагане на глобалното развитие на GAS ваксина чрез идентифициране на предложени антигени на GAS ваксина, които показват високо глобално покритие на последователността17. Последните прозрения илюстрират как резолюцията, предоставена от секвенирането на целия геном, може да хвърли нова светлина върху пътищата на предаване, които не биха били лесно наблюдавани с помощта на традиционни епидемиологични инструменти. Проучване, изследващо клъстери от епидемии от инвазивни заболявания в няколко възела за наблюдение в Съединените щати, установи асоциации между клъстери на предаване предимно в популациите в неравностойно социално положение138. Важно разширение на това проучване беше наблюдението, че фарингитът и геномните клъстери на инвазивни заболявания вероятно споделят една и съща предавателна мрежа. Въпреки че приносът на предаването в околната среда и на предаването на фомит е по-слабо характеризиран, скорошни инвазивни огнища на GAS в подостри здравни заведения140,141 и огнища на скарлатина в училищни настройки за наблюдение142 предполагат, че медиираното от фомит, аерозолно и домашно предаване допринася за разпространението на заболяване, което води до GAS клонове, които в някои условия могат да персистират и да станат доминиращи141. Тези констатации показват, че огнищата на заболяването GAS обикновено не са от единичен източник, подчертавайки необходимостта от стратегии за интервенция, които имат за цел да намалят тежестта на GAS в първичните места на инфекция (гърло и кожа) в допълнение към инициативите за първична превенция, насочени към повишаване на здравното образование , подобряване на хигиенните практики и подобряване на жилищните условия, особено в социално неравностойно положение143.

Повишаване на антибиотичната резистентност

Антибиотичната терапия остава съществена точка в грижата за лечението както на неинвазивни, така и на инвазивни GAS инфекции144. Въпреки че GAS остава универсално чувствителен към -лактамни антибиотици, механизмите, придаващи резистентност към първите по ред допълнителни и пеницилин-алтернативни режими на лечение (т.е. макролидни и линкозамидни антибиотици) често водят до рецидивираща инфекция, неуспех на лечението и лош изход за пациента145-147 (фиг. 4). Освен това, появата на субклинична -лактамова резистентност при GAS остава постоянен проблем11-13.

Резистентност към макролиди и линкозамиди

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% в избрани географски региони), намалявайки клиничната полезност на клиндамицин154. Интегративният и конюгативен елемент ICEemm12 е идентифициран като основен двигател на резистентност към макролиди в изолати от епидемия от скарлатина emm12 от този регион6. Скорошно многоцентрово проучване в Северна Европа установи, че резистентността както към еритромицин, така и към клиндамицин варира от 1% до 2% при пациенти с некротизиращи инфекции на меките тъкани с GAS158. Както глобалните, така и националните различия в нивата на резистентност към еритромицин и клиндамицин често могат да бъдат приписани на разликите в географския процент на mefA-експресиращи изолати спрямо експресиращи erm изолати, които придават по-високи нива на клиндамицин резистентност154. Клоналната и субклоналната експанзия на избрани резистентни щамове, както и временната вариация на mefA-кодираните и erm-кодираните фенотипове в и в рамките на типовете emm, циркулиращи в специфични географски региони, са всички фактори, които стимулират честотата на резистентност към макролиди и линкозамиди в GAS6 ,152,159,160.

Фиг. 3|Глобално генетично разнообразие на GAS.

Фиг. 4|Механизми на антибиотична резистентност към GAS. а,

Резистентност към тетрациклин

При GAS резистентността към тетрациклин се осигурява от рибозомните защитни гени tetM и tetO и гените на ефлуксната помпа tetK или tetL161. Придобити чрез хоризонтален генен трансфер, tet гените обикновено се представят в широк спектър от мобилни генетични елементи, често съвместно разположени с erm и mef гени6. В ретроспективно проучване, проведено от 2000 г. до 2019 г. в Тайван, е установено, че 12,3%, 99,2% и 13,1% от устойчивите на макролиди GAS съдържат съответно tetO, tetM и tetK гени162. Заедно с клоналната експанзия на GAS, използването на антибиотици от клас тетрациклин също се предполага, че стимулира макролидната резистентност и обратно1. Като такова, придобиването на детерминанти на резистентност към тетрациклин изисква специално внимание по време на текущи и бъдещи епидемиологични проучвания за наблюдение на GAS.

Резистентност към флуорохинолони

Въпреки че флуорохинолоните (FQ) не се считат за насочено лечение за лечение на инфекция с GAS, фенотипове на резистентност към FQ с ниско и високо ниво при GAS се срещат с различна честота163. Мащабната, актуална информация за глобалните нива на резистентност към GAS FQ остава оскъдна. Две скорошни независими проучвания установиха, че нивата на нечувствителност към FQ в Япония варират от 11,1% (между 2011 и 2013) до 14,3% (между 2012 и 2018), което се дължи главно на разпространението на emm6 и emm11 GAS164,165. Между 2011 г. и 2016 г. честотата на нечувствителност към GAS FQ в Шанхай, Китай, беше докладвана на 1,3%, като 80% от FQ нечувствителните изолати съдържат както ermB, така и tetM детерминанти на резистентност. В Шанхай, Китай, нечувствителността към FQ се дължи на разпространението на emm1, emm6, emm11 и emm12 GAS166. Интересно е, че топоизомераза IV ParC-S79A мутации, придаващи FQ резистентност на ниско ниво, често се свързват с emm6 GAS комплекса13. В световен мащаб са отбелязани изключително високи нива на потребление на FQ. Като вероятен двигател на FQ резистентност при GAS, консумацията на FQ антибиотици, съчетана с появата на FQ мултирезистентни клонинги, подчертава необходимостта от глобални подобрения в практиките за управление на FQ.

Резистентност към сулфаметоксазол

Комбинацията от сулфаметоксазол и триметоприм (образуващи ко-тримоксазол) наскоро беше използвана за лечение на кожна инфекция с GAS в ендемични условия168. Чрез насочване към фолатния цикъл на GAS ко-тримоксазол инхибира както de novo синтеза на фолат, така и фолатния цикъл. Резистентността към GAS към сулфаметоксазол и триметоприм се приписва на мутацията на целевите ензими FolP и Dyr, съответно, или придобиването на устойчиви на триметоприм варианти на Dyr (DfrF и DrfG)169,170. Освен това, неотдавнашна работа установи, че генът на S компонентния транспортер на фактора на енергийно свързване (thfT) позволява на GAS да придобива извънклетъчни редуцирани фолатни компоненти директно от гостоприемника, заобикаляйки инхибирането на биосинтезата на фолат от сулфаметоксазол171. ThtF изисква метаболити на гостоприемника за активност; като такова, тестването на стандартната минимална инхибиторна концентрация (MIC) е недостатъчно за откриване на ThtF-медиирана резистентност към сулфаметоксазол. Въпреки че понастоящем са рядкост сред глобалните изолати на GAS, сега е наложително да се наблюдава появата и разпространението на thfT-позитивен GAS, за да се насочи подходящото лечение на пациентите.

-Чувствителност към лактами

чрез мутации в пеницилин-свързващи протеини (PBPs), прицелното място за -лактамни антибиотици. Въпреки че резистентността към пеницилин над клиничните прагове при GAS все още не е документирана, огнище на GAS в Сиатъл (Вашингтон, САЩ) доведе до идентифицирането на два свързани клинични emm43.4 GAS изолати с осемкратно намалена чувствителност към ампицилин и амоксицилин. В съответствие с първата стъпка в развитието на резистентност към β-лактами, миссенс мутации (T553K заместване) бяха идентифицирани в PBP2x (реф. 14). В три последващи независими проучвания авторите изследват геномни последователности съответно на 7 025, 9 667 и 13 727 изолата на GAS. В първото проучване 137 от 7025 GAS щама бяха идентифицирани като съдържащи несинонимни мутации в 36 кодона на pbp2x (реф. 11). Във второто проучване 84 от 9667 щама носят PBP2x аминокиселинни вариации, свързани с толерантност към субклинични пеницилин MICs12. В третото проучване, което изследва инвазивни GAS изолати в Съединените щати от 2015 г. до 2021 г., 388 варианта на PBP2x демонстрират повишени MIC на -лактам, като emm4/PBP2x-M593T/ermT е преобладаващата линия; описаният по-рано вариант emm43.3/PBP2x-T553K присъства в два изолата и демонстрира най-високия субклиничен ампицилин MIC15. В съответствие с първоначалните констатации, само последното проучване идентифицира наличието на заместване на T553K в PBP2x в emm43.4 GAS, което предполага появата на скорошно събитие на антимикробна селекция. Повишената субклинична резистентност към -лактамни антибиотици във варианти emm43.3/PBP2x-T553K се приписва на няколко не-PBP мутации, присъстващи в този изключително рядък фенотип15. Въпреки че някога се смяташе, че мутациите, предизвикващи PBP с нисък афинитет, водят до разходи за годност в GAS172, заместването на T553K в PBP2x, експресиращо GAS, не повлиява бактериалния растеж in vitro14. Освен това, изогенни мутантни GAS изолати с PBP2x мутации (P601L), които придават намалена чувствителност към -лактам, не показват промяна във вирулентността in vivo, но демонстрират повишен растеж in vitro173. Тези тревожни доклади подкрепят бдителността, необходима при наблюдение на фенотипове на резистентност към бета-лактам при GAS.

Разработване на GAS ваксина

Сложността на разработването на безопасна и глобално ефективна ваксина срещу GAS е добре призната18. Въпреки повече от един век изследвания, GAS ваксината не е достигнала търговска употреба. Проектирането и разработването на GAS ваксина трябва да заобиколи проблемите на обширното генетично разнообразие, потенциалните автоимунни епитопи и предизвикателствата при използването на животински модели за оценка на защитната ефикасност срещу изключително адаптиран към човека патоген, отговорен за разнообразен набор от болестни прояви18. Тези научни пречки са допълнително усложнени от исторически регулаторни и търговски бариери пред разработването на GAS ваксина. Несъмнено най-значимата от тези бариери беше 25--годишната забрана на Федералната администрация по лекарствата (FDA) на САЩ за прилагане на GAS и неговите продукти при хора, издадена в отговор на опасенията около автоимунния потенциал на GAS антигените174. Въпреки че решението беше отменено през 2005 г., само четирима кандидати за ваксина оттогава са преминали към ранен етап на изпитвания върху хора (Таблица 2).

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Кандидати за ваксина с М-протеин

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, скорошен анализ показва, че покритието все още би било недостатъчно сред населението на Северна Австралия, където RHD ​​е ендемично180. Следователно насочването към силно запазените епитопи в областта на С-повторението на М протеина има значителното предимство да предоставя глобална защита, независимо от настоящите или бъдещите епидемиологични тенденции. Клинично изпитване фаза I на ваксината MJ8VAX, съдържаща В-клетъчния епитоп J8 на С-повторения регион, демонстрира повишени титри на J8-специфични антитела при ваксинирани доброволци след единична интрамускулна инжекция181. Оттогава MJ8VAX е преформулиран като MJ8CombiVax, с допълнителен модифициран епитоп от SpyCEP, който осигурява защита срещу хипервирулентни covR/S мутанти в миши модел на GAS кожна инфекция182. Ваксините StreptInCor и P*17, и двете също базирани на С-повторения участък, стимулират защитните реакции в миши модели на предизвикване на GAS183,184. Обширно профилиране на безопасността на MJ8CombiVax и StreptInCor е предприето съответно при модели на плъхове и малки прасета в подготовка за фаза I изпитвания. Не са наблюдавани доказателства за свързан с ваксината автоимунитет или токсичност при нито един от кандидатите.

Таблица 2|Клинични изпитвания на кандидати за ваксина срещу GAS (след 2004 г.)

Не-M протеинова ваксина кандидати

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% от всички известни tee серотипове), както и три неваксинални подтипа193.

Перспективи за изследване и развитие на GAS ваксина

През последните години се наблюдава съживяване на усилията на ключови заинтересовани страни за координиране и насочване на изследванията на GAS ваксината. Изследването и разработването на GAS ваксина беше обявено за приоритет на глобалната резолюция на СЗО от 2018 г. относно ARF и RHD194 и е посочено от СЗО като ключова интервенция срещу нарастващите тенденции в инвазивните инфекции с GAS и прекомерната употреба на антибиотици16. СЗО вече публикува Технологична пътна карта за разработване на ваксини GAS, в която се описват характеристиките на предпочитаните продукти и приоритетните изследователски дейности за преодоляване на научни пропуски, подпомагане на клиничната оценка и насочване на вземането на политически решения16. Изследванията и разработката на GAS ваксина страдаха от липса на финансови инвестиции в миналото, но скорошен здравно-икономически анализ изчислява, че ваксина, която отговаря на предпочитаните от СЗО продуктови характеристики, би предотвратила до $1 милиард разходи, свързани с GAS всяка година през Съединени щати195. Очаква се напредъкът във формулирането и доставянето на ваксината да подобри стратегиите за ваксиниране срещу GAS. Всички кандидати за GAS ваксина, тествани в клинични изпитвания до момента, са формулирани със стипца и следователно благоприятстват отговорите от TH2 клетъчен тип (антитела), въпреки че скорошни предклинични проучвания с експерименталния адювант CAF® 01 и емулсии, съдържащи сапонин QS21, сочат важността на индуцирането на както клетъчни (TH1 клетки), така и отговори на антитела при GAS имунитет 184,190. Доставянето на ваксина чрез пластир с микрочипове предлага предимствата на потенциалното пестене на дозата с подобрена имуногенност, по-дълъг срок на годност и лекота на използване в сравнение с интрамускулната ваксинация. Кандидатът за ваксина J8-DT наскоро беше оценен за ефикасност, като се използва доставяне на пластири с микрочипове с висока плътност, демонстрирайки TH1 клетъчна/TH2 клетъчна индукция и превъзходна защита спрямо интрамускулната ваксинация срещу GAS кожна инфекция при мишки196. Въпреки че не са съвършени представяния на човешката GAS болест, ценни животински модели за изследване на кандидати за GAS ваксина са установени и стандартизирани, включително хуманизиран миши модел за оценка на инвазивна GAS инфекция197, модел на кожна инфекция на мишка198 и модел на GAS фарингит на нечовешки примати19 . Освен това се очаква моделът на предизвикване на човешки GAS, създаден наскоро от изследователи в Австралия, да разкрие корелатите на имунната защита и да ускори клиничната оценка на настоящи и бъдещи ваксини20.

Изводи и бъдещи перспективи

Огнища на GAS продължават да се появяват по целия свят, причинявайки значителна честота на заболяването и изисквайки бдително наблюдение с постоянни усилия, интегриращи както изследователски, така и лаборатории за обществено здраве, които са ключови за определяне на еволюционните траектории на популациите на патогенни GAS. Въпреки че епидемиологията на инфекцията с GAS се е променила значително в някои развити страни през последния век в съответствие с променящите се социално-икономически фактори, координираните усилия за изграждане на капацитет и възли за наблюдение в условия с ниски ресурси са от съществено значение както за определяне на веригите за пренос на GAS, така и за осигуряване на рамка за оценка на въздействието на бъдещите превантивни мерки. Въпреки че съществува значителна част от работата, описваща механизмите на вирулентност на GAS, документират се нови взаимодействия гостоприемник-патоген, като например разцепването на провъзпалителния механизъм на GSDMA от GAS цистеиновата протеаза SpeB, задействайки пироптоза. Директното изследване на хора, заразени с GAS, предостави нови перспективи, като например ролята на MAIT клетките при пациенти със STSS. По-нататъшната работа с използване на материал от човешки пациенти е ясно оправдана и ще предостави ценни прозрения за разработването на бъдещи терапевтични и профилактични средства. Идентифицирането на първа стъпка PBP2x мутации в GAS, които са довели до нечувствителност към пеницилин при други видове стрептококи, е от голямо значение. Разработването на безопасна и ефективна ваксина срещу GAS за намаляване на тежестта на заболяването от GAS вече е ясно признато като приоритет от СЗО, разработчиците на ваксини и други ключови заинтересовани страни. Комерсиализирането, разпространението и широкото навлизане на такава ваксина биха направили много за намаляване на тежестта на заболяването GAS, чиято сума е основна причина за смъртните случаи от инфекциозни болести в световен мащаб.

Препратки

1. Walker, MJ и др. Болестни прояви и патогенни механизми на Streptococcus група А. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ и др. Актуализиран модел на протеини Streptococcus M от група A, базиран на цялостно световно проучване. Clin. Microbiol. заразявам. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Глобално разпределение на тип emm на стрептококи от група А: систематичен преглед и последици за разработването на ваксина. Lancet Infect. дис. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. Появата на доминиращ токсигенен M1T1 Streptococcus pyogenes клонинг по време на повишена активност на скарлатина в Англия: популационно молекулярно епидемиологично проучване. Lancet Infect. дис. 19, 1209–1218 (2019). Тази статия съобщава за доминираща нова линия на emm1 GAS (M1UK), която се характеризира с повишено производство на SpeA, което може да допринесе за нарастването на скарлатината и инвазивните инфекции в Англия.

5. Tse, H. et al. Молекулярна характеристика на епидемията от скарлатина в Хонконг през 2011 г. J. Инфектирайте. дис. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. Появата на клонинги на Streptococcus pyogenes emm12 от скарлатина в Хонконг е свързана с придобиване на токсини и резистентност към множество лекарства. Нац. Женет. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Нарастване на скарлатината в Англия и молекулярно-генетичен анализ в Северозападен Лондон, 2014 г. Emerg. заразявам. дис. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et al. Стрептококовият пирогенен екзотоксин B разцепва GSDMA и предизвиква пироптоза. Nature 602, 496–502 (2022). Този документ показва, че SpeB предизвиква пироптоза на кератиноцитите чрез разцепване на GSDMA, осигурявайки механизъм за стимулиране на възпалителния отговор в слоя на епителните клетки.

9. LaRock, DL et al. Streptococcus от група А индуцира GSDMA-зависима пироптоза в кератиноцитите. Nature 605, 527–531 (2022). Тази статия демонстрира ролите на SpeB в независимото от каспаза 1-активиране на GSDMA в клетките на кожата.

10. Emgård, J. et al. Клетките MAIT имат основен принос за цитокиновия отговор при синдрома на стрептококов токсичен шок от група А. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et al. Намалената in vitro чувствителност на Streptococcus pyogenes към -лактамни антибиотици, свързана с мутации в гена pbp2x, е географски широко разпространена. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Ограничена вариация на последователността в Streptococcus pyogenes пеницилин-свързващи протеини. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Характеристика на базата на популация и последователност на целия геном на инвазивни стрептококи от група А, открити в Съединените щати през 2015 г. mBio 8, e01422-17 (2017). Тази работа представя подробна широкомащабна популационна геномна характеристика на инвазивни GAS изолати в Съединените щати.

14. Vannice, KS et al. Мутацията на Streptococcus pyogenes pbp2x придава намалена чувствителност към -лактамни антибиотици. Clin. заразявам. дис. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Варианти на инвазивен стрептококов пеницилин-свързващ протеин от група А 2x, свързани с намалена чувствителност към -лактамни антибиотици в Съединените щати, 2015–2021 г. Антимикробни. Агенти Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim Пътят към ваксините срещу Streptococcus от група А: пътна карта на СЗО за научноизследователска и развойна технология и предпочитани характеристики на продукта. Clin. заразявам. дис. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et al. Атлас на кандидатите за стрептококова ваксина от група А, съставен с помощта на мащабна сравнителна геномика. Нац. Женет. 51, 1035–1043 (2019). Това проучване използва глобални набори от геномни данни на GAS, за да разработи платформа за

18. проектиране на ваксина, базирано на геномиката. Dale, JB & Walker, MJ Актуална информация за разработването на ваксина срещу стрептококи от група А. Curr. мнение заразявам. дис. 33, 244–250 (2020).

19. Ривера-Хернандес, Т. и др. Експериментална ваксина срещу Streptococcus от група А, която намалява фарингита и тонзилита в модел на нечовешки примати. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. Модел на контролирана човешка инфекция на Streptococcus pyogenes фарингит (CHIVAS-M75): наблюдателно проучване за установяване на дозата. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Тази забележителна статия докладва първия контролиран модел на човешка инфекция на фарингит с GAS.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Group A Streptococcus. в Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases на Hunter (eds Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Глобалното бреме на възпалено гърло и стрептококов фарингит от група А: систематичен преглед и мета-анализ. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Икономическите и здравни тежести на заболяванията, причинени от стрептококи от група А в Нова Зеландия. Вътр. J. Инфектирайте. дис. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Тежест от ревматични сърдечни заболявания, тенденции и неравенства в Америка, 1990–2017 г.: проучване, базирано на населението. Lancet Glob. Здраве 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. и др. Глобално бреме на ревматичното сърдечно заболяване и връзката му със състоянието на социално-икономическото развитие, 1990–2019 г. Евро. J. Предишна Кардиол. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR и др. Ревматично сърдечно заболяване в Съединените щати: забравено, но не изчезнало: резултати от 10--годишен многоцентров преглед. J. Am. Сърце ст.н.с. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Инфекциите на кожата и гърлото, причинени от Streptococcus от група А, са индивидуално свързани с остра ревматична треска: доказателства от Нова Зеландия. BMJ Glob. Здраве 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Липсващ протокол за изследване: проспективно наблюдение за определяне на епидемиологията на стрептококов фарингит от група А и импетиго в отдалечена Западна Австралия. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Честота и характеристики на скарлатина, Южна Корея, 2008–2015 г. Emerg. заразявам. дис. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC 12-годишно огнище на скарлатина в Сингапур. Lancet Infect. дис. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Възобновяване на скарлатината в Англия, 2014–16: проучване за наблюдение на популацията. Lancet Infect. дис. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Идентифициране на епидемични щамове на Streptococcus от група А на скарлатина в педиатричната популация на Хюстън, Тексас, САЩ. Достъп. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ и др. Откриване на епидемичен стрептокок от скарлатина от група А в Австралия. Clin. заразявам. дис. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Повишен риск от инвазивна стрептококова болест от група А за домашни контакти на случаи на скарлатина, Англия, 2011–2016 г. Emerg. заразявам. дис. 25, 529–537 (2019).

35. Рон, М. и др. Инвазивен мултирезистентен emm93.0 Streptococcus pyogenes щам, съдържащ нов геномен остров, Израел, 2017–2019. Emerg. заразявам. дис. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Увеличаване на честотата на инвазивно заболяване от Streptococcus от група A в населението на първите нации, Алберта, Канада, 2003–2017. Emerg. заразявам. дис. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Инвазивни стрептококови инфекции от група А сред хора, които си инжектират наркотици и хора, които изпитват бездомност в Съединените щати, 2010–2017 г. Clin. заразявам. дис. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Стрептококов М протеин: -спирална навита структура и разположение на клетъчната повърхност. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. et al. Масив от генни подтипове на М протеин в 1064 скорошни инвазивни изолати на Streptococcus от група A, възстановени от активното наблюдение на бактериалното ядро. J. Инфектирайте. дис. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Стрептококов М протеин от група А активира възпалителната NLRP3. Нац. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Този изчерпателен доклад демонстрира, че протеинът M1 задейства каспаза 1-зависима NLRP3 инфламазомна активация, което води до пироптотична клетъчна смърт на макрофаги.

41. Richter, J. et al. Стрептолизините са първичните възпалителни активатори в макрофагите по време на инфекция със Streptococcus pyogenes. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Мембранен кофакторен протеин (CD46) е кератиноцитен рецептор за М протеина на Streptococcus от група А. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 92, 2489–2493 (1995).