Пуницинова киселина и нейната роля в превенцията на неврологични разстройства: преглед, част 3

3.2. Ефекти на пунициновата киселина върху невродегенеративните заболявания

Пуниковата киселина може да бъде свързана с превенцията на невродегенерация чрез няколко различни пътя, включително (1) вътреклетъчни механизми, свързани с окислително увреждане чрез пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR) и параоксоназа 1 (PON1), свързана с липопротеини с висока плътност (HDL); (2) локална тъканна среда, като синаптична функция чрез калпаини, и (3) системна среда, като възпаление и липиден метаболизъм чрез PPARs и глюкозен метаболизъм с глюкозен транспортер тип 4 (GLUT4) (Таблица 1).

Екзозомите са вещества в клетките, които играят важна роля в поддържането на нормалните физиологични функции на клетките. Изследвания през последните години установиха, че пероксизомите са тясно свързани с човешката памет и играят важна роля за подобряване на човешките когнитивни способности.

Първо, екзозомите могат да насърчат енергийния метаболизъм в клетките и да повишат енергийното ниво на тялото. Това е особено очевидно в човешкия мозък, тъй като мозъкът е един от най-сложните органи в човешкото тяло и изисква голямо количество енергия, за да поддържа мисленето, паметта и други функции на хората. Ако нивото на пероксизомите в тялото може да се поддържа ефективно, паметта на хората ще бъде по-стабилна и дълготрайна.

Второ, екзозомите могат да насърчат отстраняването на свободните радикали в тялото и да предотвратят увреждането на клетките от атаки на свободните радикали. Свободните радикали са продукти на клетъчния метаболизъм. Те съществуват в огромни количества в човешкото тяло и могат да увредят структурата и функцията на молекулите в клетките. Ако пероксизомите в тялото могат ефективно да премахнат тези свободни радикали, здравето и стабилността на клетките могат да се поддържат, като по този начин се подобряват паметта и когнитивните способности на хората.

И накрая, оксизомите могат също да подобрят антиоксидантния капацитет на хората, като по този начин предпазват тялото от болести. Здравословното състояние на хората е тясно свързано с паметта. Ако тялото е в здраво състояние, паметта и когнитивните способности на хората също ще бъдат по-силни. Оксизозомите са добри антиоксиданти, които предпазват тялото от свободните радикали и предпазват тялото от отслабване поради заболяване.

Накратко, екзозомите имат много значително въздействие върху човешката памет и когнитивните способности. Те могат да поддържат нормалния метаболизъм на клетките, да предпазват клетките от свободните радикали и да подобряват човешкия антиоксидантен капацитет. Следователно трябва активно да поддържаме нивата на пероксизомите в тялото, за да подобрим още повече паметта и когнитивните си способности. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Punicicacid може да действа като агонист на PPAR, като повишава експресията на mRNA на PPAR-, PPAR-, PPAR- и PPAR- и се свързва както с PPAR-, така и с PPAR- [83,84]. Той повишава експресията на GLUT4 протеин [85] и повишава антиоксидантните свойства на активността на HDL и PON1 [86,87].

И накрая, пунициновата киселина може да действа като инхибитор на калпаин, който играе ключова роля в генерирането на ROS, а калпаинът може да играе роля в митохондриалното генериране на ROS и разграждането на HDL [88].

3.2.1. Punicic Acid увеличава експресията на пероксизомни пролифератори, активирани рецептори (PPARs)
Съществува връзка между ролята на PPARs като PPAR-, PPAR-/δ и PPAR- и невродегенеративното заболяване, особено Алцхаймер. Вътре в мозъка дейностите, приписвани на PPAR, включват намаляване на оксидативния стрес, невровъзпаление, таухиперфосфорилиране, образуване на по-малко А и агрегация, метаболизъм на глюкоза, автофагия, невротрансмисия и аспекти на липидния метаболизъм, като окисление на мастен ацил-CoA и биосинтеза на PUFA.

По подобен начин, PPAR- /δ регулира процеса на миелинизация на централната нервна система, докато PPAR- участва в невронната биогенеза, невровъзпалението и невродегенерацията [89,90]. При пациенти с неврологични заболявания PPARs се регулират надолу [91].

Ефектите на пуниковата киселина върху PPARs са изследвани с течение на времето. Доказателствата показват, че пуниковата киселина намалява възпалението, предизвикано от провъзпалителни цитокини Тумор некрозис фактор алфа (TNF-) и интерлевкин 6 (IL-6) върху 3T3-L1 пре-адипоцити.

По същия начин, повишената с пунициева киселина протеинова експресия на PPAR- намалява транскрипционната активност на субединицата на p65 на ядрен фактор Kappa B (NFκB), намалява експресията на mRNA на супресора на цитокиново сигнализиране 3 (SOCS3) и отслабва протеиновата тирозин фосфатаза 1B (PTP1B), индуцирана от TNF- [83,84].

По-скорошно проучване в черен дроб на мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, допълнена с наноемулсии на PSO, установи, че пунициновата киселина повишава експресията на свързани с липидния метаболизъм гени PPAR-, PPAR- и PPAR-, синтаза на мастни киселини (Fasn) и свързване на регулаторни елементи на стерол транскрипционен фактор (Srbp1), заедно с антиоксидантни гени (алдехид оксидаза 1 (Aox1), глутатион S-трансфераза А4 (Gst4), NAD(P)H хинон дехидрогеназа 1 (Nqo1), Nrf2 и пероксиредоксин 1 (Prdx1) и намалени нива на IL-6 и TNF- [12].

Ефектът на пуниковата киселина спрямо PPARs също е свързан с метаболизма на HDL. Зайци, допълнени с микрокапсулиран нар, показват модифициран липиден състав на HDL частици. PPAR и PPAR могат да премоделират структурата на HDL чрез регулиране на експресията на гени, свързани с метаболизма на HDL [86].

3.2.2. Участие на пуницинова киселина в инхибирането на хиперактивирането на калпаин

Калпаините са калций-зависими цистеинови протеази, които са замесени в няколко невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и Хънтингтън. Калпаините са важни за синаптичната функция и невропластичността, тъй като упражняват невропротективен ефект при основна експресия, докато свръхактивирането води до невротоксичност. Калпаин-1 и калпаин-2са изобилни в мозъка и тяхната хиперактивация е замесена в късните стадии на невродегенеративни заболявания [92].

Калпаин-1 се свръхекспресира в късните стадии на болестта на Алцхаймер, генерирайки токсични фрагменти от тау в отговор на третиране с А агрегат. Калпаин -2, от друга страна, е установено, че показва повишена ранна активност в патогенезата на Алцхаймер в миши модел и е свързан с намалена когнитивна функция и повишен А в неокортикални тъканни проби от пациенти с Алцхаймер [92,93].

Мишки с фенология на индуцирана болест на Мачадо-Джозеф (MJD) представят свръхактивирана базова линия на калпаинова система и водят до повишена клетъчна смърт в малкия мозък. Елиминирането на калпаин-2 при мишки с индуцирана фенология на MJD доведе до намалена невротоксичност и увеличена преживяемост на мишките [94].

Известно е, че инхибиторите на калпаин имат невропротективни ефекти; следователно, фармацевтичните компании разработиха инхибитори на калпаин като потенциални терапевтични лекарства за Алцхаймер, наред с други НД [95].

Ефектите на инхибиране на калпаин допринесоха за невропротективните ефекти, проявени от PSO-наноформулацията, комерсиализирана като продукта GranaGard®. Формулировката съдържа високи нива на пунициева киселина и води до задържане на болестта на Кройцфелд-Якоб (CJD) за 60-80 дни, последвано от по-бавна прогресия на заболяването [88]. Установено е, че същата тази формулировка намалява образуването на А, натрупването на циклин-зависима киназа 5 (cdk5) и ключовия митохондриален ензим цитохром с оксидаза в трансгенни мишки [43].

Освен това, изследванията на патиците потвърждават, че метаболитът на пунициовата киселина, CLA, инхибира активното място на µ-калпаин, упражнявайки невропротективни ефекти срещу H2O2 и индуцираното разграждане на A в клетъчни линии на човешки невробластом [96].

3.2.3. Пуниковата киселина индуцира по-висока експресия на GLUT4

Друго често срещано явление за няколко невродегенеративни заболявания е нарушение на метаболизма на глюкозата и функцията и експресията на глюкозните транспортери. Например, хипометаболизъм на глюкозата, дължащ се на намаляване на експресията на глюкозни транспортери в мозъка, възниква при болестта на Алцхаймер [97].

По подобен начин се предполага, че нарушенията на метаболизма на енергията и глюкозата играят роля в развитието на патологията на болестта на Хънтингтън [98]. Човешкият мозък експресира десет различни натрий-независими глюкозни транспортери (GLUTs), които във връзка с натрий-зависими глюкозни котранспортери (SGLTs) и унипортен SWEET протеин, са отговорни за усвояването на глюкозата.

GLUT4 е чувствителен към инсулин глюкозен транспортер, експресиран в хипоталамуса, сензомоторния кортекс, малкия мозък, хипокампуса и хипофизата. Неговата физиологична роля е неизвестна, но някои от предполагаемите му функции са участието му в усещането за глюкоза, инсулиновата модулация на транспорта на глюкоза в отделни области на мозъка и транспортирането на глюкоза, в случай на голямо търсене, до моторните неврони [97,98].

При болестта на Алцхаймер, заедно с намаленото усвояване на глюкоза в силно активните области на мозъка като кората, хипокампуса и церебралните микросъдове, глюкозните транспортери (GLUT) намаляват [98,99]. Нарушената експресия на GLUT-4 в хипокампалните неврони може да бъде свързана със загуба на краткотрайна памет и дезориентация при пациенти с Алцхаймер [100].

Добавката с три дневни капсули PSO при 52 пациенти със затлъстяване с диабет тип 2 показва повишаване на експресията на гена GLUT-4 и намаляване на кръвната захар на гладно [85]. По същия начин се наблюдава повишаване на експресията на mRNA и протеин на GLUT4 в 3T3-L1 адипоцити, третирани с пунинова киселина [83].

3.2.4. Ефект на пуницинова киселина върху HDL и PON1

Друг механизъм, свързан със заболявания, свързани с оксидативния стрес, е промяната на параоксоназа 1 (PON1) в циркулиращата плазма. Семейството на ензимите параоксоназа (PON) е група от полиморфни лактонази с широка субстратна специфичност, които имат мощни антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични свойства.

Те се намират в голяма степен в HDL, а PON1, свързан с HDL, помага за предотвратяване на окисляването на LDL [101,102]. Ниските нива на PON1 и HDL холестерол са свързани с висока уязвимост към окислително увреждане на липиди, протеини и ДНК и повишен имунен възпалителен отговор.

Намаленото съдържание на PON1 също е свързано с невротоксичните ефекти на имунно-възпалителните и нитрооксидативните пътища при хора, страдащи от невропрогресивни разстройства като тежко депресивно разстройство, биполярно разстройство и шизофрения [103]. При NDs се съобщава за промени в циркулиращия плазмен PON1 [101]. В допълнение, намаляването на нивата на PON1 е често срещано при пациенти с PD в сравнение със здрави хора [104].

Нарът предизвиква модификации на липидния състав и функционалност на липопротеините с висока плътност (HDL). Зайците са получавали добавки в продължение на 30 дни с микрокапсулиран нар, който предизвиква повишаване на HDL холестерола и HDL фосфолипидите, понижава нивата на не-HDL сфингомиелин и понижава съдържанието на съотношението триглицериди-фосфолипиди. Имаше повишаване на функционалността на HDL и подобрена устойчивост на окисление, най-вероятно в резултат на намалени нива на триглицеридите на HDL и повишаване на активността на PON1 [86].

В подобно проучване жени с остър коронарен синдром са приемали добавки с микрокапсулиран нар в продължение на 30 дни, което измества разпределението от големи HDL към междинни и малки по размер частици и се наблюдава намаляване на стойностите на триглицеридите и повишаване на активността на PON1. Ремоделирането на HDL не променя афинитета на липопротеина към PON1, тъй като активността на PON1 остава постоянна преди или след добавки.

Това означава, че по-високата активност на PON1 след добавка с нар се дължи на неговия по-висок синтез [87]. Освен това, изомерите на CLA, особено c9 и t11, помагат за защитата на PON1 от окислително окисление и стабилизиране по начин, зависим от концентрацията, чрез свързване към специфично място на свързване на молекула PON1 [102].

Тъй като микрокапсулираният нар се състои от много полезни хранителни компоненти, включително пуницинова киселина, трябва да се проведат нови проучвания за изследване на директния ефект на пунициновата киселина върху PON1 и HDL. В обобщение, пунициновата киселина (PuA) може да действа като (1) агонист на PPARs , което намалява невровъзпалението и хиперфосфорилирането на тау и води до по-малко образуване на А и агрегация.

Пуниковата киселина намалява образуването на А чрез (2) инхибиране на активирането на калпаин и циклин-зависима киназа 5 (cdk5), ограничавайки хиперфосфорилирането на тау протеина. По същия начин (3) PuA увеличава експресията на GLUT4 протеин, регулирайки мозъчния метаболизъм на глюкозата, намалявайки инсулиновата резистентност и намалявайки хиперфосфорилирането на тау протеините. Като част от силните си антиоксидантни ефекти (4) PuA повишава антиоксидантните свойства на активността на HDL и PON1, намалявайки генерирането на ROS и пероксидацията на липидите (Фигура 6).

4. Заключителни бележки и бъдещи перспективи

Punicic киселина е важно хранително съединение в превенцията и лечението на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер, Паркинсон и болестта на Хънтингтън.

Пуниковата киселина може да намали оксидативното увреждане и възпалението чрез увеличаване на експресията на рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор. В допълнение, той може да намали образуването на бета-амилоидни отлагания и tau хиперфосфорилирането чрез увеличаване на експресията на GLUT4 протеин и инхибирането на хиперактивирането на калпаин. Микрокапсулиран нар, с високи нива на пунициева киселина, повишава PON1 антиоксидантната активност в HDL.

По същия начин, капсулирани състави от нар с високи нива на пунициева киселина са показали повишаване на антиоксидантната активност на PON1 в HDL. Въпреки това, пунициовата киселина показва много ниска пропускливост през кръвно-мозъчната бариера, което води до много ограничен ефект върху неврологичните разстройства.

За да се преодолее това предизвикателство, формулировките, насочени към мозъка, които заобикалят BBB, имат по-добри резултати при намаляване на симптомите на ND, като намалена генна експресия на амилоиден прекурсорен протеин, оксидативен стрес и невровъзпаление. Бъдещите проучвания, които се фокусират върху ефекта на пунициовата киселина върху невродегенерацията, трябва да имат предвид ефекта на BBB върху мозъчната бионаличност на биоактивната молекула и да се опитат да разработят специфични механизми за доставяне, които позволяват упражняването на локализирани ефекти.

Авторски принос: Концептуализация, MA-R. и DG-F.; разследване, ЦМГ-В.; писане-изготвяне на оригинална чернова, CMG-V.; писане-преглед и редактиране, MA-R., MM-Á., DG-F. и C.MG-V.; визуализация, MA-R., DG-F. и MM-Á. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от стипендията на Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) [CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez и Училището по инженерство и науки на Tecnológico de Monterrey.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Благодарности: Авторите благодарят на Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) за стипендията на Claudia Melissa Guerra Vázquez [CVU 1078786] и отделите за Nutriomics и EmergingTechnologies и Bioprocess Research Chairs на Tecnológico de Monterrey. Фигурите са създадени с BioRender.com.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Wyss-Coray, T. Стареене, невродегенерация и подмладяване на мозъка. Nature 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Чекуей, Х.; Лундин, JI; Kelada, SN Невродегенеративни заболявания. IARC Sci. Публ. 2011, 163, 407–419.

3. Принс, М.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Рибейро, В.; Ferri, CP Глобалното разпространение на деменцията: систематичен преглед и метаанализ. Демент на Алцхаймер. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Акбар, М.; Песен, B.-J.; Essa, MM; Хан, М. Нар: Идеален плод за човешкото здраве. Вътр. J. Nutr. Pharm. неврол. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Виуда-Мартос, М.; Фернандес-Лопес, Й.; Pérez-Álvarez, JA Нар и многото му функционални компоненти, свързани с човешкото здраве: Преглед. компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Джалал, Х.; Пал, Масачузетс; Хамдани, Х.; Ровида, М.; Khan, NN Антиоксидантна активност на екстракти от кора от нар и прах от семена. J.Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Киралан, М.; Gölükcü, М.; Tokgöz, H. Съдържание на масло и конюгирана линоленова киселина в семена от важни сортове нар (Punica Granatum L.), отглеждани в Турция. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Сравнителен анализ на биологичните компоненти на семена от нар от различни сортове. Вътр. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Касеке, Т.; Opara, UL; Fawole, OA Ефекти от ензимната предварителна обработка на семена върху физикохимичните свойства, биоактивните съединения и антиоксидантната активност на маслото от семена от нар. Молекули 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Шабан, Нова Зеландия; Талаат, IM; Elrashidy, FH; Хегази, AY; Sultan, AS Терапевтична роля на екстракт от масло от семена на Punica Granatum (нар) върху костния обмен и резорбция, индуцирани при овариектомирани плъхове. J. Nutr. Здравословно остаряване 2017, 21, 1299–1306 [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com