Бъбречната функция и липидният метаболизъм са основни предиктори за дебелината на слоя на циркумпапиларните нервни влакна на ретината – проучването LIFE-Adult

За повече информация:tina.xiang@wecistanche.com

Резюме

Заден план: дебелината на циркумпапиларния слой на нервните влакна на ретината (cpRNFLT), оценена чрез спектрално-домейнова оптична кохерентна томография (SD-OCT), е нова техника, използвана за откриване и оценка на глаукома и други оптични невропатии. Преди да преведете cpRNFLT в клиники, изключително важно е да се изследват антропометрични, биохимични и клинични параметри, потенциално засягащи cpRNFLT в голям набор от данни, базиран на населението.

Методи: Базираното на населението проучване LIFE-Adult Study произволно избра 10000 участници от регистъра на населението в Лайпциг, Германия. Всички участници са подложени на стандартизирана системна оценка на различни маркери за кардиометаболичен риск и очни изображения, включително измерване на cpRNFLT с помощта на SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). След използване на строги критерии за качество на SD-OCT бяха анализирани 8952 индивида. Използвани са многовариантни линейни регресионни анализи за оценка на независимите асоциации на различни кардиометаболични рискови маркери със специфичен за сектора cpRNFLT. За значими маркери, относителната сила на наблюдаваните асоциации в сравнение една с друга, за да се идентифицират най-подходящите фактори, влияещи върху cpRNFLT. Във всички анализи беше приложен методът на процента на фалшивите открития за множество сравнения.

Резултати: В цялата кохорта субектите от женски пол имат значително по-дебел глобален, а също и секторен cpRNFLT в сравнение с субектите от мъжки пол (p < 0.05).="" многовариантните="" линейни="" регресионни="" анализи="" разкриха="" значителна="" и="" независима="" връзка="" между="" глобалния="" и="" секторния="" cprnflt="" с="" биомаркери="">бъбречна функцияилипиден профил. По този начин по-тънкият cpRNFLT се свързва с по-лошобъбречна функцияоценено чрез цистатин С и изчислената скорост на гломерулна филтрация. Освен това, неблагоприятен липиден профил (т.е. нисък липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол, както и висок общ, висок не-HDL, висок липопротеин с ниска плътностхолестероли висок аполипопротеин B) е независимо и статистически значимо свързан с по-дебел cpRNFLT. За разлика от това, ние не наблюдаваме значителна връзка между cpRNFLT и маркерите на възпаление, глюкозна хомеостаза, чернодробна функция, кръвно налягане или затлъстяване в нашия специфичен за сектора анализ и в световен мащаб. Заключения: Маркерите на бъбречната функция и липидния метаболизъм са предиктори на секторен cpRNFLT в голямо и дълбоко фенотипно базирано на популацията проучване, независимо от предварително установени ковариати. Бъдещите проучвания на cpRNFLT трябва да включват тези биомаркери и трябва да проучат дали включването ще подобри диагностиката на ранни очни заболявания въз основа на cpRNFLT. Ключови думи: слой нервни влакна на ретината, глаукома, биомаркери,Бъбречна функция, Оптична кохерентна томография, Липиден профил, LDL холестерол, HDL холестерол, eGFR, Цистатин С, Аполипопротеин В, Аполипопротеин А1

Щракнете тук за повече информация

Заден план

Дефектите на слоя на нервните влакна на ретината (RNFL) са ранни признаци на глаукома и деформация на оптичния диск [1]. Следователно дебелината на RNFL е основен инструмент при оценката на глаукома и други оптични невропатии [2]. Оптичната кохерентна томография със спектрален домейн (SD-OCT) е подходяща [3], неинвазивна, in vivo техника за анализ на оптичния нерв и последните постижения позволиха подобрено качество на изображението за дебелината на циркумпапиларния RNFL (cpRNFLT) [4]. Съвсем наскоро cpRNFLT беше свързан с различни, основни антропометрични и биохимични мерки в различни проучвания. Например, Ho et al. [5] демонстрират положителна връзка на глобалния cpRNFLT с липопротеин с ниска плътност (LDL)холестероли отрицателна корелация с разпространението на диабета в три различни азиатски етнически кохорти. Освен това, възрастта и анамнезата за инсулт или хипертония са отрицателни, докато статусът на тютюнопушене е положителен, свързан с глобалния cpRNFLT в напречен мета-анализ на осем европейски проучвания, базирани на населението [6]. За разлика от тях Lamparter et al.[7] не са открили независима връзка между глобалния cpRNFLT и сърдечно-съдовите заболявания в мултивариантни анализи в изследването на Gutenberg Health Study. Взети заедно, асоциацията на глобалния cpRNFLT показва противоречиви резултати с наличието на кардиометаболични болестни състояния. Преди прилагането на метода cpRNFLT в клиниките е важно да се изследват антропометрични, биохимични и клинични параметри, които потенциално засягат cpRNFLT, независимо от други добре установени предиктори, т.е. възраст, пол и радиус на сканиране. Освен това, други фактори, влияещи върху cpRNFLT, трябва да бъдат внимателно дефинирани, за да се подпомогне ранната диагностика на очни заболявания и да се предотврати погрешно класифициране на нарушен cpRNFLT поради други клинични и биохимични биомаркери. Предишни проучвания на cpRNFLT обаче показват следните ограничения: те (а) включват кохорти с по-малък размер на извадката; (б) са анализирали глобални cpRNFLT, но не и специфични за сектора данни; (в) изключват субекти с различни кардиометаболични болестни състояния, напр. 2 диабет или хипертония; (d) не включва широка гама от антропометрични, биохимични и кардиометаболични маркери и други данни на ниво пациент; и (д) не са използвали напълно коригирани многопроменливи модели за изследване на независимите предиктори на cpRNFLT.

Ето защо ние изследвахме голям панел от различни антропометрични и кардиометаболични биомаркери и широк спектър от клинични фенотипове и техните асоциации със специфичния за сектора cpRNFLT профил, измерен от SD-OCT в голям (N=8952 субекти), неизбрани , и дълбоко фенотипно базирано на населението проучване в Германия. Приложихме високо стандартизирана процедура за офталмологично и неофталмологично изследване и статистическа корекция с корекция за многократно тестване.

Методи Участници

Този анализ е част от популационното проучване LIFE-Adult Study, проведено от Лайпцигския изследователски център за цивилизационни болести към Лайпцигския университет между август 2011 г. и ноември 2014 г. [8]. Проучването LIFE-Adult Study включва 10000 произволно избрани участници от регистъра на населението от малко над половин милион жители на Лайпциг, град, разположен в източната част на Германия.

Набирането на LIFE-Adult Study беше извършено по стратифициран по възраст и пол начин, като се фокусира главно върху субекти на възраст между 40 и 79 години [8]. За целта общата популация се състои от 9600 лица на възраст между 40 и 79 години, както и 400 лица на възраст между 19 и 39 години. Всеки възрастов интервал (по десетилетие) беше балансиран по отношение на броя на субектите и пола. Проучването е одобрено от Комитета по етика към Медицинския факултет на Лайпцигския университет (номер на одобрение: 263-2009-14122009) и се придържа към Декларацията от Хелзинки и всички федерални и щатски закони. Преди включването е получено информирано писмено съгласие от всички участници.

Събиране на данни/критерии за включване и изключване

По време на изходното изследване, участниците в проучването бяха дълбоко фенотипизирани, включително данни от офталмологични изображения, структурирани интервюта, въпросници, физически прегледи и тестове за кръв и урина [8]. Като част от офталмологичната оценка беше извършено SD-OCT изобразяване (Spectralis, Heidelberg Engineering, Хайделберг, Германия), което даде cpRNFLT сканирания около главата на зрителния нерв. Местоположението на кръга cpRNFLT и координатната система са описани по-рано [4]. Изключихме субекти с липсващи SD-OCT сканирания (изключени N=931) или SD-OCT сканирания, като използвахме следните критерии за качество: (1) Брой B-сканирания за местоположение<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], ямка на диска на зрителния нерв или колобома на диска на зрителния нерв), кръвоизлив на диска на зрителния нерв, неоваскуларизация, оптична атрофия, секторна бледост, подуване на ONH, едем на папилата или друз на диска на зрителния нерв [4]. Освен това беше събрана информация за пациента за предишна диагноза глаукома, както и лекарства за глаукома.

Антропометрични и биохимични маркери

Класически антропометрични (напр. индекс на телесна маса [BM], обиколки на талията и бедрата, кръвно налягане) измервания бяха оценени съгласно стандартизирани процедури от обучени медицински сестри. При всички субекти рутинно са взети кръвни проби на гладно и е извършен набор от лабораторни тестове в деня на вземане на пробата [8]. Биомаркерите на панела са описани по-рано [8] и включват измервания на общия холестерол, липопротеин с висока плътност (HDL), липопротеин с ниска плътност (LDL) холестерол, триглицериди (TG), аполипопротеин (apo)B, apoAl, липопротеин (Lp)(a), глюкоза, инсулин, гликиран хемоглобин (HbAlc), чернодробни ензими, интерлевкин-6, високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP), цистатин С и албумин и креатинин в урината, всички се определят количествено в централна лаборатория по стандартни методи [8]. При всички субекти изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) беше изчислена с помощта на уравнението за епидемиологично сътрудничество на основата на цистатин С при хронично бъбречно заболяване (CKD) [9]. Тъй като целта на настоящото проучване беше да се изследват асоциациите между няколко кардиометаболични рискови маркера и cpRNFLT, ние използвахме само уравнението, базирано на цистатин С, което наскоро беше докладвано като най-доброто уравнение за оценка на сърдечно-съдовия риск [10]. Статусът на ХБН се определя като съотношение албумин/креатинин в урината, по-голямо или равно на 30 mg/g и/или намален eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Статистически анализ

Всички статистически анализи бяха извършени в R среда, използвайки версия 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Виена, Австрия). За сравнения между женски и мъжки субекти бяха използвани съответно несдвоеният t-тест на Student (за непрекъснати променливи) или хи-квадрат тест (за категорични променливи).

Като следваща стъпка, ние изследвахме асоциациите на различни антропометрични, както и кардиометаболични биомаркери на секторния RNFLT. За тази цел бяха извършени многовариантни линейни регресионни анализи за индивидуални маркери, коригирани за възраст, пол и радиус на кръга на сканиране във всички модели. Използвайки тези ковариати като независими променливи в съответните модели, асоциацията на всеки маркер със секторен cpRNFLT (зависима променлива) беше изчислена отделно за темпоралната (T), горната темпорална (TS), супероназалната (NS), назалната (N), инфероназален (NI) и инферотемпорален (TI) сектори и глобално (G).

Радиусът на кръга на сканиране беше включен като независима променлива във всички модели, тъй като размерът на окото и оптичните характеристики на човешката леща объркват измерването на cpRNFLT [12-14]. Истинският радиус на кръга на сканиране (mm) се оценява от настройките на фокуса, използвани от машината Spectralis, според широко използван модел [15]. Тъй като е доказано, че полът [4] и възрастта [14] влияят на cpRNFLT, тези маркери също са включени като независими ковариати във всеки модел.

След това се опитахме да сравним относителната сила на асоциациите на всички биомаркери със секторния cpRNFLT. Следователно, секторна и глобална топлинна карта на стандартизирани стойности от многовариантни анализи за всеки секторен cpRNFLT беше създадена за всички биомаркери и стандартизираните стойности бяха използвани в цветния код на фигурата, представляващ силата на всяка асоциация.

Като анализ на чувствителността, ние допълнително потвърдихме резултатите от линейните регресионни анализи за липидни маркери със секторен cpRNFLT чрез стратифициране на кохортата в субекти на лечение със статини в сравнение с тези, които не използват статини. За тази цел използвахме класификационните кодове за анатомични терапевтични химикали (ATC), за да извлечем участници, лекувани с 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктазни инхибитори (т.е. статини), като по този начин намаляваме синтеза на холестерол. За да се изследват потенциалните медииращи ефекти от статута на тютюнопушене върху връзката между cpRNFLT илипиден профил, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 се счита за статистически значимо според Madrigal-Gonzalez et al. [16], както и Кас и Рафтери [17].

Във всички други анализи стойността на ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Фигура 1. Топлинна карта на стандартизирани коефициенти за всички изследвани биомаркери и глобална, както и секторна дебелина на слоя от нервни влакна на ретината (qpRNFLT. Отделни мултивариантни линейни регресионни анализи бяха излъчени за всеки от биомаркерите (независима променлива) и съответните секторни или глобален cpRNFLT (зависима променлива). Всички многопроменливи модели бяха коригирани за възраст, пол и радиус на кръга на сканиране. Методът на честотата на фалшиво положителни открития беше приложен за коригиране на p стойности за множество сравнения. Ако моделите на линейна регресия не показаха цялостна значимост ( което показва, че стандартизираното не е валидно в този сектор), е изобразен бял (празен) квадрат. За всички значими сектори силата, оценена от стандартизиран B, както и посоката на асоциациите, са цветно кодирани. Така , положителни (в червено/по-топли цветове) и отрицателни (в сини/по-студени цветове) асоциации са оцветени на базата на съответните стандартизирани коефициенти Съкращения A LAT, аланин аминотрансфераза, алкална фосфатаза ApoA1. аполипопротеин А1; ApoB, аполипопротеин B; ASAT аспартат аминотрансфераза; ИТМ, индекс на телесна маса; ХБН, хронично бъбречно заболяване; DBP, диастолично кръвно налягане; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация на базата на цистатин С; GGT, гама-глутамил трансфераза; HbAIc, гликиран хемоглобин AIc; HDL липопротеин с висока плътност; hsCRP, високочувствителен С-реактивен протеин; IL интерлевкин; LDL, липопротеин с ниска плътност; Lp(a), липопротеин(a); SBP, систолично кръвно налягане; TG, триглицериди; WHR съотношение талия към ханш. Сектори на главата на зрителния нерв; N, назален сектор NL инфероназален сектор: NS. супероназален сектор. , темпорален сектор: Jl, долно-темпорален сектор TS, суперотемпорален сектор; G, глобално (средно общо)

Резултати

Базови характеристики на цялата изследвана популация (N =8952)

Базовите характеристики на кохортата, стратифицирана по пол, са показани в таблица 1. Средната възраст ± стандартно отклонение на общата популация е 57,8 ± 12,4 години. В цялата кохорта около 1243 (13,9 процента) пациенти са имали диабет. Хипертонията е налице при 4444 (49,6 процента) субекти, а 1130 (12,6 процента) участници са получили лечение със статини. Освен това, 1875 (20,9 процента) субекти са били настоящи пушачи. Жените имат по-ниски маркери за затлъстяване (т.е. ИТМ, съотношение талия към ханш), глюкозна хомеостаза (т.е. глюкоза на гладно, инсулин на гладно, HbAlc), кръвно налягане, албуминурия, интерлевкин-6 и чернодробни ензими в сравнение на участници мъже (всички стр<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">холестерол, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Маса 1). Средните дебелини за съответните секторни cpRNFLT и глобалните cpRNFLT са изобразени в Таблица 2. Субектите от женски пол имат значително по-дебел глобален cpRNFLT, а също и регионален cpRNFLT във всички сектори в сравнение с мъжете участници (всички p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Асоциации между специфични за сектора cpRNFLT и кардиометаболични биомаркери

Визуалната проверка на избрани клинични параметри на бъбречната функция (т.е. eGFR) и липидния профил (т.е. HDL холестерол, не-HDL холестерол) разкри, че има линейна връзка между тези биомаркери и глобалния cpRNFLT (Допълнителен файл 1: Фиг. S1 ). Следователно моделите на линейна регресия бяха използвани във всички последващи анализи. Мултивариантните асоциации с cpRNFLT, осреднени за всеки от шестте съответни сектора, както и глобалната средна стойност, бяха изчислени отделно за всеки биомаркер и сектор с корекция за потенциални ковариати, открити в предишни анализи, т.е. възраст [6,14], пол [4 ] и радиус на кръга на сканиране [12-14]. Установена е значима и независима връзка между глобалния cpRNFLT и ИТМ, цистатин С, eGFR, категория eGFR и наличие на ХБН, както и съответно общ холестерол, HDL холестерол, не-HDL холестерол, LDL холестерол и ApoB (Таблица 3, фиг. 1). Тези резултати показват, че бъбречната функция и липидният профил допринасят за cpRNFLT. Тъй като корекцията за множество сравнения потенциално увеличава грешките от тип II, анализът беше повторен без корекция на FDR и разкри сравними резултати (данните не са показани), което показва, че наличието и отсъствието на ефекти в нашите резултати са достатъчно различни един от друг, че промяната на значимостта критериите в границите на множество корекции за сравнение не променят никакви заключения. Когато целият анализ беше допълнително коригиран за получени от SD-OCT клинични и субклинични ONH аномалии (включително глаукома и други ONH заболявания), както и докладвани от пациентите диагноза на глаукома и лекарства, асоциациите на всички изследвани биомаркери и cpRNFLT бяха практически непроменен по отношение на размера и посоката на ефекта (Допълнителен файл 2: Таблица S1).

Бъбречна функция и специфичен за сектора cpRNFLT

Асоциациите на cpRNFLT с маркерите на бъбречната функция остават почти същите във всичките три темпорални сектора (т.е. T, TS, TI), както и NI (Таблица 3, Фиг. 1). По-подробно, глобалната, темпоралната и NI cpRNFLT са значително и независимо свързани с цистатин С, eGFR, категория eGFR и статус на CKD (фиг. 1). По този начин, eGFR е положително свързан с cpRNFLT в съответните сектори, което показва, че по-добрата бъбречна функция е свързана с по-дебел cpRNFLT (фиг. 1). Обратно, цистатин С, категорията на eGFR и статусът на CKD са обратно пропорционални на cpRNFLT в съответните сектори с най-силни асоциации, наблюдавани в TI и в световен мащаб (фиг.1). На 1 mg/l увеличение на цистатин С, имаше намаление с-2.2 μm в глобалния cpRNFLT（Таблица 3）.

Липиден профил и специфичен за сектора cpRNFLT

Липидните маркери бяха статистически значимо и независимо свързани със специфичния за сектора cpRNFLT за общ холестерол, HDL холестерол, не-HDL холестерол, LDL холестерол и ApoB, в сектори TS, TI, NS, NI и глобално (Таблица 3, Фиг.1 ).

За ApoB-съдържащи липидни частици (т.е. не-HDL холестерол, LDL холестерол, общ холестерол) е установена положителна корелация между всяка липидна мярка и cpRNFLT, специфичен за сектора, с изключение на T и N, като най-силните асоциации са наблюдавани за не- HDL холестерол и LDL холестерол (фиг. 1). Обратно, HDL холестеролът е отрицателно и статистически значимо свързан с cpRNFLT в TS, TI и глобално (фиг. 1), което показва, че HDL холестеролът е обратно пропорционален на cpRNFLT в сравнение с ApoB-съдържащите липидни частици. По този начин, неблагоприятнолипиден профил(т.е. висок общ холестерол, висок не-HDL холестерол, висок LDL холестерол, висок ApoB, нисък HDL холестерол) е независимо и статистически значимо свързан с по-дебелия cpRNFL (фиг. 1). Клинично, на 1 mmol/увеличение на не-HDL холестерол, има увеличение с 0.5 μm в глобалния cpRNFLT (Таблица 3).

Други биомаркери и специфични за сектора cpRNFLT

Текущото пушене е значително и независимо свързано с cpRNFLT в сектор Т и всички назални сектори (т.е. NS, NI, N) (Таблица 3, Фиг. 1). Положителната асоциация на глобалния cpRNFLT и BMI също беше потвърдена в секторите NS и NI (Таблица 3, Фиг. 1). Освен това, диабетният статус и гама-глутамилтрансферазата са значително свързани с TI и NI на cpRNFLT, съответно (Таблица 3, Фиг. 1).

Въпреки че не открихме връзка между cpRNFLT и възпалителни маркери (Таблица 3, Фиг.1), възпалението може да медиира наблюдаваните резултати. Следователно всички анализи бяха допълнително коригирани за hsCRP и резултатите останаха практически непроменени с допълнителна корекция за възпаление (Допълнителен файл 3: Таблица S2). Освен това, когато се използва интерлевкин-6 вместо hsCRP, се наблюдават сравними асоциации (данните не са показани).

Анализи на чувствителността - рискови групи за ХБН, лечение със статини, статус на тютюнопушене и статус на глаукома

За да проверим нашите резултати, получени от мултивариантни анализи за маркери набъбречна функция, ние стратифицирахме цялата кохорта въз основа на рисковите групи за ХБН според KDIGO [11]. Субекти с напреднала ХБН (т.е. умерен/висок/много висок риск) имаха значително по-тънък глобален и секторен cpRNFL в сравнение с участниците без ХБН (нисък риск; Допълнителен файл 4: Таблица S3), подкрепяйки нашите открития от регресионни модели (Таблица 3).

Използвайки подобен подход, пациентите на лечение със статини показват значително по-тънък глобален, както и темпорален, cpRNFL в сравнение с потребителите, които не приемат статини (Допълнителен файл 5: Таблица S4). Когато мултивариантните анализи на cpRNFLT и липидния профил бяха стратифицирани според употребата на статини, асоциациите междулипиден профили cpRNFLT остават сходни за не-статинови потребители в сравнение с цялата кохорта (Допълнителен файл 6: Таблица S5). Обратно, пациентите на лечение със статини показват само положителна, значима и независима връзка на не-HDL холестерол с cpRNFLT в сектор NS , както и глобално (Допълнителен файл 6: Таблица S5).

Допълнително проучихме дали статусът на тютюнопушене медиира нашите наблюдавани резултати от cpRNFLT с липиден профил, тъй като и тютюнопушенето, и липидният профил бяха контраинтуитивно положително свързани с cpRNFLT. Използвайки разликата в байесовия информационен критерий (△BIC), статусът на тютюнопушене няма допълнителен ефект върху моделите на линейна регресия за cpRNFLT с неблагоприятни липидни маркери (всички △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Ако включим няколко възможни объркващи фактора на cpRNFLT (т.е. възраст, пол, радиус на сканиране, статус на тютюнопушене, eGFR, не-HDL холестерол и hsCRP) в един регресионен модел за всеки сектор и глобално, възраст, пол, радиус на сканиране, eGFR, и не-HDL холестерол беше установено, че са най-важните фактори, независимо допринасящи за промените на cpRNFLT (данните са показани сега). Като цяло тези данни подкрепят нашите открития на независими асоциации набъбречна функция, както и липиден профил, с cpRNFLT (Таблица 3).

Тъй като изтъняването на cpRNFL е свързано с глаукома [18], след това се опитахме да проучим дали неблагоприятният липиден профил е свързан по подобен начин с cpRNFLT при пациенти с ONH аномалии, самооценена диагноза глаукома и/или лекарства за глаукома (N= 1180 ). В тази подгрупа асоциациите на липидните маркери и cpRNFLT бяха практически непроменени (Допълнителен файл 8: Таблица S7) в сравнение с цялата кохорта (Таблица 3).

Дискусия

В настоящото проучване ние идентифицираме потенциални антропометрични и кардиометаболични маркери, които са независимо и значително свързани със специфичен за сектора cpRNFLT, използвайки голям набор от данни, състоящ се от 10 000 субекта с дълбок фенотип [8]. Тъй като откриваме, че различни бъбречни и метаболитни биомаркери са свързани с cpRNFLT, транслационното внедряване на cpRNFLT профили в клиники и изследвания изисква корекция за тези объркващи фактори в бъдещи проучвания.

Докладваме, че базирано на цистатин С изчисление на eGFR, т.е. понастоящем най-доброто уравнение за оценка на сърдечно-съдовия риск [10], е независимо свързано с cpRNFLT. Доколкото ни е известно, нито едно предишно голямо популационно проучване не е изследвало ефекта набъбречна функцияна секторен cpRNFLT. Малко проучване на 60 пациенти с диабетна ретинопатия срещу 20 здрави контроли също показа, че по-тънкият RNFLT е свързан с повишаването на серумната урея и креатинин, т.е. два други сурогатни маркера на бъбречна дисфункция [19]. Освен това, данни от китайска група от 1408 пациенти с диабет тип 2 също разкриват положителна връзка между eGFR и cpRNFLT [20]. Въпреки някои подобни корелации [21], ние се въздържаме от сравняване на нашите данни, получени от SD-OCT, с някои предишни проучвания, оценяващи cpRNFLT чрез фотография на фундуса. В обобщение, по-тънкият cpRNFLT е характеристика на ХБН, установен рисков фактор за прогресия до краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) и смъртност [10,22]. Тъй като нашите данни показват независима връзка между бъбречната функция и cpRNFLT, бъдещите проучвания трябва да проучат дали cpRNFLT може да предскаже риска от прогресираща ХБН и/или смъртност, както и механично да идентифицира дали увредената бъбречна функция уврежда характеристиките на RNFL, подобни на мозъчни лезии, напр. , лезии на бялото вещество, тих мозъчен инфаркт, микрокървене и мозъчна атрофия [23].

Различен набор от неблагоприятни липидни маркери беше значително и положително свързан с cpRNFLT в нашата кохорта. Така общохолестерол, не-HDL холестерол, LDL холестерол и циркулиращият apoB са положителни предиктори за секторен cpRNFLT в повечето сектори, с изключение на T. Интересно е да се отбележи, че apoB е първичният аполипопротеин на хиломикрони, липопротеини с много ниска плътност, липопротеини с междинна плътност, и LDL частици, колективно обобщени като не-HDL холестерол. По този начин подобни резултати в нашите модели за не-HDL холестерол и apoB потвърждават нашите открития. Освен това, LDL холестеролът е основният компонент на общия холестерол и следователно връзката на общия холестерол с cpRNFLT е по-слаба, но все пак сравнима с apoB, не-HDL холестерол и LDL холестерол. Гореспоменатите положителни асоциации на неблагоприятни липидни частици с cpRNFLT в нашата голяма кохорта представляват интерес, тъй като тези липидни частици, например, общ холестерол [24] и LDL холестерол [25], също прогнозират повишена съдова и обща смъртност. Освен това, HDL холестеролът се свързва с благоприятен сърдечно-съдов рисков профил и намалена смъртност [26]. В съответствие с нашите данни за положителната корелация на cpRNFLT и неблагоприятните apoB-съдържащи липидни частици, HDL холестеролът е отрицателно свързан със секторния cpRNFLT. Взети заедно, нашите данни показват, че неблагоприятният липиден профил, оценен чрез висок apoB, висок не-HDL холестерол, високият LDL холестерол и ниският HDL холестерол са независимо и статистически значимо свързани с по-дебел cpRNFLT. Важно е, че наличието на получени от SD-OCT клинични и субклинични аномалии на ONH (включително глаукома и други заболявания на ONH), както и докладвана от пациента диагноза на глаукома и лекарства, не са повлияли на наблюдаваните резултати (Допълнителен файл 8: Таблица S7). Патофизиологично, ретината е способна на бързото усвояване на отделни холестеролни частици от кръвообращението [27]. Освен това, много съответни протеини и рецептори, необходими за усвояването, транспорта, метаболизма, синтеза и изтичането на холестерол и други липидни молекули [28] се експресират в клетки на човешки RNFL (т.е. ганглийни клетки и глиални клетъчни типове като астроцити и клетки на Мюлер)[29,30]. Освен това лекарствата за понижаване на липидите, например статините, са пропускливи за кръвно-ретиналната бариера [31], а хроничното (т.е. в продължение на 6 седмици) лечение със симвастатин при мишки намалява общото съдържание на холестерол в ретината с 24 процента [31]. по-подробно, симвастатин намалява биосинтезата на холестерола в ретината и в по-малка степен повишава усвояването на серумен холестерол в ретината, което води до намалено съдържание на холестерол в ретината [31]. Взети заедно, липидният синтез на ретината вероятно е основният двигател на съдържанието на холестерол в ретината, но циркулиращите липиди и липидо-понижаващите съединения също значително допринасят за нивата на холестерола в ретината [31, 32].

По този начин повишените нива на циркулиращи липиди хипотетично могат да предизвикат трафик на липиди от кръвния поток в перипапиларната тъкан на ретината и същевременно да увеличат обема на cpRNFL чрез натрупване на липиди. В допълнение, нерегулираните липидни частици могат да допринесат за промени в обема и натрупване на холестеролни отлагания в ендотелните клетки и перицитите на васкулатурата около главата на зрителния нерв. Освен това, задържането на липопротеини в слоевете на ретината потенциално предизвиква липидни модификации (т.е. окислени липопротеини, различни форми на холестерол) и неблагоприятни провъзпалителни, проангиогенни ефекти надолу по веригата - фенотип, подобен на атеросклеротичната коронарна артериална болест [33]. В този контекст е важно да се отбележи, че неблагоприятният липиден профил не може да предотврати глаукома, тъй като и двата процеса се различават патофизиологично. Като следствие, разпадането на нервните влакна при глаукома потенциално може да бъде клинично скрито при пациенти с неблагоприятен липиден профил поради нетния ефект на "нормален" cpRNFLT.

Нашите наблюдавани намалени нива на липиди в кръвообращението, както и намален секторен cpRNFLT, при лекувани със статини субекти, в сравнение с неупотребяващите статини (Допълнителен файл 5: Таблица S4), допълнително подкрепят хипотезата за натрупване, предизвикано от разликата в концентрацията липиди в перипапиларната тъкан на ретината и кръвоносните съдове.

Важно е, че след стратифициране на кохортата в лекувани със статини субекти в сравнение с неупотребяващите статини, посоката на асоциациите остава практически същата (въпреки че статистическата значимост е частично загубена в групата, лекувана със статини) (Допълнителен файл 7: Таблица S6). Потенциалните причини за наблюдаваните ефекти включват променен липиден метаболизъм, дължащ се на лечение със статини; разпадане на връзката на cpRNFLT с липидния профил чрез лечение със статини, което не може да обърне фенотипа на cpRNFLT (за разлика от ефектите на статините върху липидните маркери); и/или намален брой (N= 1130) включени субекти в субанализа. Тъй като изтъняването на cpRNFL е свързано с невропатии като глаукома [34, 35] и системни заболявания като захарен диабет, дори преди развитието на типичните дефекти на ретината, свързани с диабетна ретинопатия [36-38], данните за липидите в цялата кохорта може да изглежда контраинтуитивно. От друга страна, нашите липидни резултати са в аналогия с контраинтуитивния ефект на статуса на тютюнопушене върху cpRNFLT. Тук тютюнопушенето също е положително свързано с удебеляването на cpRNFLT в назалните сектори N, NS и NI в нашата кохорта, подобно на неблагоприятен липиден профил. Интересното е, че тези данни са в съответствие с резултатите от скорошен мета-анализ [6], където положителна корелация между настоящо или предишно пушене и глобалния cpRNFLT също беше открита в Ротердам Ⅱ и в проучването на Монтраше [6]. Допълнително малко проучване на случай-контрол от Telerik [39] също показва числено по-дебел RNFL в трите назални сектора (но статистическата значимост е постигната само в сектора NI). Тъй като пушенето потенциално пречи на липидния профил [40], ние изследвахме медииращите ефекти на статуса на тютюнопушене и липидния профил. Тук статусът на тютюнопушене не пречи на наблюдаваните асоциации на cpRNFLT с липидния профил (Допълнителен файл 7: Таблица S6), което предполага отделни ефекти на двете променливи, т.е. статус на тютюнопушене и липиден профил върху cpRNFLT.

За разлика от значимите асоциации, наблюдавани забъбречна функцияи дислипидемия във връзка с cpRNFLT, ние не наблюдавахме значителни корелации между cpRNFLT и маркери на възпаление, глюкозна хомеостаза, чернодробна функция, кръвно налягане и затлъстяване в нашия специфичен за сектора анализ, изследващ шест сектора и в световен мащаб. Въпреки че сме наясно с връзката на диабетния статус с изтъняването на cpRNFLT в някои [5,41], но не във всички [7] проучвания, нашето голямо популационно проучване предполага, че клиницистите не трябва да разглеждат тези кардиометаболични рискови маркери като потенциални объркващи фактори в сектора -специфично изследване cpRNFLT.

Въз основа на нашите резултати е изкушаващо да се спекулира дали включването на нашите нови идентифицирани свързани с RNFLT биомаркери (т.е. бъбречна функция, липиден профил, статус на тютюнопушене) в допълнение към конвенционалните (т.е. възраст, пол, радиус на сканиращия кръг) параметри ще подобри диагнозата на ранни очни заболявания въз основа на cpRNFLT.

Това проучване има няколко ограничения: Първо, изследваната популация се състои предимно от европейски субекти и следователно констатациите може да не могат да бъдат обобщени за популации от различни етноси. Второ, дизайнът на напречното сечение на това изследване не позволява причинно-следствени заключения. Силните страни на настоящото изследване обаче включват голям брой дълбоко фенотипизирани субекти на много високо ниво на стандартизация, както и задълбочен статистически подход, отчитащ няколко важни ковариати.

Заключение

В заключение, маркерите на бъбречната функция и липидния метаболизъм са независими предиктори на секторен cpRNFLT в голямо и дълбоко фенотипно базирано на популацията проучване и трябва да бъдат включени като важни ковариати в бъдещи проучвания на cpRNFLT.

Подробности за автора

Лайпцигски изследователски център за болести на цивилизацията (LIFE), Лайпцигски университет, Лайпциг, Германия. Институт за медицинска информатика, статистика и епидемиология (MISE), Лайпцигски университет, Лайпциг, Германия. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс, САЩ. „Медицински отдел по ендокринология, нефрология, ревматология, Медицински център на университета в Лайпциг, Лайпциг, Германия. 3 Институт по лабораторна медицина, клинична химия и молекулярна диагностика, Лайпцигски университет, Лайпциг, Германия, „Департамент по клинични науки, интервенция и технологии, отдел по бъбречна медицина, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция.

Препратки

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Клинична оценка на атрофията на слоя на нервните влакна като индикатор за глаукоматозно увреждане на зрителния нерв. Arch Ophthalmol. 1980; 98 (9): 1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD и др. Комбиниране на параметрите на слоя на нервните влакна за оптимизиране на диагностиката на глаукома с оптична кохерентна томография. Офталмология. 2008; 115: 1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Оптична кохерентна томография. Наука. 1991; 254 (5035): 1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Специфични за пола разлики в дебелината на слоя на циркумпапиларните нервни влакна на ретината. Офталмология. 2020; 127 (3): 357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH и др. Дебелина на слоя на нервните влакна на ретината в мултиетническа нормална азиатска популация. Офталмология. 2019; 126 (5): 702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Системни и очни детерминанти на измерванията на дебелината на перипапиларния слой на нервните влакна на ретината в популацията на европейската очна епидемиология (E3). Офталмология. 2018; 125 (10): 1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Асоциация на очни, сърдечно-съдови, морфометрични параметри и параметри на начина на живот с дебелината на слоя на нервните влакна на ретината. ПЛОС ЕДИН. 2018 г.; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. Проучването за възрастни на LIFE: цели и дизайн на популационно кохортно проучване с 10 000 дълбоко фенотипизирани възрастни в Германия. BMC Public Health. 2015 г.; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Оценяване на скоростта на гломерулна филтрация от серумен креатинин и цистатин C. N Engl J Med. 2012; 367 (1): 20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Скорост на гломерулна филтрация чрез различни мерки, албуминурия и прогнозиране на сърдечно-съдови заболявания, смъртност и краен стадий на бъбречно заболяване. Nat Med. 2019; 25 (11): 1753–60.

11. KDIGO. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Ефект на късогледството върху дебелината на слоя нервни влакна на ретината, измерен с Cirrus HD optical