Рено-защитни ефекти на антагонистите на неутралния CB1 рецептор AM6545 и AM4113 върху метаболитния синдром

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

ЧАСТ 3: Интерференция с TGF 1-медиирано възпаление и фиброза са в основата на рено-защитните ефекти на неутралните антагонисти на CB1 рецептора AM6545 и AM4113 в модел на метаболитен синдром на плъх

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Резюме

Ролята на канабиноидните рецептори при нефропатията привлича много внимание. Това проучване изследва ефектите на два неутрални CB1 рецепторни антагонисти,AM6545иAM4113, на нефропатия, свързана сметаболитнисиндром(MetS). MetS(Метаболитенсиндром) са индуцирани при плъхове чрез хранене с високо съдържание на фруктоза и сол в продължение на 12 седмици.AM6545, периферният тих антагонист иAM4113, централният неутрален антагонист са били прилагани през последните 4 седмици. В края на изследването бяха взети проби от кръв и урина за биохимични анализи, докато бъбреците бяха изрязани за хистопатологично изследване и измерване на трансформиращия растежен фактор-бета 1 (TGF 1). MetS(Метаболитен синдром) са свързани с влошена бъбречна функция, както е показано от повишената протеинурия и скоростта на екскреция на албумин. И двете съединения еднакво инхибират повишената протеинурия и скоростта на отделяне на албумин, като същевременно нямат ефект върху креатининовия клирънс и кръвното налягане. В допълнение,AM6545иAM4113облекчава наблюдаваното подуване и инфилтрация на възпалителни клетки в различни бъбречни структури. Освен това,AM6545иAM4113облекчи наблюдаваните хистопатологични промени в структурата на бъбреците на плъхове Met. MetS(Метаболитенсиндром) се свързват с десетократно повишаване на пикочната киселина в урината, докато и двете съединения блокират това увеличение. Освен това,AM6545иAM4113напълно предотвратява отлагането на колаген и повишената експресия на TGF1, наблюдавана при MetS (Метаболитенсиндром) животни. В заключение,AM6545иAM4113, притежават рено-протективни ефекти чрез намеса в TGF 1-медиирано бъбречно възпаление и фиброза, чрез периферно действие.

Ключови думи:метаболитнисиндром; канабиноиди;AM6545; AM4113; бъбрек; плъхове

ползи от Cistanche: лечение на бъбречни заболявания

НАТИСНЕТЕ ТУК ЗА ЧАСТ Ⅰ

3. Дискусия

Развитието на нефропатия е сериозно усложнение на MetS (Метаболитенсиндром), което в момента се увеличава в световен мащаб.AM6545иAM4113и двата са неутрални антагонисти за CB1 рецептора, за който е доказано, че е хиперактивиран при MetS(Метаболитенсиндром) [27]. В това проучване ние изследвахме ефекта на тези лекарства върху MetS (Метаболитенсиндром)-индуцирана нефропатия. Повишеният риск от развитие на бъбречно заболяване при MetS (Метаболитенсиндром) е добре документиран [6-8]. Наскоро демонстрирахме, че осем седмици натоварване с високо съдържание на фруктоза и сол при плъхове Wistar е достатъчно, за да предизвика състояние на MetS (Метаболитенсиндром), проявяващ се със затлъстяване, хиперинсулинемия, хиперурикемия и дислипидемия [28]. Освен това, ние показахме, че предварителното третиране на тези животни сAM6545илиAM4113предизвика облекчаване на развититеметаболитнисиндром. Това е демонстрирано чрез инхибиране на инсулиновата резистентност, намалено телесно тегло, антидислипидемични, антихиперурикемични, както и противовъзпалителни действия. Ние показахме, че площта под кривата на оралния тест за глюкозен толеранс след орално провокиране с глюкоза е по-висока вметаболитнисиндромгрупа по отношение на контролите. Ефектите върху нивата на кръвната захар се подобряват след едно от дветеAM6545илиAM4113администрация [28]. Освен това проучванията на членове на нашата група показват, че и дветеAM6545иAM4113намаляват приема на храна при гризачи и по този начин могат да бъдат полезни при лечението на затлъстяване [22,29].

Моделът с високо съдържание на фруктоза и високо съдържание на сол на MetS (Метаболитенсиндром) е показано, че предизвиква морфологични промени в бъбреците и значително повишаване на маркерите за бъбречно увреждане [10]. В настоящото проучване открихме, че MetS(Метаболитенсиндром) плъховете са имали повишен ендоканабиноиден тонус, както се вижда от повишените количества анандамид и 2-AG в бъбреците. Следователно, ние предположихме, че използването на CB1 антагонистиAM6545иAM4113може да облекчи повишения тонус и да подобри функционалните параметри на бъбреците. Макар чеметаболитнисиндромплъховете са имали значително по-високо кръвно налягане в сравнение с контролните плъхове, прилагането на нито едно от дветеAM6545нитоAM4113няма допълнителен ефект върху кръвното налягане в настоящия модел. Това е в съответствие с наскоро публикувано проучване от членове на нашата група, което съобщава товаAM6545не предизвиква никаква промяна в кръвното налягане, когато се прилага на индуцирани от стрептозотоцин диабетни мишки [30]. Някои проучвания съобщават, че блокирането на CB1 рецепторите системно подобрява кръвното налягане при плъхове с хипертония, инсулинова резистентност и затлъстели плъхове [31,32]. Въпреки това ефектите отAM6545иAM4113кръвното налягане и сърдечно-съдовата система са област, изискваща допълнително изследване. Констатациите от нашето проучване и от Barutta et al. (2018) предполагат товаAM6545иAM4113може да предизвикват своите ефекти върху бъбреците независимо от кръвното налягане [18].

екстракт от Cistanche tubolosa: подобрява бъбречната функция

В настоящото проучване оценката на морфологията на бъбреците разкрива, че нелекуваният MetS(Метаболитенсиндром) плъховете показват гломерулни, тубулни и стромални увреждания в бъбречната кора. В съответствие с Alderson et al. (2004) приписват увеличените гломерули, открити в нашето проучване, на структурни и функционални адаптации. Това в крайна сметка води до хиперфилтрация в нефроните и често се съобщава при фокална сегментна гломерулосклероза [33]. Освен това имаше няколко гломерула, които показват атрофия и разширено капсулно пространство. Това е в съответствие с други проучвания, които класифицират този гломерул като свит и склеротичен [34].

Това проучване също така разглежда ефекта върху PCT, особено върху тубулните клетки. Това е мястото, където се намират транспортерите на фруктоза (GLUT-2 и GLUT-5), както и мястото, където се експресира ензимът кето киназа. Съобщава се, че кетокиназата е основен ензим в метаболизма на фруктозата [35]. Разширяването на тубулите и цитоплазмената вакуолизация са в съответствие с предишни открития, които установяват, че хроничната тубулоинтерстициална нефропатия води до образуване на кисти и дилатация на тубулите на кората [34]. Може би инфилтрацията на клетките, докладвана в това проучване, представлява механизъм, чрез който бъбрекът се защитава и бързо премахва некротичните тъкани. Освен това има спиране на кръвообращението поради задръстване, което в крайна сметка увеличава пропускливостта на кръвоносните капиляри, причинявайки екстравазация на червените кръвни клетки. Освен това е известно, че фруктозата причинява възпаление в бъбречните тъкани на плъхове, както и че стимулира възпалението в ендотела [36].

В настоящото проучване имаше излишно присъствие на колагенови влакна в MetS (Метаболитенсиндром) плъхове. Това е в съгласие с други открития, които предполагат, че натрупването на колагенови влакна е налице при пациенти с протеинова урея. Те също така съобщават, че това се наблюдава класически при пациенти с гломерулосклероза и може да доведе до гломерулна дегенерация. Освен това се съобщава, че много малко гломерулни капиляри са открити в склеротични лезии, с отлагане на колаген и натрупване на мезангиален матрикс [37]. По-рано беше показано, че активирането на CB1 рецептора засяга бъбречната фиброгенеза [38]. В съответствие с това схващане, MetS(Метаболитенсиндром) плъхове в настоящото изследване показват тъканна фиброза в бъбречната строма в сравнение с контролните плъхове (Фигура 4). Това се обяснява допълнително със значителното повишаване на нивата на TGF 1 (Фигура 5). TGF 1 е възпалителен и профиброгенен цитокин, който участва в патологичния процес на бъбречна фиброза [39,40]. Важно е лечението на MetS (Метаболитенсиндром) плъхове сAM6545иAM4113значително намалени бъбречни нива на TGF 1, което показва, че CB1 може да бъде възможен низходящ медиатор на TGF 1 сигнализиране. Взети заедно, намаляването на TGF 1 е свързано с намалени възпалителни реакции, обръщащи фиброзните реакции и морфологичните бъбречни промени, обсъдени по-горе. Установена е корелация между AER и нивата на TGF 1 в бъбреците при нелекувани животни и при животни, третирани сAM6545но неAM4113. Това предполага, чеAM4113може да действа малко по-различно отAM6545.

cistanche phelypaes: противовъзпалително

Друго важно откритие е, че лечението на MetS (Метаболитенсиндром) плъхове сAM6545иAM4113значително подобрена бъбречна функция чрез намаляване на бъбречната фиброза. Това включва значително намаляване на екскрецията на пикочна киселина в урината, скоростта на екскреция на албумин и екскрецията на протеин в урината. Тези констатации са в съответствие с предишни проучвания, показващи, че блокадата на CB1 с римонабант значително подобрява бъбречните функционални параметри при затлъстели fa/fa плъхове Zucker [14]. Накратко, Janiak et al. (2007) показват, че дългосрочното приложение на римонабант значително подобрява креатининовия клирънс, забавя развитието на протеинурия и намалява тежестта на гломерулните и тубулните лезии. В настоящото проучване ние докладваме товаAM6545иAM4113инхибира повишената протеинурия и скоростта на екскреция на албумин, като същевременно няма ефект върху креатининовия клирънс.

Алтернативно, терапевтичните ефекти наAM6545иAM4113антагонистите на бъбречната функция също могат да бъдат резултат от корекцията на подчертания MetS(Метаболитенсиндром) разстройство. Няколко доклада показват, че дислипидемията, включително високи триглицериди и високи нива на серумен холестерол, може да допринесе за бъбречно заболяване [41,42]. В нашето предишно проучване, блокадата на CB1 с двата антагонисти доведе до значително намаляване на серумния холестерол и триглицериди, серумния инсулин, телесното тегло, серумната пикочна киселина и чернодробния TNF заедно с повишени нива на адипонектин в същия MetS(Метаболитенсиндром) модел на плъх [28]. Следователно, тези благоприятни ефекти могат индиректно да бъдат запазване на бъбречната функция. В бъдеще би било интересно да се проучи дали тези CB1 антагонисти могат да бъдат терапевтично полезни при бъбречно заболяване, несвързано с MetS (Метаболитенсиндром).

ползи от desert cistanche: подобряване на бъбречната функция

4. Изводи

В обобщение, CB1 рецепторните неутрални антагонисти,AM6545иAM4113, инхибира повишената протеинурия и скоростта на отделяне на албумин, без да повлиява креатининовия клирънс или кръвното налягане. Ние показахме, че блокирането на рецептора CB1 с двете лекарства обръща хистопатологичните промени, предизвикани от хранене с високо съдържание на фруктоза и сол в бъбречната тъкан. Освен това, и двете лекарства предизвикват значително намаляване на бъбречния провъзпалителен цитокин TGF 1. Взети заедно, тези резултати показват, чеAM6545иAM4113имат протективни за бъбреците ефекти при този MetS (Метаболитенсиндром) животински модел, вдъхвайки надежда за тяхната бъдеща потенциална терапевтична интервенция при различни бъбречни заболявания.

цистанче на прах

Препратки

1. Роклани: Y; Pothineni, NV; Ковеламуди, С.; Мехта, JLМетаболитенсиндром: Патофизиология, управление и модулация от природни съединения. Ther. Аду. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Грънди, С.ММетаболитенсиндромактуализация. Тенденции Cardiovasc. Med.2016, 26, 364-373 [CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Глобалната епидемия наМетаболитенСиндром. Curr. Хипертоници. Реп. 2018,20,12. [CrossRef]

4. МакКракен, Е.; Монаган, М.; Сринивасан, С. Патофизиология наметаболитнисиндром. Cin. Dermatol. 2018, 36, 14-20 [CrossRef]

5. Келишади, Р.; Мансуриан, М; Heidari-Beni, M. Асоциация на консумацията на фруктоза и компонентите наметаболитнисиндромв изследванията върху хора: систематичен преглед и мета-анализ. Хранене 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6. Локатели, Ф.; Поцони, П.; Дел Векио, Л. Бъбречни прояви вметаболитнисиндром. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Паланисами, Н.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE ефект на генистеин, соев изофлавон, върху инсулиновата чувствителност на цялото тяло и бъбречно увреждане, предизвикано от диета с високо съдържание на фруктоза. Рен. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Райку, В.Д.; Гаврил, С.МетаболитенСиндроми хронично бъбречно заболяване. Заболявания 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GV Метаболитен синдром и хронично бъбречно заболяване: Текущо състояние и бъдещи насоки. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Братоева, К.; Стоянов, Г.С.; Мерджанова, А.; Раданова, М. Прояви на бъбречно увреждане при индуцирано от фруктозаМетаболитенСиндром. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Алсуат, Калифорния; Althobaiti, A.; Алсаади, К.; Alkhaldi, AS; Алхарти, ММ; Абухарба, Вашингтон; Alzaidi, AA Разпространение наМетаболитенСиндромСред пациентите в краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа. J. Clin. Med. Рез. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Амато, Г.; Хан, NS; Maitra, RA патентна актуализация за антагонисти на канабиноиден рецептор 1 (2015-2018). Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29, 261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.; Марини, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, М.; Cruccioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Римонабант намалява свързаната със затлъстяването чернодробна стеатоза и характеристиките наметаболитнисиндромпри затлъстели Zucker fa/fa плъхове. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Яняк, П; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Пиер, Ф.; Gouraud, L.; Барбоза, И.; Дедьо, .; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; et al. Блокирането на канабиноидните CB1 рецептори подобрява бъбречната функция,метаболитнипрофил и повишена преживяемост на затлъстели плъхове Zucker. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Ръсел, JC; Кели, SE; Даян, А.; Уанг, Y; Мангат, Р.; Новак, С.; Лоза, ДФ; Proctor, медиирани от SDRимонабант промени в чревния липиден метаболизъм и подобрена бъбречно-съдова дисфункция в [CR: LA-cp модел на плъхове в преддиабетно състояниеметаболитнисиндром. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Мацуда, Луизиана; Лола, SJ; Brownstein, MJ; Йънг, AC; Bonner, TI. Структура на канабиноиден рецептор и функционална експресия на клонирана сДНК. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Канабиноидни рецепторни сигнали в централната регулация на хранителното поведение: Мини-преглед. Преден. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Барута, Ф.; Бруно, Г.; Мастрокола, Р.; Белини, С.; Gruden, G. Ролята на канабиноидното сигнализиране при остри и хронични бъбречни заболявания. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Калантар-Заде, К.; Moradi, H. Ендоканабиноидна система и бъбреците: от бъбречната физиология до нараняване и заболяване. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.; Ichihara, A.; Тада, Й.; Kaneshiro, Y.; Окада, Н; Екип, CJ; Хаяши, М.; Saruta, T. Anandamide намалява скоростта на гломерулна филтрация чрез преобладаваща вазодилатация на еферентни артериоли при плъх b. J.Am. Soc. Nephrol.2004, 15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB Антагонист на канабиноидния -1 рецептор, римонабант, за управление на затлъстяването и свързаните с него рискове. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Чеймбърс, А. П.; Лаймбиър, К. Л.; Бедард, Х.; Ууд, Дж. Т.; Луц, Б.; Zimmer, A.; Паркър, Луизиана; Makrivannis, A.; et al. Нов периферно ограничен канабиноиден рецепторен антагонист,AM6545, намалява приема на храна и телесното тегло, но не причинява неразположение при гризачи. бр. J. Pharmacol. 2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Клуни, Нидерландия; Чембърс, AP; Вемури, В.К.; Ууд, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Неутралния антагонист на канабиноидния CB(1) рецепторAM4113регулира телесното тегло чрез промени в енергийния прием при плъхове Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97, 537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Там, Дж.; Вемури, В.К.; Liu, J.; Баткаи, С.; Mukhopadhyay, B.; Годлевски, Г.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Амбудкар, С.В.; Pickel, J.; et al. Блокадата на периферния CB1 канабиноиден рецептор подобрява сърдечно-метаболитния риск при миши модели от затлъстяване. I. Clin. разследване. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Приславски, Ю.; Триго, JM; Poulin, N.; Делис, Ф.; Антониу, К.; Лурейро, М.; Лавиолет, SR; Вемури, К.; Makriyannis, A.; et al. CB1 неутрален антагонистAM4113Запазва терапевтичната ефикасност на обратния агонист римонабант за никотинова зависимост и загуба на тегло с по-добра психиатрична поносимост. Вътр. I. Невропсихофармакол. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]