Роля на дефензините в биологията на тумора, част 2

3. Свързани с имунитета функции, свързани с туморната микросреда

Получаването на представа за микросредата на тумора е от решаващо значение за подобряване на разбирането на взаимодействията рак-имунна система и ефектите от имунната терапия върху тях. Като начало, a-дефензините имат хемотаксични свойства (Фигура 3). А-дефензините HNP-1до 3 имат хемотаксичен ефект върху CD4 плюс /CD45RA плюс наивни и CD8 плюс Т клетки, моноцити, незрели дендритни клетки (изображения) и мастни клетки (53-581. Хемопривличане на T клетките и imDCs от HNP могат да бъдат инхибирани с коклюшен токсин, което предполага, че това се медиира от Gxi протеин-свързан рецептор (57). 3-дефензините също хемопривличат подгрупи от имунни клетки (Фигура 3). hBD-1 до 3 успяха да привлекат клетки, трансфектирани с CC хемокинов рецептор 6 (CCR6), което предполага, че Th клетки, Treg, imDCs и неутрофили могат да бъдат привлечени от hBD-1 [59-611. протеините на hBD-2 и hBD-3 също взаимодействат с CC хемокинов рецептор 2 (CCR2) и могат да привлекат CCR2 плюс периферни кръвни мононуклеарни клетки (PBMC) (621.

Интересното е, че CCR2 и CCR6 са важни рецептори за набирането на антиген-представящи клетки към възпалени тъкани, като тумори (63Синтетичен и получен от кожата hBD-2 хемопривлече подгрупа от паметта на T на човешката периферна кръв (CD4 плюс /CD45RO плюс) клетки и CD34 плюс DCs, получени от прогенитор [59]. Освен това, hBD-2привлича мастоцитите по медииран от G протеин-фосфолипаза С (PLC) начин (64. Както hBD-3, така и 4 индуцират миграция на моноцити, но не и неутрофили или еозинофили (65 661. И за двата пептида това се случва, което е интересно, без мобилизиране на вътреклетъчния Ca' plus .

Туморната микросреда се отнася до специална и сложна среда, включваща туморни клетки, околни клетки, кръвоносни съдове и извънклетъчен матрикс. Туморните клетки и заобикалящите ги клетки и молекули могат да взаимодействат, за да образуват микросреда, която поддържа растежа и разпространението на тумора.

Туморната микросреда играе важна роля в развитието и лечението на тумори. През последните години проучванията показват, че има различни имунни клетки в туморната микросреда, включително Т-лимфоцити, В-лимфоцити, естествени клетки убийци и дендритни клетки, които участват в процеса на туморен имунен отговор.

Въпреки това, туморни клетки и други имуносупресивни клетки като MDSC и М2 макрофаги могат да причинят имунен толеранс чрез механизми като секретиране на имуносупресивни молекули и инхибиране на функцията на лимфоцитите, като по този начин избягват атаката на имунната система. Следователно туморната микросреда има голямо влияние върху успеха на туморната имунотерапия.

Понастоящем туморната имунотерапия се е превърнала във важно средство за лечение на тумори, като CTLA-4, PD-1, PD-L и други инхибитори на имунни контролни точки се използват широко в клиничната практика. Чрез инхибиране на имуносупресивни молекули и инхибиторни фактори в клетките, засилване на функцията на имунните клетки и насърчаване на антитуморен имунен отговор, за постигане на целта за лечение на тумори. Следователно, едно задълбочено разбиране на регулирането на туморната микросреда върху имунната система и нейната връзка с развитието на тумора може да осигури нови идеи и насоки за изследване и развитие на туморна имунотерапия. От това можем да видим значението на подобряването на имунитета. Цистанче има ефект за значително подобряване на имунитета. Полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да повишат имунитета на имунните клетки. Бактерициден ефект.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Дефензините са не само способни да привличат имунни клетки, но също така упражняват директен активиращ ефект (Фигура 4). HNP задействат дегранулацията на мастоцитите, причинявайки освобождаването на хистамин, заедно с различни цитокини и хемокини [67]. Големият спектър от медиатори, освободени от мастоцитите, могат да набират DC, еозинофили и неутрофили, като същевременно повишават ендотелната пропускливост [68,69]. Освен хемопривличащите моноцити, HNPs също повишават моноцитно-ендотелните взаимодействия, улеснявайки тяхната екстравазация и приток в тъканта [70].

Окислителният изблик на моноцитите също се увеличава, когато има HNP. Третирането на епителните клетки на дихателните пътища с HNP-1–3 засилва експресията и освобождаването на CXCL8 и CXCL5 [71,72] и е известно, че и двата CXC-хемокина хемопривличат неутрофили [73,74]. В плазмоцитоидните DCs (pDCs) се съобщава, че HNP-1 индуцира провъзпалителните интерферони тип I (IFNs) и IL-6, заедно с повишено активиране на TLR9 [75,76]. IFN от тип I имат важна задача при (раково) имунологично наблюдение, увеличаване на DC съзряването, DC-CD8 плюс Т клетъчно кръстосано праймиране, Т клетъчна цитотоксичност, цитотоксичност на естествени клетки убийци (NK), макрофагово възпаление и други [77]. Освен това, в LPS-праймирани макрофаги, HNP-1 може да стимулира пироптозата и да увеличи освобождаването на IL-1 чрез активиране на инфламазома чрез P2X7 рецептор [78]. Съобщава се, че HNP-1 повишава оксидативния стрес и гените, свързани с автофагията, и с тази засилена ендоцитоза повече антигени могат да бъдат обработени и представени [79]. Чрез P2Y6 рецепторния сигнален път, HNP-1 потиска апоптозата на неутрофилите, удължавайки техния живот [80]. Т-клетките Jurkat, когато са изложени на HD-5 и HNP-1, променят формата на клетката и пренареждането на актиновия цитоскелет.

И двата пептида също повишават клетъчната адхезия към фибронектин и следователно клетките Caco-2, третирани с HD-5 или HNP-1, задържат значително повече Т клетки, отколкото нетретираните клетки [81]. Доказано е, че съвместните култури, състоящи се от клетки от недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и мононуклеарни клетки от периферна кръв, произвеждат повече IFN-, когато се добави HNP-1 [82]. Тъй като IFN- е важен активиращ имунен медиатор, неговото увеличаване в туморната микросреда може да играе важна роля в имунитета срещу рака. IFN- е свързан с Т-клетъчна и NK-клетъчна миграция, загуба на функция и потискане на Treg клетки, узряване на NK клетки и увеличаване на прайминга и представянето на антиген от антиген-представящи клетки [83].

Може да се очаква повишеният приток на имунни клетки, увеличаването на представянето на антиген и повече освобождаване на антиген поради умиращи туморни клетки да доведат до по-силен антитуморен имунитет. По този начин, човешките -дефензини както директно, така и индиректно повишават имунната активност, където се експресират или освобождават, включително в туморната микросреда.

Друго интересно взаимодействие, което може да бъде от значение в туморната микросреда, е взаимодействието между дефензини и фактори на комплемента, въпреки че са предложени противоречиви модели на взаимодействие. Първо, съобщава се за свързване на HNP-1 с активирани комплекси на фактор 1 на комплемента (C1) и C1 инхибитор (C1i). Изисква се първоначално инактивиране на C1 от C1i, тъй като C1i вероятно променя конформацията на C1, за да позволи свързването на дефензин. Тези C1-C1i комплекси могат да свързват и изчистват дефензини в техните физиологични концентрации в човешката плазма чрез стимулиране на клетъчното усвояване на HNP-C1-C1i комплексите, като по този начин служат като метод за рециклиране на дефензини. Това поемане може да предотврати нежелано цитотоксично увреждане на околната тъкан [84].

По-късен доклад обаче описва, че HNP-1 се свързва специфично с колагеноподобните стъбла на C1q, като инхибира неговата хемолитична активност. В този последен доклад хипотезата за поемане-рециклиране се оспорва и се предполага, че HNP-1 функционира като инхибитор на комплемента в микросредата на неутрофилите, които освобождават дефензин [85]. Алтернативно, когато HNP-1 до 3 е фиксиран към плоча, C1q може да се свърже, задействайки класическия път на комплемента и причинявайки C4b да се свърже с плочата [86]. Допълнителни изследвания в базирана на ELISA система твърдят, че HNP-1 в разтвор свързва както маноза-свързващия лектин (MBL), така и C1q. Тези резултати се тълкуват като инхибиране както на класическия, така и на лектиновия път [87].
Следователно, изглежда, че има разлика в начина на действие между повърхностно свързан или течнофазов HNP-1. Повърхностно свързаният HNP-1 може да действа като опсонин чрез свързване и активиране на комплемента, докато HNP-1 в течна фаза може да бъде адсорбиран от серумни протеини, като C1-C1i комплекси, или може да действа като инхибитор на комплемента [84–87]. HNP-1 не е единственият дефензин, който свързва C1q, тъй като наскоро беше описано, че hBD-2 инхибира класическия път на комплемента, като се свързва силно с C1q, предпазвайки възпалената тъкан от неконтролирано активиране на системата на комплемента [88 ]. Въпреки това, hBD-2 не повлиява алтернативния път. Взаимодействието между дефензините и факторите на комплемента се нуждае от повече изследвания. Ако дефензините активират системата на комплемента, това би довело до повече възпаление в тъканта, където се освобождават, причинявайки повече тъканно увреждане и възможно освобождаване на антиген от туморни клетки. Въпреки това, ако дефензините инхибират системата на комплемента, това може да е начин за защита на тъканите, но това означава, че туморните клетки също могат да се възползват от тази защита.

-дефензините имат широк спектър от ефекти и върху (имунните) клетки (Фигура 5). Освен индуцирането на миграция, hBD-2 може също да предизвика освобождаване на хистамин, вътреклетъчно Ca2 плюс мобилизиране и медиирано от циклооксигеназа-1 производство на простагландин D2 от мастоцитите [89]. Тези ефекти могат да бъдат премахнати от коклюшния токсин, което предполага, че hBD-2 медиира тези ефекти по G i зависим начин [89]. В туморен модел, базиран на събрани макрофаги и клетки от рак на гърдата от швейцарски мишки албиноси, лечението с hBD-2 на макрофагите повишава експресията на възпалителни цитокини (IFN-, интерлевкин 1 (IL-1) и туморна некроза фактор (TNF-)) и хемокини (CXCL1, CXCL5 и CCL5). В съвместни култури от hBD-2-стимулирани макрофаги и туморни клетки беше открит по-висок дял мъртви туморни клетки в сравнение с съвместни култури с нестимулирани макрофаги [90]. Когато hBD-3 беше добавен към гладкомускулни клетки на човешки дихателни пътища, беше измерено значително увеличение на провъзпалителния хемокин CXCL8 в супернатанта на културата. Това не се виждаше, когато беше добавен hBD-1. Освен това, производството на CXCL8 се медиира от CCR6 и чрез извънклетъчната сигнално-регулирана киназа 1/2 митоген-активирана протеин киназа (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-терминална киназа митоген-активирана протеин киназа (JNK MAPK) и ядрен фактор -κB (NF-κB) сигнални пътища.

\Освен това, hBD-3 едновременно индуцира апоптоза на гладкомускулните клетки на дихателните пътища, взаимно регулирани от митохондриални реактивни кислородни видове [91]. Съобщава се също, че hBD-3 действа върху Toll-подобните рецептори (TLRs) TLR1 и TLR2 на антиген-представящи клетки, активирайки NF-κB пътя в моноцити и зрели DCs, като в крайна сметка повишава генната експресия на възпалителни медиатори [92] ]. В миши Flt-3-индуцирани дендритни клетки и човешки периферни кръвни мононуклеарни клетки, hBD-3 може също ясно да взаимодейства с TLR9, за да подобри отговора към бактериална ДНК [93]. В модел с човешки лангерхансови клетъчно-подобни DCs (LC-DCs), е показано, че hBD-3 индуцира съзряване, повишена експресия на CCR7 и функция на изкривяване на T хелпер тип 1 (Th1) в тези LC-DCs. Освен това, hBD3-стимулираните LC-DC индуцират пролиферация и освобождаване на IFN от наивни човешки Т клетки. Подобни ефекти се наблюдават при първични мигриращи DCs от човешки кожни експланти, което засилва хипотезата, че hBD-3 допринася за интегрирането на вродения и адаптивен имунитет като ендогенен адювант [94].

4. Доказателство за имуностимулиращи ефекти в (животински) модели

Няколко проучвания потвърждават, че HNP са мощни имуноадюванти в миши модели. Интраназалното доставяне на тези дефензини заедно с овалбумин (OVA) усилва отговорите на системния имуноглобулин G (IgG) чрез CD4 плюс Th1- и Th2-типове цитокини и насърчаване на В и Т клетъчни взаимодействия [95]. В друго проучване, интраперитонеалното съвместно инжектиране на HNPs при мишки повишава производството на антиген-специфични Ig, потвърждавайки, че дефензините, освободени от неутрофилите, могат да допринесат както за вродени, така и за адаптивни имунни отговори [96]. При установени мишки модели на рак на дебелото черво CT26 и 4T1 рак на гърдата, интратуморната експресия на секретируема форма на HNP-1 причинява хемотаксични и активиращи ефекти върху imDCs, съчетани със значително инхибиране на туморния растеж, повишена CTL инфилтрация и повишаване на специфичния хуморален имунен отговори [97]. Прилагането на HNP-2 в трансплантирани положителни за човешки папиломен вирус (HPV плюс) кератиноцити, които образуват неопластични лезии при мишки, върна често наблюдаваната имунна промяна, наблюдавана при развитието на рак, чрез набиране на интравенозно инжектирани човешки DC към тумора [98].

Освен това, ДНК имунизации със слети конструкции, съдържащи hBD-2, могат да предизвикат мощни хуморални имунни отговори срещу иначе неимуногенен лимфомен антиген при мишки, което води до успешен защитен и терапевтичен антитуморен имунитет [62]. Когато HNPs или hBDs се прилагат едновременно интраназално с OVA в C57BL/6 мишки, HNP-1 и hBD-2 индуцират значително по-високи OVA-специфични IgG, по-ниски IgM и по-ниски IFN-, докато HNP{{11 }} индуцира нисък IgG и по-висок IgM, а hBD-1 индуцира по-висок IgG, по-висок IgM и по-висок IL-10 [99]. Подкожното приложение на hBD-2 при мишки показа добра поносимост и hBD-2 бързо навлезе в кръвния поток, позволявайки системни ефекти, ако терапията чрез този метод някога стане опция [100].

Тези имуноактивиращи или антитуморни ефекти на дефензините не се наблюдават само при мишки. При Drosophila, например, когато генът на дефензин (def) беше изтрит от двата алела от CRISPR/Cas9, растежът на кучешки тумор вече не беше задържан и се наблюдаваше по-малко смърт на туморни клетки. Този дефензин на плодова муха обикновено се експресира в имунните тъкани и изглежда разграничава здравите от туморните клетки чрез анормалната експресия на фосфатидилсерин в туморните клетки, потвърждавайки една теория, спомената по-горе. Хомологът на TNF фактора Eiger беше необходим за това излагане на фосфатидилсерин върху туморни клетки, което позволява разпознаване от дефензина [101]. Yang и др. спекулира, че дефензините вероятно се свързват с антигенни микробни мембрани след убиването на микробите, образувайки комплекси дефензин-антиген. Комплекси като този могат след това да бъдат интернализирани от imDCs, вероятно по начин, медииран от дефензин-рецептор, подобрявайки антигенното представяне на тези клетки. Като се има предвид това, такива комплекси могат да бъдат създадени и с други (свързани с тумора) антигени, с положителен ефект върху общата имуногенност на туморите [102]. Освен това се съобщава също, че -дефензините инхибират ангиогенезата, например при патологична неоваскуларизация на ретината и различни тестове за ангиогенеза, като тест за образуване на кълнове и анализ на пилешка хориоалантоисна мембрана (CAM) [103,104].

5. Експресия на дефензини при рак

Когато се разглежда по-глобално експресията на дефензини при рак, изглежда има диференцирана експресия между нормалните и туморните тъкани както за -, така и за -дефензините. Интегративни анализи на профили на броя на копията на повече от 10 000 пациенти в 31 вида рак от Атласа на генома на рака потвърждават връзката между активността на интерферон (IFN), гените на дефензина и резистентността към имунотерапия. Тип-I IFN и - и -дефензин гени бяха хомозиготно изтрити в почти 20 вида рак с високи честоти и хомозиготната делеция на IFNs беше свързана със значително скъсено общо време на преживяемост без заболяване при определени видове рак. Особено съотношението на хомозиготна делеция на IFNs (HDI) и дефензини (HDD) представляваше интерес, тъй като при най-често срещаните видове рак съотношенията HDI/HDD бяха значително по-високи в сравнение с редките видове рак, което предполага, че HDI/HDD е молекулярно механизъм, участващ в канцерогенезата на тези видове рак. Това съотношение HDI/HDD е най-високо при мозъчен глиом с по-нисък клас, глиобластом, аденокарцином на панкреаса и мезотелиом.

Обратно, ракови заболявания с високо съотношение HDD/HDI са аденокарцином на простатата, аденокарцином на дебелото черво, аденокарцином на ректума, чернодробен хепатоцелуларен карцином и карциносарком на урината. Между тези две групи са раковите заболявания с по-равномерно количество HDI и HDD и те включват уротелиален карцином на пикочния мехур, белодробен аденокарцином, белодробен плоскоклетъчен карцином, инвазивен карцином на гърдата, серозен цистаденокарцином на яйчниците, плоскоклетъчен карцином на главата и шията, кожна меланома , езофагеален карцином, сарком и аденокарцином на стомаха [105]. Анализите на генната експресия показват признаци на активиране на онкогенни пътища и пътища на клетъчния цикъл и потискане на гени, участващи в пътищата на имунния отговор, когато има хомозиготна делеция на IFN и дефензин гени, което предполага определен тумор-супресиращ ефект на дефензини, които се елиминират, когато настъпи делеция [105]. Този имуностимулиращ ефект варира между семействата дефензин ( и ), но разлики се наблюдават и вътре в семействата.

Тъй като HNP-1 до 3 се повишават при голямо разнообразие от типове тумори (бял дроб, плоскоклетъчен рак на устната кухина, голяма част от епидермоида, рак на пикочния мехур, бъбречен колоректален рак, рак на гърдата, главата и шията) [106], интересно е да се разкрие техните имунологични функции в тези среди. При туморни биопсии преди лечението на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, масспектрометрично изобразяване разкри, че HNP-1 до 3 може да играе роля като допълнителни проспективни биомаркери за анти-PD-(L)1 имунотерапевтичен отговор, като добавянето на тези биомаркери прогнозират отговора на терапията по-добре от експресията на PD-L1 самостоятелно [82].

Въпреки това, други -дефензини също са от значение при рак. Нивото на експресия на -дефензин 5 (DEFA5) е драстично понижено при рак на стомаха при хора. При повторно свръхекспресиране на DEFA5 в клетъчни линии на рак на стомаха, това силно намалява клетъчната пролиферация и способността за образуване на колонии. Това потискане на туморния растеж може да бъде потвърдено в in vivo модел на тумор с голи мишки. Механично, DEFA5 директно свързва BMI1, намалявайки неговото свързване в CDKN2a локуса, впоследствие повишавайки експресията на p16 и p19, два циклин-зависими киназни инхибитора [107]. За разлика от това, експресията на DEFA5 и DEFA6 е значително повишена при колоректален рак в сравнение със здрави тъкани. Освен това DEFA5 може да бъде свързан с по-добра прогноза за колоректален рак, докато DEFA6 може да бъде свързан с по-лоша прогноза. Експресията на DEFA6 също изглежда значително повишена при аденом в сравнение с нормалната лигавица и леко повишена при карцином. Необходими са повече данни, но DEFA5 и DEFA6 изглежда имат обещаваща степен на специфичност и чувствителност за прогнозиране на прогнозата за колоректален рак [108].
За -дефензините, като цяло, hBD-1 изглежда се регулира надолу в повечето туморни тъкани, което предполага, че има някаква форма на антитуморна активност. Набори от данни от кохорти пациенти показват, че транскрипцията на hBD-1 е намалена при колоректален рак [109]. В клетъчни линии на човешки рак на дебелото черво и органоиди на нормални човешки първични клетки на дебелото черво, инхибирането на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) повишава експресията на hBD-1, като същевременно активира EGFR чрез MAPK киназа 1/2 (MEKK1/2)- ERK1/2 пътят има обратен ефект [109]. По подобен начин, когато наборите от данни за рак на черния дроб бяха изследвани за експресия на -defensin, hBD-1 беше значително понижено, с E-cadherin като най-положително корелиран ген и хепатоцитен растежен фактор-регулиран тирозин киназен субстрат като най-висок отрицателно корелиран ген, което предполага защитна роля на този пептид при развитието на рак на черния дроб [110]. Нивата на hBD-1 също са по-ниски в сравнение със здравите тъкани при базалноклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином, бъбречноклетъчен карцином (насърчаващ апоптоза), рак на дебелото черво и карцином на простатата [111–117].

Това доведе до спекулациите, че hBD-1 е туморен супресорен ген и индукцията на неговата експресия в клетъчни линии на рак на простатата наистина води до намален клетъчен растеж [118]. При орален плоскоклетъчен карцином hBD-1 може да потисне миграцията и инвазията на тумора и може да действа като потенциален прогностичен биомаркер [119]. Понижаването на експресията на гена DEFB1 при плоскоклетъчен карцином на устната кухина корелира с по-лоша прогноза и според анализ на обогатяването на генния набор неговата антитуморна активност е свързана с пътища, влияещи върху ремоделирането на извънклетъчния матрикс, рецепторна тирозин киназа (RTK)/фосфоинозитид {{6} }киназа (PI3K)/Akt/механична цел на рапамицин (mTOR) сигнализиране, кератинизация и цитокинно сигнализиране [120]. Интересно е, че такива антитуморни свойства не могат да бъдат приписани на hBD-3, тъй като неговата експресия е регулирана нагоре при карцином на шийката на матката и hBD-3 дори изглежда насърчава растежа на раковите клетки на шийката на матката чрез NF-κB сигнализиране [121]. hBD-3 също се свързва с насърчаване на среда, стимулираща тумора, при рак на главата и шията, свързан с човешки папиломен вирус [122].

За hBD{{0}} беше изследван капацитетът му да предскаже наличието на простатен аденокарцином в морфологично нормални простатни жлези, в опит да се намалят случаите на фалшиво-отрицателни биопсии. При 95,6 процента и 90,0 процента от случаите на аденокарцином на простатата, съответно с модели на Gleason 3 и 4, се наблюдава загуба на експресия на hBD-1. В фалшиво-отрицателна група загубата на експресия на hBD-1 в базалните клетки е добър биомаркер за идентифициране на високорискови пациенти с първоначално отрицателна биопсия [123]. Експресията на hBD-1 до 4 също се променя от цитостатични агенти. Като цяло, когато се добавят към различни ракови клетъчни линии, тестваните цитостатични агенти значително потискат експресията на his, с изключение на винкристин, който причинява значително повишаване на hBD-1 и hBD-4 в клетъчна линия на рак на гърдата (MCF7) и доксорубицин, които значително повишават експресията на hBD-3 и hBD-4 в клетъчна линия на епидермоиден карцином (A431) [124].

И накрая, когато препарати от двата /-дефензина се прилагат на пациенти с рак на устната кухина и орофарингеалния рак, получаващи лъчетерапия или химиотерапия, дефензините имат адювантен ефект, с по-изразен ефект върху лъчетерапията. Изследователите твърдят, че използването на дефензини като имунен агент им позволява да постигнат по-благоприятен профил на поносимост на тези стандартни противотуморни терапии [125]. По отношение на имунотерапията е известно, че физическите упражнения са полезни за вашето общо здраве и имунна система и предварителните доказателства подкрепят хипотезата, че упражненията биха подобрили имунологичната годност на пациентите, получаващи имунотерапевтични схеми [126]. Като се има предвид това, интересно е да се отбележи, че при елитни баскетболни спортисти, HNP-1 и HBD-1 нарастват прогресивно с интензификация на тренировките, докато това увеличение на упражненията не променя нивата на имунните клетки [127 ].

6. Изводи

В заключение, дефензините са много повече от антимикробни пептиди. Те могат да играят важна роля в туморната микросреда по два различни начина. Първо, те имат директен цитотоксичен ефект върху туморните клетки, който е придружен от освобождаване на туморни антигени. Второ, ролята им на имунни медиатори не трябва да се пренебрегва, тъй като те хемопривличат множество видове имунни клетки, причиняват освобождаване на хемокини и цитокини в туморната микросреда и вероятно медиират различни антитуморни имунни процеси чрез производството на IFN, образувайки мост между вродения и адаптивния имунитет.

Авторски принос:

Писане - подготовка, преглед и редактиране на оригинална чернова, LA; концептуализация и надзор, SS и PP Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване беше подкрепено от финансиране C1 (Грант C16/17/010) от KU Leuven. В допълнение, Лос Анджелис се подкрепя от SB Ph.D. стипендия на FWO-Vlaanderen (Грант № 1S40823N).

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Неприемливо.

Изявление за информирано съгласие:

Неприемливо.

Декларация за наличност на данни:

В това проучване не са създадени или анализирани нови данни. Споделянето на данни не се отнася за тази статия.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Пазгиер, М.; Ли, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Човешки дефензини: Синтез и структурни свойства. Curr. Pharm. Дес. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Дефензини на бозайници в антимикробния имунен отговор. Нац. Immunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Szklarek, D.; Lehrer, RI Пречистване и антибактериална активност на антимикробни пептиди на заешки гранулоцити. заразявам. имунна. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Ганц, Т.; Selsted, ME; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Естествени пептидни антибиотици на човешки неутрофили. J. Clin. Инвестирам. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Уайлд, CG; Грифит, JE; Мара, Минесота; Snable, JL; Скот, RW Пречистване и характеризиране на човешки неутрофилен пептид 4, нов член на семейството на дефензин. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Харвиг, С.; Парк, А.; Lehrer, R. Характеризиране на прекурсори на дефензин в зрели човешки неутрофили. Blood 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Айзенхауер, PB; Lehrer, RI Миши неутрофили нямат дефензини. заразявам. имунна. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Милър, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Ентерични дефензини: Антибиотични пептидни компоненти на защитата на чревния гостоприемник. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Huttner, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ Структура и разнообразие на генното семейство на миши криптидин. Геномика 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Мастрояни, JR; Ouellette, AJ - Дефензини в чревния вроден имунитет. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Джоунс, Делавер; Bevins, CL Paneth клетки на човешкото тънко черво експресират антимикробен пептиден ген. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Джоунс, Делавер; Bevins, CL Defensin-6 mRNA в човешки Paneth клетки: Последици за антимикробните пептиди в защитата на гостоприемника на човешкото черво. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. - Дефензини в човешкия вроден имунитет. Immunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Лиу, Л.; Zhao, C.; Хенг, HHQ; Ganz, T. Човешките -дефензин-1 и -дефензините са кодирани от съседни гени: две пептидни семейства с различна дисулфидна топология споделят общо потекло. Геномика 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Шуте, BC; Митрос, JP; Бартлет, JA; Walters, JD; Jia, HP; Уелски, MJ; Казавант, TL; McCray, PB, Jr. Откриване на пет запазени генни клъстера на бета-дефензин с помощта на изчислителна стратегия за търсене. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Пазгиер, М.; Hoover, DM; Янг, Д.; Lu, W.; Lubkowski, J. Човешки дефензини. Cell Mol. Life Sci. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Даймънд, Г.; Заслоф, М.; Eck, H.; Brasseur, М.; Малой, WL; Bevins, CL Трахеален антимикробен пептид, богат на цистеин пептид от трахеална лигавица на бозайници: Изолиране на пептид и клониране на cDNA. Proc. Natl. акад. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com