Безопасност и ефикасност на обичайните ваксини срещу COVID-19
Nov 15, 2023
Резюме:
Световната пандемия от коронавирусна болест 2019 (COVID-19) наложи предизвикателство върху човешкото здраве в световен мащаб и ваксинацията представлява жизненоважна стратегия за контролиране на пандемията. Към днешна дата множество ваксини срещу COVID-19 са получили разрешение за спешна употреба, включително инактивирани ваксини, аденовирус-векторни ваксини и ваксини с нуклеинова киселина. Тези ваксини имат различни технически принципи, което непременно ще доведе до разлики в безопасността и ефикасността. Ето защо ние се стремим да приложим систематичен преглед чрез синтезиране на клинични експериментални данни, комбинирани с данни за масова ваксинация и извършване на синтез за оценка на безопасността и ефикасността на ваксините срещу COVID-19. В сравнение с други ваксини, нежеланите реакции след ваксинация с инактивирани ваксини са относително ниски. Ефикасността на инактивираните ваксини е приблизително 60%, аденовирус-векторните ваксини са 65%, а иРНК ваксините са 90%, които винаги са ефикасни срещу асимптоматичен тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) инфекция, симптоматична COVID{12}}, COVID{13}} хоспитализация, тежка или критична хоспитализация и смърт. Базираните на РНК ваксини имат редица предимства и са едни от най-обещаващите ваксини, идентифицирани до момента, и са особено важни по време на пандемия. Необходими са обаче допълнителни подобрения. С течение на времето всички нива на антитела постепенно отслабват, така че е необходима бустерна доза за поддържане на имунитета. В сравнение с хомоложната първична усилваща имунизация, хетероложната първична усилваща имунизация предизвиква по-стабилни хуморални и клетъчни имунни отговори.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Ключови думи:
COVID-19; SARS-CoV-2}}; безопасност; ефикасност; стратегии за първично усилване
1. Въведение
След първоначалното огнище в Ухан, Китай, коронавирусната болест 2019 (COVID-19) вече се е разпространила в повече от 200 държави и територии [1]. Световната пандемия наложи предизвикателство за човешкото здраве, значително изпитание за хората, изправени пред извънредни ситуации за общественото здраве. Поради неефективните лечения срещу тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), ваксинацията се превърна в основна стратегия за контрол на пандемията от COVID-19. В дългосрочен план установяването на групов имунитет чрез повишаване на популационния имунитет над определен праг е изключително критично за унищожаването на вируса, което не само намалява разпространението на вируса от човек на човек, но и косвено защитава неваксинирани, високорискови индивиди, включително бебета , бременни или кърмещи жени, пациенти с рак, имунокомпрометирани хора и т.н. [2,3]. Това може да стане само чрез разширяване на ваксинираната популация, за да се постигне прагът на груповия имунитет SARS-CoV-2 възможно най-бързо за конкретни ваксини. Проучванията предполагат, че прагът на колективния имунитет за SARS-CoV-2 е приблизително 60–70% [4,5]. Следователно войните срещу SARS-CoV-2 не могат да бъдат цялостно спечелени без ваксини.
Разликите в техническите принципи и производствените пътища на ваксините срещу COVID-19 непременно ще доведат до разлики в безопасността и ефикасността [6,7]. Ето защо ние се стремим да приложим систематичен преглед чрез синтезиране на клинични експериментални данни, комбинирани с данни за масова ваксинация и извършване на синтез за оценка на безопасността и ефикасността на ваксините срещу COVID-19.
2. Концепция за дизайн на ваксината и механизъм на действие
SARS-CoV-2, патогенът, причиняващ COVID-19, е РНК вирус с положителна обвивка, съдържащ четири основни структурни протеина, включително шиповия протеин (S), протеин на обвивката (E), мембранен протеин (M) и нуклеокапсиден протеин (N) [8,9]. Сред тях, S протеинът, главно рецептор-свързващият домен (RBD) на S1 субединицата, медиира сливането на клетъчната мембрана, улеснява ендоцитозата и инициира вътреклетъчното сигнализиране, свързано с вирусната репликация, чрез свързване към рецептора на клетъчната повърхност ангиотензин-конвертиращ ензим 2 ( ACE2) [10,11]. По този начин S протеинът е основната цел за дизайна на ваксината [12]. Ролята на ваксините е изкуствено да активират полезен имунен отговор чрез индуциране на антитела и Т-подобни клетки на паметта. Имунният отговор настъпва бързо при вирусна инвазия, което води до бърз анамнестичен отговор на антитела и Т-клетки. Циркулиращите антитела и реакциите на припомняне на клетките на паметта могат незабавно да елиминират вирусите и да ограничат разпространението на вируса [13].
3. Видове и разлики на ваксините
Една ваксина от изследването до пускането на пазара в крайна сметка обикновено изисква 5 до 10 години. Въпреки това, продължаващите огнища и силната подкрепа от страна на регулаторните органи по лекарствата значително ускоряват процеса на разработване на ваксина. Понастоящем множество ваксини срещу COVID-19 са включени в списъка за спешна употреба на Световната здравна организация (СЗО) или са получили разрешение за спешна употреба в различни държави, включително инактивирани ваксини, аденовирус-векторни ваксини и ваксини с нуклеинова киселина [14] –19]. Всички ваксини бяха приложени интрамускулно в делтоидния мускул. Повече подробности са показани в таблица 1.
Маса 1.Няколко предоставени ваксини срещу COVID-19 и подробности.
Въпреки че горните ваксини отговарят на критериите на СЗО, основните принципи и производствени пътища са различни. Илюстрация на принципите на проектиране за различни ваксини срещу COVID-19 е представена на Фигура 1. Междувременно всяка от тях има силни и слаби страни. Инактивираните вирусни ваксини са зряла технология, която се използва успешно в имунизационните програми от десетилетия, съдържащи инактивирани, но преди това вирулентни микроорганизми, които са били унищожени с химикали, топлина или радиация [20]. При липса на подробна информация за патогените, инактивираните ваксини са единствената налична ваксина срещу пандемии [21]. Въпреки това, инактивираните ваксини често трябва да се прилагат в множество дози и често е необходима бустер доза за поддържане на имунитета. Примерите включват BBIBP-CorV (Sinopharm) и CoronaVac (Sinovac). Аденовирус-векторните ваксини са рекомбинантни ваксини, формулирани чрез комбиниране на репликационно-дефицитния аденовирусен вектор и таргетната ДНК, като Convidecia, съдържаща репликационно-дефектен аденовирусен тип -5 (Ad5) вектори и шиповия ген с пълна дължина [22,23 ]. Следователно имунизираните участници могат да произвеждат S протеин и по този начин да предизвикат защитен имунологичен отговор. Въпреки това, неутрализиращите антитела срещу аденовирус са преобладаващи в общата популация и е вероятно да отслабят защитната ефикасност на ваксините [24,25]. Ваксините с нуклеинова киселина (ДНК и РНК) са нови видове ваксини, които действат чрез инжектиране на генетично модифицирани вектори, съдържащи ДНК/РНК последователности, кодиращи специфични антигени [26]. Ваксините с нуклеинови киселини имат теоретични предимства пред конвенционалните ваксини, които могат да индуцират различни видове имунен отговор едновременно чрез изкуствен дизайн на последователност [27,28]. В сравнение с ДНК ваксините, иРНК ваксините са по-безопасни и по-ефективни, тъй като избягват риска от интегриране с генома на клетката гостоприемник и могат да произвеждат чист вирусен протеин [29–31]. ИРНК обаче е дестабилизирана и податлива на разграждане, което изисква тежки условия на съхранение, като ултраниски температури. Освен това никоя от иРНК ваксините не е била лицензирана преди, а опитът в масовото производство също е оскъден. Някои mRNA ваксини сред ваксините срещу COVID-19 са получили разрешение за спешна употреба, като BNT162b2 и mRNA-1273, разработени съответно от Pfizer/BioNTech и Moderna.
Фигура 1. Илюстрация на дизайна и принципите на работа за различни ваксини срещу COVID-19. Инактивираните ваксини са инактивирани, но преди това са имали вирулентни микроорганизми, които са били унищожени с химикали, топлина или радиация. Аденовирус-векторните ваксини са рекомбинантни ваксини, формулирани чрез комбиниране на аденовирусния вектор с дефицит на репликация и целевата ДНК. иРНК ваксините са нов тип ваксина, която действа чрез инжектиране на генетично модифицирани вектори, съдържащи РНК последователности, кодиращи специфични антигени. Те функционират чрез активиране на клетъчния и хуморален имунитет в различна степен.
4. Безопасност
Безопасността е първото съображение на широко разпространената ваксинация, оценявана главно чрез нежелани реакции (включително локални и системни нежелани реакции) и мониторинг на нежелани събития [32]. Реципиентите на ваксината бяха наблюдавани в продължение на 30 минути след ваксинацията за всякакви незабавни нежелани реакции. Най-често срещаните локални нежелани реакции са болка, зачервяване и подуване на мястото на инжектиране, докато честите системни нежелани реакции са умора, главоболие, треска, миалгия, диария, гадене, кашлица, свръхчувствителност, намален апетит и т.н. Сериозните нежелани реакции са редки и обикновено включват алергични реакции, които могат да причинят затруднено дишане [33]. Изискванията за защита на безопасността са много взискателни по отношение на изследванията и разработването на инактивирани ваксини. Инактивираните цели вируси могат да имат директен достъп до тялото и лесно да индуцират антитяло-зависимо усилване (ADE) [34], феномен, при който свързването на вирус с неоптимални антитела подобрява навлизането му в клетките гостоприемници и репликацията, което води до повишена инфекциозност и вирулентност на вируса [35]. ]. Тъй като имунните механизми на тялото и гените, кодиращи S структурни протеини, не съдържат вирусни компоненти, безопасността на рекомбинантните аденовирус-векторни ваксини трябва да е добра, тъй като неспособността да се самовъзпроизвежда аденовирус може да бъде елиминирана. Въпреки това, клиничните експерименти на AstraZeneca и Johnson & Johnson върху рекомбинантната аденовирус-векторна ваксина бяха прекъснати поради появата на тромботична тромбоцитопения [36,37], което повдигна въпроси относно безопасността на аденовирус-векторната ваксина. Теоретично, ваксините с нуклеинова киселина, особено ваксините с иРНК, се считат за най-безопасните ваксини без риск от инфекция, тъй като не съдържат вирусни компоненти и не се интегрират с генома на клетката гостоприемник. Въпреки това, анафилактични реакции са докладвани повече след прилагане на BNT162b2 [38]. Безопасните характеристики на всяка представителна ваксина ще бъдат обсъдени подробно, както следва.
Cistanche ползи - укрепва имунната система
4.1. Безопасност на инактивираната ваксина CoronaVac
Няколко производители разработват инактивирани SARS-CoV-2 ваксини срещу COVID-19. Например CoronaVac е създаден от клетки от бъбрек на африканска зелена маймуна (клетки Vero) след инокулация със SARS-CoV-2 (CZ02 щам) и е разработен от Sinovac [39]. Фаза I/II; проучванията показват, че изследваните дози ваксина (3 µg или 6 µg) имат подобни профили на безопасност и имуногенност [40,41]. След внимателно обмисляне на производствения капацитет, 3 µg инактивиран SARS-CoV-2 вирус в 0.5 mL разредител от алуминиев хидроксид на доза с имунизационен график с две дози беше подкрепен за клинични проучвания. CoronaVac получи спешно разрешение в повече от 32 държави или юрисдикции. Във фаза I/II; клинично изпитване на китайско население (включително деца и юноши на възраст 3–17 години [42], възрастни на възраст 18–59 години [41] и възрастни на възраст 60 години и повече [40]) , общата честота на нежеланите реакции е била 19–33% в групата на ваксината и 18–22% в групата на плацебо във всички възрастови групи, без значителна разлика между тях. Няма значителни разлики в честотата на локалните нежелани реакции във всички възрастови групи, с изключение на болката на мястото на инжектиране сред популацията на възраст 3–59 години, която също е най-честата локална нежелана реакция, докладвана от 10– 21% от получателите на ваксина и 2–10% от получателите на плацебо във всички възрастови групи. Няма значими разлики в честотата на системните нежелани реакции сред всички възрастови групи. Най-честата системна реакция е треска, докладвана от 3-5% от реципиентите на ваксината и 1-4% от реципиентите на плацебо. Не са докладвани сериозни нежелани реакции, свързани с ваксината, след ваксинация. Клиничното изпитване фаза III при турско население на възраст 18–59 години показва, че честотата на общите нежелани събития е 18,9% в групата на ваксината и 16,9% в групата на плацебо (p=0.01 08) без смъртни случаи или нежелани събития от степен 4 [43]. Болката на мястото на инжектиране е най-честата и единствената локална нежелана реакция, със статистически значими разлики (2,4% в групата на ваксината и 1,1% в групата на плацебо, p < 0,0001). Честотата на системните нежелани реакции е значително по-висока в групата на ваксината (17,7%), отколкото в групата на плацебо (16,0%, p=0.0263), а специфичните симптоми със значителни разлики включват умора, миалгия и гадене ( 8,2%, 4,0%, 0,7% в групата на ваксината и съответно 7,0%, 3,0%, 0,2% в групата на плацебо, p < 0,05). Съобщава се, че едно сериозно нежелано събитие (системна алергична реакция от степен 3) има причинно-следствена връзка с ваксината, което е настъпило повече от 24 часа след първата доза от ваксината и е отзвучало безпроблемно през следващите 24 часа.
Клиничното изпитване фаза III при индонезийско население на възраст 18–59 години показва, че повечето нежелани реакции са леки както в групите на ваксината (47,9%), така и в групата на плацебо (42,9%) [44]. Най-честите локални нежелани реакции и най-честите системни събития са съответно болка и миалгия (30,5% и 19,9% в групата на ваксината спрямо 30,1% и 9,0% в групата на плацебо). Имаше девет сериозни нежелани събития (SAE) при всички субекти, включително пет, които не бяха свързани с ваксини, едно много малко вероятно и три с по-малка вероятност да бъдат свързани с ваксини. Кампаниите за масова ваксинация в Чили, включващи приблизително 10,2 милиона души, показват по-малко нежелани реакции [45]. Нито един модел сред тези смъртни случаи не може да предполага проблем със сигурността за CoronaVac. В заключение, CoronaVac се понася добре от популации от всички възрастови групи в различни страни. Най-честата локална нежелана реакция е болка, докато честите системни събития са умора, главоболие, треска и миалгия. Повечето нежелани реакции са леки и изчезват за кратко време. Почти не са наблюдавани свързани с ваксината сериозни нежелани реакции след ваксинация. ADE е теоретична възможност с инактивирани ваксини. Клиничните изпитвания при хора досега не са показали, че участниците, които са получили ваксината, имат по-висок процент на тежко заболяване в сравнение с участниците, които не са получили ваксината.
4.2. Безопасност на аденовирусната векторна ваксина Convidecia
През последните години рекомбинантният аденовирус е широко разработен като вектор на ваксина, което също е решаващ технически път за ваксини срещу COVID{{0}}. Сред тях Convidecia е първата ваксина срещу COVID-19 в изпитване върху хора и единствената ваксина с два начина на приложение, включително интрамускулно инжектиране и инхалация. Convidecia беше конструирана чрез клониране на оптимизиран шипов ген с пълна дължина в E1 и E3 изтрит Ad5 вектор [22]. Избраната масова ваксинационна доза и схема на имунизация (5 × 1010 вирусни частици на {{20}}.5 mL, една инжекция) се основават главно на данните от фаза I/II; клинични изпитвания. Във фаза I/II; клинични изпитвания на здрави китайци от Ухан (фаза I; за възрастни на възраст 18–60 години; фаза II; за участници на възраст над или равна на 18 години, 13.{{30} }% за повече от или равно на 55 години), 76.0% от реципиентите в групата на ваксината и 48.0% в групата на плацебо са имали поне едно или повече нежелани събития в рамките на 28 дни след ваксинация. Общо 74.0% от участниците във ваксинираната група съобщават за поне една поискана нежелана реакция в рамките на 14 дни след ваксинацията, което е значително повече от 37.{{40}}% в плацебо групата [46–48]. Най-честата местна предизвикана нежелана реакция е била болка, докладвана от 56.0% от получателите на ваксина и 9,0% от получателите на плацебо. Най-честите системни предизвикани реакции в групите на ваксината и плацебо са умора (34,0% срещу 17,0%), треска (16,0% спрямо 10,0%) и главоболие (28,0% спрямо 13,0%), съответно. Всички горепосочени показатели в групата на ваксината са значително по-високи от тези в групата на плацебо. Нежеланите нежелани реакции в рамките на 14 дни след ваксинацията не показват разлика между групите. В рамките на 28 дни не са документирани сериозни нежелани събития, свързани с ваксината.
Фаза III клинични изпитвания в Пакистан, Мексико, Русия, Чили и Аржентина (общо 78 клинични изследователски центъра) бяха завършени. Нежеланите реакции са наблюдавани в продължение на 52 седмици. Общо 61,3% от получателите на ваксина и 20.0% от получателите на плацебо съобщават за нежелано събитие на мястото на инжектиране (p < 0.00 01), от които болката е най-честа, докладвана от 59.0% от получателите на ваксина и 19,0% от получателите на плацебо. Общо 63,5% от получателите на ваксина и 46,4% от получателите на плацебо съобщават за изисквано системно нежелано събитие (p <0,0001), от които главоболието е най-често (44,0% от получателите на ваксина и 30,6% от получателите на плацебо; p <0,0001) [49]. Клинично изпитване фаза I на аерозолна ваксина срещу COVID-19 тип-5 аденовирусен вектор (Ad5-nCoV) току-що завършва. Оценката на безопасността разкрива, че не е открита значителна разлика в честотата на каквито и да е искани нежелани събития между двата начина на ваксиниране в рамките на 7 дни след първата ваксинация или бустер ваксинацията. Въпреки това, болката на мястото на инжектиране беше избегната. Не са отбелязани свързани с ваксината сериозни нежелани събития в рамките на 56 дни след първата ваксинация. Въпреки че значително по-голям дял от участниците в групата на ваксината съобщават за нежелани реакции като треска, умора и болка на мястото на инжектиране, отколкото участниците в плацебо групата, нежеланите реакции обикновено са леки и отзвучават за не повече от 48 часа. Експерименталната аерозолна ваксина срещу COVID-19 с обещаващ потенциал има добър профил на безопасност.
4.3. Безопасност на иРНК ваксината BNT162b2
Ваксините с нуклеинови киселини се очертаха като идеални методи за бързо проектиране на ваксини, включително ДНК и иРНК ваксини. Сред тях BNT162b2, първата ваксина срещу COVID-19, одобрена от СЗО за спешна употреба, е формулирана с липидни наночастици, нуклеозидно-модифицирана РНК ваксина, която кодира предварително стабилизирана, мембранно закотвена SARS-CoV{ {7}} S протеин с пълна дължина [10,5{{20}}]. След инжектиране иРНК ваксината, формулирана с липидни наночастици, се поема от клетките и РНК се освобождава в цитозола, където се транслира в S протеина. Многонационалното клинично изпитване на BNT162b2 при популация на възраст 16 или повече години показа, че реципиентите на BNT162b2 съобщават за повече локални реакции, отколкото реципиентите на плацебо. Най-често докладваната локална нежелана реакция при участниците е болка, която се съобщава по-често при по-млади участници (83.0% срещу 78,0% след първата и втората доза), отколкото участниците на възраст над 55 години (71,0 % срещу 66,0% след първата и втората доза) [51]. Зачервяване и подуване на мястото на инжектиране са докладвани от значително по-нисък процент от участниците. Повечето локални реакции са леки до умерени по тежест и обикновено отшумяват в рамките на 48 часа.
Системни събития се съобщават по-често от по-млади ваксинирани, отколкото по-възрастни ваксинирани в подгрупата на реактогенността и по-често след доза 2, отколкото доза 1. Умората и главоболието са най-често съобщаваните системни събития, които са по-високи при ваксинираните (59.{{ 3}}% и 52.0%, сред 16–55 години; 51.0% и 39.0%, сред По-големи или равни на 55 години), отколкото при плацебо получатели (23.0% и 24.0%, сред 16–55 години; 17.{{20}% и 14.0%, сред Повече от или равно на 55 години). Честотата на всяко тежко системно събитие след първата доза е 0.9% или по-малко. Треска (по-висока или равна на 38 ◦C) е докладвана след втората доза от 16.{{30}}% от по-младите реципиенти и 11.0% от по-възрастните реципиенти. Само 0.2% от получателите на ваксина и {{40}}.1% от получателите на плацебо съобщават за повишена температура (38.9–40 ◦C) след първата доза, в сравнение с 0.8% и 0.1% след втората доза, съответно. Двама участници в групите с ваксина и плацебо съобщават за температури над 40.0 ◦C. Нежелани събития или свързани с тях нежелани събития се съобщават по-често при получателите на BNT162b2 (27,0% и 21,0%), отколкото при получателите на плацебо (12,0% и 5,0%) [51]. Шестдесет и четири реципиента на ваксина (0,3%) и шест реципиента на плацебо (<0.1%) reported lymphadenopathy. The CDC identified and submitted the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), which estimated that the rate of anaphylaxis was 11.1 cases per million doses administered [38]. Four serious adverse events related to vaccination were reported among BNT162b2 recipients, including shoulder injury, paroxysmal ventricular arrhythmia, right axillary lymphadenopathy, and right leg paresthesia [51]. Six recipients died (four from the placebo group and two from the vaccine group). However, the findings showed that deaths were unrelated to vaccines or placebo. Multiple articles recently reported that many healthy young individuals were definitively diagnosed with myocarditis after receiving the second dose of the mRNA vaccine [52,53]. Cardiac MRI demonstrated that individuals with vaccine-associated myocarditis have a similar pattern of myocardial injury [54]. Further investigations are necessary to better understand the causal association. Meanwhile, some sporadic articles also reported that vaccinated individuals developed chronic obstructive pulmonary disease and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis [55,56].
Нежеланите реакции се съобщават по-често от реципиентите на ваксината, отколкото реципиентите на плацебо, по-често от по-младите реципиенти (16–55 години), отколкото от по-възрастните реципиенти (по-големи или равни на 55 години) и по-често след доза 2, отколкото доза 1. Досега са докладвани няколко сериозни нежелани реакции при индивиди след получаване на mRNA ваксина, включително анафилактични реакции, лимфаденопатия, миокардит и белодробна фиброза, но специфичната причинно-следствена връзка трябва да бъде доказана в допълнителни проучвания.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
4.4. Цялостна оценка на безопасността
Всяка ваксина трябва да премине строги клинични изпитвания, за да се гарантира безопасността преди одобрение. Въпреки това никоя ваксина не може да бъде 100% безопасна за всички, тъй като тялото на всеки човек може да реагира по различен начин [57]. Незначителните странични ефекти са сравнително чести, докато сериозните странични ефекти трябва да са редки и да се проявяват при приблизително 1 на всеки 100,000 ваксинации. Болката на мястото на инжектиране е най-често съобщаваната локална нежелана реакция при горните ваксини чрез интрамускулно инжектиране, докато умората и главоболието са най-често съобщаваните системни нежелани реакции. Няколко скорошни клинични изпитвания са в процес на разработване, за да доставят ваксини през мукозни повърхности, които да бъдат поети от общата лигавична имунна система, като по този начин се избягват локални нежелани реакции [58]. Повечето нежелани реакции са леки по тежест и участниците се възстановяват за кратък период от време. Сравнимостта на нежеланите реакции между ваксините може да бъде ограничена поради разлики в дефиницията на прага за едно и също поведение. Въпреки това, в сравнение със съответните им контроли, наличните резултати биха могли да обяснят някои проблеми до известна степен. Фигура 2 обобщава грубите ефекти от това сравнение. Имаше много малко разлики в честотата на нежеланите реакции във всички възрастови групи между получателите на ваксина и получателите на плацебо за инактивираната ваксина CoronaVac. За аденовирус-векторната ваксина Convidecia и иРНК ваксината BNT162b2, реципиентите на ваксината съобщават за повече нежелани реакции, отколкото реципиентите на плацебо. Анафилактични реакции и лимфаденопатия се съобщават повече след прилагане на BNT162b2 [38]. Ваксинирането с аденовирус-векторна ваксина (ChAdOx1 nCov-19) може да доведе до рядко развитие на имунна тромботична тромбоцитопения [36]. В сравнение с други кандидати за ваксина срещу COVID-19, нежеланите реакции след ваксинация с инактивирани ваксини са сравнително ниски. Аденовирусните векторни ваксини и иРНК ваксините имат редица предимства; въпреки това са необходими допълнителни подобрения.
Честотата на тежки нежелани реакции, като алергични реакции, не е свързана само със самата ваксина, но е свързана и със съставките на ваксините и физическите характеристики на реципиентите. Например, полиетилен гликол (PEG), използван в иРНК ваксини като липиден носител, се свързва с нарастващ брой анафилактични събития, свързани с PEG [59]. Общо 81.0% от пациентите с анафилаксия имат документирана анамнеза за алергии или алергични реакции, а 33% са преживели епизод на анафилаксия в миналото [38]. В случай на тежки нежелани реакции е необходимо внимателно разбиране на медицинската история и алергичните заболявания, за да се избегнат нежелани реакции преди ваксинацията. Областите на планирането на персонала, разпределението на материалите, планирането при спешни случаи и работния процес трябва да бъдат внимателно планирани преди ваксинацията. Постваксиналните периоди на наблюдение от 30 минути са изключително необходими и осигуряват достатъчни количества епинефрин [58].
Фигура 2. Илюстрация на често срещани нежелани реакции, предизвикани от ваксини срещу COVID-19. Най-честите локални нежелани реакции са болка, зачервяване и подуване на мястото на инжектиране, докато честите системни нежелани реакции са умора, главоболие и треска. Сериозните нежелани реакции са много редки и обикновено включват тромботична тромбоцитопения и анафилактични реакции. Честотата на всяка нежелана реакция се обозначава с различни цветове и символи, като червеното показва CoronaVac, зеленото показва Convidecia, синьото показва BNT162b2 и '−' показва, че честотата е по-малка от 10%, '±' показва, че честотата е 10–20%, '+' показва, че честотата е 20–50%, а '++' показва, че честотата е по-голяма от 50%.
5. Ефективност и имуногенност
Ефективността е по-добър показател от всички променливи на качеството на ваксината, с изключение на безопасността. Ефикасността на ваксината е най-важният и интуитивен показател за оценка, оценен чрез сравняване на процента на намаляване на заболеваемостта при ваксинирана спрямо неваксинирана популация или производството на специфични за ваксината антитела. Високата имуногенност е ключова за високата ефикасност на ваксината и представлява основно предизвикателство за разработването на ваксина, тясно свързано със силните хуморални и клетъчни имунни отговори при реципиентите на ваксината [60–62]. Средните геометрични титри (GMTs) на отговорите на специфични антитела към RBD и количествата неутрализиращи антитела срещу жив SARS-CoV-2 и сероконверсия (положителният отговор на антитела е поне четирикратно увеличение на титъра след ваксинация спрямо изходното ниво) бяха измерени като крайни точки за хуморална имуногенност. RBD антитялото затваря рецептор-свързващия домен на S1 субединицата на SARS-CoV-2 и по този начин предотвратява сливането на мембраната и ендоцитозата, което може да доведе до репликация на вируса. Неутрализиращите антитела предотвратяват взаимодействието на вируса с неговите клетки гостоприемници, като неутрализират биологичните ефекти на антигена без нужда от имунни клетки. Колкото по-високи са GMT на антитялото, толкова по-добър е хуморалният имунен ефект. Количествено определяне на специфичен Т-клетъчен отговор с интерферон (IFN) ензимно-свързан имуноспот (ELISpot) анализ и положителни Т-клетъчни отговори според секрецията на цитокини, като IFN, интерлевкин-2 (IL-2) и фактор на туморна некроза (TNF-), се откриват като крайни точки за клетъчните имунни отговори. Известно е, че много фактори влияят върху имуногенността, включително техническите принципи на ваксините и личните основни характеристики на реципиентите. Например, в сравнение с реципиенти с висок съществуващ анти-Ad5 имунитет, реципиентите с нисък съществуващ анти-Ad5 имунитет са имали по-високи RBD-специфични антитела и неутрализиращи антитела [46].
5.1. Ефективност и имуногенност на инактивираната ваксина CoronaVac
Проучването фаза III на CoronaVac е проведено в множество страни, включително Бразилия, Турция, Индонезия и Чили. Въз основа на междинния резултат от здравни работници с график за ваксиниране (ден {{0}}/14) в Бразилия (5,1% за повече от или равно на 60 години; 36.{{24 }}% за мъже), общата ефикасност на ваксината срещу всеки COVID-19 е 50.7% (50,7% за 18–59 години; 51,1% за повече от или равно на 60 години), докато ефикасността на ваксината срещу хоспитализация и тежък COVID-19 е 100,0% [14]. Ефикасността на ваксината е сходна сред участниците с всякакво съпътстващо заболяване (48,9%), включително хипертония 100,0%, затлъстяване 74,9% и захарен диабет тип 2 48,6%. Въз основа на междинния резултат при популация на възраст 18–59 години с ваксинационен график (ден 0/14), ефикасността на ваксината в Турция и Индонезия е съответно 83,5% и 65,3% [43,44]. Кампании за масово ваксиниране сред население на възраст 16 или повече години в Чили (26,2% за повече от или равно на 60 години) показаха, че ефективността на ваксината е 65,9% (66,6% за повече от или равно на 60 години) за превенция на COVID-19, 87,5% за предотвратяване на хоспитализация, 90,3% за предотвратяване на приемане в интензивно отделение и 86.3% за предотвратяване на смърт, свързана с COVID-19-[45]. Като цяло констатациите предполагат, че CoronaVac е много ефективен в защитата срещу симптоматична SARS-CoV-2 инфекция, тежък COVID-19 и смърт. Резултатите от ефективността при лица на възраст 18–59 години също са в съответствие с тези за лица на 60 или повече години. Ефикасността на ваксината е сходна сред участниците с всякакво съпътстващо заболяване. Променливостта на ефикасността на ваксината между страните може да бъде от голямо значение за различията в характеристиките на изследването като популация, размер на пробата, реагенти за откриване и сила на инфекцията. Бразилия има най-ниската ефикасност на ваксината, което може да е свързано с високорисковата популация, особено здравните работници.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Резултатите за хуморален имунитет от Индонезия показаха, че GMT и нивата на сероконверсия на неутрализиращи антитела са значително различни между групата на ваксината и групата на плацебо на 14-ия ден след ваксинацията (15,8, 87,2% спрямо 2.0, {{8 }}.0%). GMT и нивата на сероконверсия на RBD-специфични IgG също варират значително между ваксината и плацебо групите на 14-ия ден след ваксинацията (5181,2, 97,5% спрямо 223,6, 0.8%) [44]. Подобно на проучвания фаза I/II [41], GMTs и нивата на сероконверсия на неутрализиращи антитела в кохортата ден 0/14 показват значителни разлики между групата на ваксината и групата на плацебо на ден 14 след ваксинацията (27,6, 92 .{{30}}% спрямо 0.0, 3.{{40}}%) и на 28-ия ден след ваксинацията (23,8, 94.0% спрямо 0.0, {{50}}.0%), които също варират значително на 28-ия ден след ваксинация (44,1, 97.0% спрямо 0.0, 0.0%) в дневната 0/28 кохорта . GMT и нивата на сероконверсия на RBD-специфични IgG в кохортата ден 0/14 показват значителни разлики между групата на 3 µg и плацебо групата на ден 14 след ваксинацията (1{{70} }94,3, 97.0% спрямо 81.0, {{8{{90}}}.0%) и на 28-ия ден след ваксинация (1{{100}}53,7, 97.0% спрямо 80.0, 0.{ {122}}%). Има забележими разлики между групата на 3 µg и групата на плацебо на 28-ия ден след ваксинацията (1783,6, 99% спрямо 87,9, 7%) в кохортата на ден 0/28. Резултатите от изпитванията фаза I/II, докладвани тук, също показват, че хуморалният имунен отговор в схемата на ваксиниране (ден 0/28) е по-голям от този в схемата на ваксиниране (ден 0/14). Резултатите за хуморален имунитет от Турция показват, че 89,7% от ваксините произвеждат серопозитивни RBD-специфични антитела, а 92.0% от серопозитивните ваксини също дават защитни неутрализиращи антитела най-малко 14 дни след втората ваксина. Серопозитивността намалява значително с увеличаване на възрастта при жени и мъже на възраст 18–59 години [43], в съответствие с проучвания фаза I/II в Китай. В горните изпитвания фаза I/II, GMTs и нивата на сероконверсия на неутрализиращи антитела на 28-ия ден след ваксинацията показват значителни разлики между групата с 3 µg и плацебо групата във фаза 1 (54,9, 10{{134} }.0% спрямо 0.0, 0.0%) и във фаза 2 (42,2, 98.0% спрямо 0.0, 0.0%) сред населението на възраст над 60 години [40], което също варира значително между тях във фаза 1 (117.4, 100.0% спрямо 0.0, 0.0%) и във фаза 2 (142.2, 100.0% срещу 0.0, 0.0%) сред населението на възраст 3–17 години [42].
Анализът на имуногенността показа, че CoronaVac има добра консистенция между всяка партида и изглежда индуцира силен хуморален имунен отговор във всички изпитвания фаза I/II/III. В сравнение с {{0}}/14-дневен спешен график, 0/28-дневна рутина предизвиква по-стабилни хуморални имунни отговори. В сравнение с населението на възраст над 17 години CoronaVac предизвиква по-силни хуморални имунни отговори сред населението на възраст 3–17 години.
5.2. Ефективност и имуногенност на аденовирус-векторна ваксина Convidecia
Данните от междинния и окончателния анализ показаха, че Convidecia има обща ефикасност от 65,3% или 57,5% при предотвратяване на всички симптоматични заболявания на COVID-19 28 дни след ваксинация с еднодозова доза и 68,8% или 63,7% 14 дни след ваксинация с еднодозова доза . Convidecia има ефикасност от 90.1% или 91,7% при предотвратяване на тежко заболяване 28 дни след ваксинацията и 95,5% или 96.0% 14 дни след ваксинацията [49]. Резултатите за хуморален имунитет от фаза II клинично изпитване показаха, че RBD-специфичните антитела GMT и нивата на сероконверсия са съответно 571.0 и 97.0%, на 28-ия ден след ваксинацията. Обратно, няма увеличение на антителата спрямо изходното ниво 20,7 в групата на плацебо. GMTs и нивата на сероконверсия на неутрализиращи антитела са съответно 18,3 и 47,0% на 28-ия ден след ваксинацията и не се наблюдава увеличение на антителата спрямо изходното ниво при 4,1 в групата на плацебо. Ваксините с нисък съществуващ анти-Ad5 имунитет са имали приблизително два пъти по-висока експресия на RBD-специфично антитяло и неутрализиращо антитяло, отколкото тези с висок съществуващ анти-Ad5 имунитет. Увеличаването на възрастта е обратно пропорционално на производството на RBD-специфични антитела и неутрализиращи антитела. Участниците мъже и жени представиха подобни нива на RBD-специфични антитела и неутрализиращи антитела след ваксинация.
Резултатите от отговора на Т-клетките показват, че 88.0% от участниците във ваксинираните групи са положителни за SARS-CoV-2 пикови гликопротеин-специфични IFN отговори, докато в плацебо групата няма положителни отговори. Както CD4+ Т клетките, така и CD8+ Т клетките бяха активирани в реципиенти на ваксина. Т-клетъчни отговори са наблюдавани при участници с високи и ниски предварително съществуващи неутрализиращи антитела на ден 28. Въпреки това, предварително съществуващо Ad5 неутрализиращо антитяло уврежда модела на Т-клетъчните отговори. Полът и възрастта на участниците не се различават в техните IFN Т-клетъчни отговори след ваксинацията. Резултатите за имуногенност на аерозолиран Ad5-nCoV показват [58], че на 28-ия ден след последната ваксинация средните геометрични концентрации на IgG, IgA и GMTs на неутрализиращи антитела са 261 EU/mL, 312 EU/mL, и 107 при участници, които са получили две високи аерозолни дози (2 × 1010 вирусни частици); 289 EU/mL, 297 EU/mL и 105 при участници, които са получили две ниски аерозолни дози (1 × 1010 вирусни частици); 2013 EU/mL, 777 EU/mL и 396 при участници, получили първоначална интрамускулна (5 × 1010 вирусни частици) ваксина, последвана от аерозолен бустер (2 × 1010 вирусни частици); 915 EU/mL, 425 EU/mL и 95 при участниците, получили една интрамускулна доза (5 × 1010 вирусни частици); и 1190 EU/mL, 521 EU/mL, 425 EU/mL и 95 при участниците, получили една интрамускулна доза (1011 вирусни частици). Резултатите от Т-клетъчния отговор показват, че една доза аерозолен Ad5-nCoV индуцира широки Т-клетъчни отговори, подобни на фенотипа, наблюдаван при интрамускулния Ad5-nCoV. CD4+ Т клетките секретират предимно Т хелперни-1 цитокини (IFN- и IL-2), а не Т хелперни-2 цитокини (IL-4 и IL{{ 53}}). Съществуващото Ad5 неутрализиращо антитяло значително намалява специфичния IFN- отговор. Смесената група получи първоначална интрамускулна ваксина и аерозолен бустер, който показа най-добри имунни ефекти.
В обобщение, аденовирус-векторните ваксини могат да предизвикат стабилни хуморални отговори, включително RBD-свързващи IgG, IgA и SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела и клетъчни имунни отговори само след една имунизация. Подобно на някои клинични изпитвания [63,64], съществуващият имунитет срещу аденовирусни вектори повлиява ефективността на базирана на аденовирус ваксина както от хуморалния имунитет, така и от клетъчния имунитет. Смесените стратегии за ваксиниране на интрамускулни и аерозолни бустери могат да доведат до по-добра ефикасност и ефективност, но са необходими допълнителни проучвания за изясняване на подробностите.
5.3. Ефективност и имуногенност на иРНК ваксината BNT162b2
Това общонационално наблюдателно проучване в Израел показа, че оценките за ефективност на ваксината срещу всички резултати от SARS-CoV-2 са били малко по-високи на 14 дни или по-дълго, отколкото на 7 дни или по-дълго след втората доза. Ефективността на ваксината беше 95,3% и 96,5% срещу SARS-CoV-2 инфекция, 91,5% и 93,8% срещу асимптоматична SARS-CoV-2 инфекция, 97.0% и 97,7% срещу симптоматичен COVID {{20}}, 97,2% и 98.{{40}}% срещу COVID-19 хоспитализация, 97,5% и 98,4% срещу тежка или критична хоспитализация и 96,7% и 98,1% срещу смърт съответно на 7 дни или повече и на 14 дни и дълго след втората доза [65]. Тези констатации са в съответствие с проучвания фаза I/II, които показват, че BNT162b2 е 95,0% ефективен при предотвратяването на COVID-19 [51]. Подобна ефикасност на ваксината (обикновено 90 до 100%) се наблюдава в подгрупи, определени по възраст, пол, раса, етническа принадлежност, изходен индекс на телесна маса и наличие на съпътстващи заболявания. Между първата и втората доза, ефикасността на ваксината е 52,0% през този интервал, което показва ранна защита от ваксината, започваща веднага след 12 дни след първата доза. В сравнение с индивиди с интактна имунна система, ваксинираните пациенти с хематологични неоплазми са по-податливи на COVID-19, което предполага, че ефективността на ваксината при пациенти с хематологични неоплазми е намалена [66].
Резултатите за хуморален имунитет от фаза I клинично изпитване показаха, че GMTs на неутрализиращи антитела, предизвикани от BNT162b2, достигат своя връх една седмица след втората ваксинация и започват да намаляват една седмица по-късно. RBD-специфичните антитела бяха 9136.0 и 8147.0 U/mL сред участниците на възраст от 18 до 55 години, или 7985.{{10}} и 6{{18 }}14.0 U/mL сред тези на възраст от 65 до 85 години 7 или на 14-ия ден след ваксинацията, докато няма увеличение на антителата спрямо изходното ниво 0.9 U/mL в групата на плацебо . 50% неутрализационните титри бяха 361.{{30}} и 163,0 сред участниците на възраст от 18 до 55 години и 149,0 и 206,0 сред тези на възраст от 65 до 85 години на ден 7 или на ден 14 след ваксинация, съответно, докато няма увеличение на титъра спрямо изходното ниво 10,0 в групата на плацебо. 50% неутрализиращи GMT на ден 7 след ваксинацията или ден 14 след ваксинацията варират от 1,7 до 4,6 пъти GMT на реконвалесцентния серумен панел сред участниците на възраст от 18 до 55 години и от 1,1 до 2,2 пъти GMT на реконвалесцентния серум панел сред тези на възраст от 65 до 85 години [67]. BNT162b2 предизвиква като цяло по-ниски антиген-свързващи IgG и вирус-неутрализиращи отговори при участници на възраст от 65 до 85 години, отколкото при тези на възраст от 18 до 55 години. Резултатите от клетъчния отговор показват, че единична доза BNT162b2 предизвиква слаба неутрализираща активност при SARS-CoV-2-наивни индивиди, но силни анти-RBD и анти-S антитела с Fc-медиирани ефекторни функции и клетъчен CD4+/ CD8+ Т-клетъчни отговори [68]. Силни корелации между Т-хелперните клетки и хуморалните отговори показват, че CD4+ Т-клетъчните отговори улесняват генерирането на специфични хуморални отговори срещу SARS-CoV-2 след единична доза BNT162b2. В сравнение с наивните хора, участниците с анамнеза за инфекция предизвикаха по-стабилни и функционално изкривени отговори. SARS-CoV-2-наивни индивиди с BNT162b2 стимулират специфични хуморални и Т-клетъчни отговори до нива, подобни на тези, представени при заразени индивиди преди приблизително девет месеца. Проучвателен анализ съобщава, че иРНК ваксината е имуногенна при бременни жени, включително силни отговори на антитела и Т-клетъчни отговори, и индуцираните антитела могат да бъдат транспортирани до бебета чрез кръв от пъпна връв и кърма. GMT на неутрализиращи антитела при небременни, бременни и кърмещи жени са по-ниски с 3.5-пъти за варианта B.1.1.7 и 6-кратно по-ниски за варианта B.1.351, отколкото за дивата природа -типов вариант [69]. Заедно ваксината BNT162b2 може да предизвика силни хуморални отговори, включително RBD-свързващи IgM IgG, IgA и SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела и клетъчни имунни отговори само след една имунизация. Освен това, имаше силна корелация между Т хелперните клетки и хуморалните отговори.
5.4. Пълна оценка на ефективността
Според целевите продуктови профили на СЗО за ваксини срещу COVID-19 [70], характеристиките, необходими за спешна употреба по време на епидемия, включват ефикасност от най-малко 50%, максимум двудозов режим, годност за употреба при по-възрастни хора и защита за минимум 6 месеца. Всички ваксини с разрешение за спешна употреба отговарят на критериите на СЗО. Ефикасността на инактивираните ваксини беше приблизително 60%, аденовирус-векторните ваксини бяха 65%, а иРНК ваксините бяха 90%, които винаги бяха ефективни срещу асимптоматична SARS-CoV-2 инфекция, симптоматична COVID-19, COVID -19 хоспитализация, тежка или критична хоспитализация и смърт. Може да се обобщи от горните ваксини срещу COVID-19, че подобна цялостна ефикасност на ваксината е наблюдавана в подгрупи, определени по възраст, но е установено, че нарастващата възраст е в отрицателна корелация с производството на RBD-специфични антитела и отговорите на неутрализиращи антитела. Фигура 3 обобщава резултатите за имуногенността на ваксините срещу COVID-19. Неутрализиращите антитела и Т-клетъчните отговори са от съществено значение за унищожаването на вируса и контролирането на прогресията на COVID-19. Неутрализиращите антитела упражняват ефект чрез неутрализиране на свободните вируси. Т-клетъчните отговори са от решаващо значение за унищожаването на заразени с вирус клетки. CD4+ клетките играят важна роля в съзряването на В клетките и развитието на антитела с висок афинитет в зародишния център на вторичните лимфоидни органи. Както Convidecia, така и BNT162b2 индуцират силен хуморален и Т-клетъчен имунен отговор след ваксинация. Понастоящем обаче липсват доклади за Т-клетъчни отговори, предизвикани от CoronaVac. В сравнение с конвенционалния имунитет, аерозолният имунитет има някои уникални силни страни в задействането на мукозния имунитет и в предотвратяването на нахлуването на патогени.
Фигура 3. Илюстрация на имуногенност, предизвикана от ваксини срещу COVID-19. Както неутрализиращите антитела, така и отговорите на Т-клетките са важни за унищожаването на вируса и контролирането на развитието на COVID-19. Неутрализиращите антитела упражняват ефект чрез неутрализиране на свободните вируси. Отговорите на Т-клетките са от съществено значение за директното убиване на заразените с вирус клетки. В допълнение, CD4+ клетъчните отговори са критични за цитотоксичния Т-клетъчен отговор и за производството на антитела в В клетките. Интензитетът на имуногенността се обозначава с различни цветове и символи, като червеното показва CoronaVac, зеленото показва Convidecia, синьото показва BNT162b2, '−' показва неотчетената интензивност, '+' показва, че интензитетът е умерен, и '++' което показва, че интензитетът е силен.
Трябва да се отбележи, че ефективността на ваксината постепенно отслабва с течение на времето. Устойчиви доказателства показват, че защитната ефикасност срещу SARS-CoV-2 инфекция е намаляла с 21.0% за шест месеца от пълна ваксинация за всички възрасти и за различни типове ваксини, включително иРНК ваксини и аденовирус-векторни ваксини [71]. Въпреки това, ефикасността на ваксината срещу тежки заболявания остава по-висока от 70% с течение на времето. Последващо проучване също потвърди подобно заключение, че ефикасността на защитата е намаляла до незначителни нива в рамките на седем месеца за BNT162b2 и 4 месеца за ChAdOx1 nCoV-19 [72]. Намалената ефективност е свързана не само с отслабването на имунитета, но и с появата на нови варианти. Появата на нови варианти изглежда ускори отслабването на защитата от ваксината. В сравнение с по-ранния делта вариант, спадът в ефикасността на защитата беше по-отличителен за omicron дори през първия месец след бустерна доза [73]. Малко вероятно е SARS-CoV-2 да бъде елиминиран за кратко време. Следователно са спешно необходими ваксини с широка и трайна защита.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
6. Стратегии за основно стимулиране
Трябва да се отбележи, че нивото на антителата постепенно намалява с времето [74]. Третата или четвъртата доза от ваксината може да е необходима за поддържане и удължаване на продължителността на защитата в популациите, които са завършили схеми на ваксиниране. Понастоящем се изследват множество стратегии за първично усилване, включително хомоложни и хетероложни стратегии. Хетерологичната първична имунизация подобрява както хуморалния, така и клетъчния имунен отговор, потвърдено първо в миши модел [75]. GMT на неутрализиращото антитяло при реципиентите е 197,4 с 78-кратно увеличение след подсилване с аденовирус-векторна Convidecia след две дози инактивирана ваксина CoronaVac на 14-ия ден след ваксинацията, докато те са 33,6 с 15.2- кратно повишаване след подсилване с третата доза инактивирана ваксина. GMT на неутрализиращи антитела в реципиентите са били 54,4 и 25.{17}}кратно повишени след една доза инактивирана ваксина и една доза аденовирус-векторни ваксини, съответно, докато те са били 12,8 и 6.2-кратно повишени след две дози инактивирана ваксина, респ. За същата ваксина, в сравнение с две дози аерозолна или една доза интрамускулна Convidecia, смесената група получи първоначална интрамускулна ваксина на ден 0, последвана от аерозолна бустер на ден 28 и показа най-добри имунни ефекти [58] . Проучванията показват, че първичната имунизация осигурява ограничена защита срещу причинено от омикрон симптоматично заболяване след две дози от ваксината ChAdOx1 nCoV-19 или BNT162b2. Хетероложната първична усилваща имунизация (бустер BNT162b2 или mRNA-1273 след първичен курс на ChAdOx1 nCoV-19 или BNT162b2) значително повиши защитата срещу omicron и тази защита също отслабна с времето [73].
7. Изводи
В сравнение с други ваксини, нежеланите реакции и имуногенността след ваксиниране с инактивираната ваксина са относително ниски. иРНК ваксините с най-висока ефективност са едни от най-обещаващите ваксини, идентифицирани до момента. Докато информацията за вирусната генетична последователност е известна, РНК-базирани ваксини могат да бъдат произведени бързо, което е особено важно по време на пандемия. Взети заедно, имаше устойчиви спадове в заболеваемостта от SARS-CoV-2, което предполага, че ваксинацията предлага надежда за евентуален контрол на епидемията от COVID-19. Въпреки това, с новите варианти, особено тези, които са по-малко податливи на ваксини, напредъкът към стадния имунитет може да бъде прекъснат.
Препратки
1. Жу, Н.; Джан, Д.; Wang, W.; Ли, X.; Янг, Б.; Песен, J.; Джао, X.; Хуанг, Б.; Shi, W.; Лу, Р.; et al. Нов коронавирус от пациенти с пневмония в Китай, 2019 г. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 727–733. [CrossRef] [PubMed]
2. Okell, LC; Верити, Р.; Уотсън, OJ; Мишра, С.; Walker, P.; Whittaker, C.; Кацуракис, А.; Донъли, Калифорния; Райли, С.; Ghani, AC; et al. Смъртните случаи от COVID-19 в Европа достигнаха ли плато поради груповия имунитет? Lancet 2020, 395, e110–e111. [CrossRef]
3. Андерсън, RM; Vegvari, C.; Truscott, J.; Collyer, BS Предизвикателства при създаването на групов имунитет срещу SARS-CoV-2 инфекция чрез масова ваксинация. Lancet 2020, 396, 1614–1616. [CrossRef]
4. Ангуло, FJ; Finelli, L.; Swerdlow, DL Reopening Society и необходимостта от оценка в реално време на COVID-19 на ниво общност. JAMA 2020, 323, 2247–2248. [CrossRef] [PubMed]
5. Гомес, MGM; Corder, RM; Кинг, JG; Langwig, KE; Souto-Maior, C.; Carneiro, J.; Gonçalves, G.; Penha-Gonçalves, C.; Ферейра, MU; Aguas, R. Индивидуалната вариация в податливостта или излагането на SARS-CoV-2 понижава прага на колективния имунитет. medRxiv 2020, 540, 111063. [CrossRef] [PubMed]
6. Холваст, А.; Huckride, A.; Wilschut, J.; Хорст, Г.; De Vries, JJ; Бен, Калифорния; Kallenberg, CG; Bijl, M. Безопасност и ефикасност на ваксинацията срещу грип при пациенти със системен лупус еритематозус с латентно заболяване. Ан. Rheum. дис. 2006, 65, 913–918. [CrossRef] [PubMed]
7. Зола-Пазнер, С.; Майкъл, NL; Kim, JH Разказ за четири проучвания: имуногенност и ефикасност на ваксината срещу ХИВ при клинични изпитвания. Lancet HIV 2021, 8, e449–e452. [CrossRef]
8. Каниможи, Г.; Pradhapsingh, B.; Singh Pawar, C.; Хан, HA; Алрокаян, SH; Прасад, NR SARS-CoV-2: Патогенеза, молекулярни цели и експериментални модели. Преден. Pharmacol. 2021, 12, 638334. [CrossRef]
9. Prates, ET; Гарвин, MR; Павичич, М.; Джоунс, П.; Шах, М.; Демердаш, О.; Амос, BK; Geiger, A.; Джейкъбсън, Д. Потенциални детерминанти на патогенността, идентифицирани от структурната протеомика на SARS-CoV и SARS-CoV-2. Mol. Biol. Еволюция 2021, 38, 702–715. [CrossRef]
10. Рап, Д.; Wang, N.; Корбет, Канзас; Голдсмит, JA; Hsieh, CL; Абиона, О.; Греъм, BS; McLellan, JS Cryo-EM структура на пика на 2019-nCoV в предварителната конформация. Наука 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef]
11. Джан, З.; Джан, Й.; Лиу, К.; Li, Y.; Lu, Q.; Wang, Q.; Джан, Й.; Wang, L.; Liao, H.; Джън, А.; et al. Молекулярната основа за SARS-CoV-2 свързване с кучешки ACE2. Нац. Общ. 2021, 12, 4195. [CrossRef] [PubMed]
12. Дай, Л.; Гао, GF Цели на СЗО за ваксини срещу COVID-19. Нац. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef] [PubMed]
13. Плоткин, С. История на ваксинацията. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2014, 111, 12283–12287. [CrossRef] [PubMed]
14. Световна здравна организация. Основен документ за инактивираната ваксина Sinovac-CoronaVac срещу COVID-19. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-Sinovac-CoronaVac background-2021.1 (достъпен на 10 януари 2022 г.).
15. Световна здравна организация. Основен документ за инактивираната COVID-19 ваксина BIBP, разработена от China National Biotec Group (CNBG), Sinopharm. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines SAGE_recommendation-BIBP-background-2021.1 (достъп на 10 януари 2022 г.).
16. Световна здравна организация. Основен документ за ваксината AZD1222 срещу COVID-19, разработена от Оксфордския университет и AstraZeneca. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-azd1222-vaccineagainst-covid-19-developed-by-oxford-university-and -astrazeneca (достъп на 10 януари 2022 г.).
17. Световна здравна организация. Основен документ за иРНК-1273 ваксината (Moderna) срещу COVID-19. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-mrna-1273-vaccine-(moderna)-against-covid-19 (достъп на 10 януари 2022 г.).
18. Световна здравна организация. Основен документ за иРНК ваксината BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) срещу COVID-19. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-mrna-vaccine-bnt162b2-(pfizer-biontech) -against-covid-19 ( достъпен на 10 януари 2022 г.).
19. Световна здравна организация. Основен документ за Janssen Ad26.COV2. S (COVID-19) ваксина. Налично онлайн: https:// www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-Ad26.COV2.S-background-2021.1 (достъп на 10 януари 2022 г.).
20. Ли, JX; Zhu, FC Инактивирана SARS-CoV-2 ваксина (BBV152)-индуцирана защита срещу симптоматичен COVID-19. Lancet 2021, 398, 2134–2135. [CrossRef]
21. Чуа, BY; Уонг, CY; Mifsud, EJ; Edenborough, KM; Секия, Т.; Тан, AC; Mercuri, F.; Рокман, С.; Чен, В.; Turner, SJ; et al. Инактивирана противогрипна ваксина, която осигурява бърза, медиирана от вродена имунна система защита и последващ дългосрочен адаптивен имунитет. mBio 2015, 6, e01024-15. [CrossRef]
22. Ву, С.; Zhong, G.; Джан, Дж.; Шуай, Л.; Джан, З.; Уен, З.; Wang, B.; Джао, З.; Песен, X.; Чен, Й.; et al. Единична доза от аденовирус-векторна ваксина осигурява защита срещу предизвикателство SARS-CoV-2. Нац. Общ. 2020, 11, 4081. [CrossRef]
23. Рой, CJ; Ault, A.; Сивасубрамани, SK; Gorres, JP; Wei, CJ; Андерсен, Х.; Gall, J.; Roederer, M.; Rao, SS Аерозолна аденовирус-векторна ваксина като алтернативен метод за доставяне на ваксина. Respir. Рез. 2011, 12, 153. [CrossRef]
24. Бухбиндер, SP; Макелрат, MJ; Dieffenbach, C.; Corey, L. Използване на векторни ваксини от аденовирус тип -5: предупредителна история. Lancet 2020, 396, e68–e69. [CrossRef]
25. Хъмфрис, IR; Себастиан, С. Нови вирусни вектори при инфекциозни заболявания. Имунология 2018, 153, 1–9. [CrossRef]
26. Фогел, Франция; Sarver, N. Ваксини с нуклеинова киселина. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 406–410. [CrossRef]
27. Парк, JW; Lagniton, PNP; Liu, Y.; Xu, RH иРНК ваксини за COVID-19: Какво, защо и как. Вътр. J. Biol. Sci. 2021, 17, 1446–1460. [CrossRef] [PubMed]
28. Смит, TRF; Пател, А.; Рамос, С.; Елууд, Д.; Жу, X.; Ян, J.; Гари, EN; Walker, SN; Schultheis, K.; Пурвар, М.; et al. Имуногенност на кандидат за ДНК ваксина срещу COVID-19. Нац. Общ. 2020, 11, 2601. [CrossRef]
29. Кнежевич, И.; Liu, MA; Педен, К.; Джоу, Т.; Kang, HN Разработване на иРНК ваксини: Научни и регулаторни въпроси. Ваксини 2021, 9, 81. [CrossRef] [PubMed]
30. Бетини, Е.; Locci, M. SARS-CoV-2 иРНК ваксини: имунологичен механизъм и извън него. Ваксини 2021, 9, 147. [CrossRef] [PubMed]
31. Джаксън, NAC; Кестър, KE; Казимиро, Д.; Гурунатан, С.; DeRosa, F. Обещанието за иРНК ваксини: биотехнологична и индустриална перспектива. NPJ ваксини 2020, 5, 11. [CrossRef]
32. Стоун, Калифорния, младши; Rukasin, CRF; Beachkofsky, ТМ; Phillips, EJ Имунно-медиирани нежелани реакции към ваксини. бр. J. Clin. Pharmacol. 2019, 85, 2694–2706. [CrossRef]
33. Blumenthal, KG; Робинсън, LB; Камарго, Калифорния, младши; Shenoy, ES; Banerji, A.; Landman, AB; Wickner, P. Остри алергични реакции към иРНК COVID-19 ваксини. JAMA 2021, 325, 1562–1565. [CrossRef]
34. Тирадо, SM; Yoon, KJ Зависимо от антитялото усилване на вирусна инфекция и заболяване. Вирусен имунол. 2003, 16, 69–86. [CrossRef]
35. Гарбър, К. Разработчиците на ваксина срещу коронавирус внимават за грешни антитела. Нац. Биотехнология. 2020. [CrossRef]
36. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, TE; Weisser, K.; Кърл, Пенсилвания; Eichinger, S. Тромботична тромбоцитопения след ChAdOx1 nCov-19 ваксинация. Н. англ. J. Med. 2021, 384, 2092–2101. [CrossRef]
37. Sadoff, J.; Дейвис, К.; Douoguih, M. Тромботична тромбоцитопения след ваксинация срещу Ad26.COV2.S – Отговор от производителя. Н. англ. J. Med. 2021, 384, 1965–1966. [CrossRef] [PubMed]
38. Шимабукуро, Т.; Nair, N. Алергични реакции, включително анафилаксия след получаване на първата доза от Pfizer-BioNTech COVID-19 ваксина. JAMA 2021, 325, 780–781. [CrossRef] [PubMed]
39. Гао, Q.; Бао, Л.; Мао, Х.; Wang, L.; Xu, K.; Янг, М.; Li, Y.; Жу, Л.; Wang, N.; Lv, Z.; et al. Разработване на кандидат за инактивирана ваксина срещу SARS-CoV-2. Наука 2020, 369, 77–81. [CrossRef] [PubMed]
40. Ву, З.; Hu, Y.; Xu, М.; Чен, З.; Янг, В.; Jiang, Z.; Ли, М.; Джин, Х.; Cui, G.; Чен, П.; et al. Безопасност, поносимост и имуногенност на инактивирана SARS-CoV-2 ваксина (CoronaVac) при здрави възрастни на възраст 60 и повече години: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef]
41. Джан, Й.; Zeng, G.; Пан, Х.; Li, C.; Hu, Y.; Чу, К.; Хан, В.; Чен, З.; Танг, Р.; Ин, В.; et al. Безопасност, поносимост и имуногенност на инактивирана SARS-CoV-2 ваксина при здрави възрастни на възраст 18–59 години: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 181–192. [CrossRef]
42. Хан, Б.; Песен, Й.; Li, C.; Янг, В.; Ма, Q.; Jiang, Z.; Ли, М.; Лиан, X.; Jiao, W.; Wang, L.; et al. Безопасност, поносимост и имуногенност на инактивирана ваксина SARS-CoV-2 (CoronaVac) при здрави деца и юноши: Двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1645–1653. [CrossRef]
43. Tanriover, MD; Do ˘ganay, HL; Акова, М.; Гюнер, HR; Азап, А.; Akhan, S.; Köse, ¸S.; Erdinç, F.; Akalın, EH; Табак, Ö.F.; et al. Ефикасност и безопасност на инактивирана ваксина срещу цял вирион SARS-CoV-2 (CoronaVac): Междинни резултати от двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване фаза 3 в Турция. Lancet 2021, 398, 213–222. [CrossRef]
44. Фадляна, Е.; Русмил, К.; Тариган, Р.; Рахмади, AR; Prodjosoewojo, S.; Софиятин, Й.; Хрисна, CV; Сари, RM; Setyaningsih, L.; Surachman, F.; et al. Фаза III, сляпо за наблюдател, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на ефикасността, безопасността и имуногенността на SARS-CoV-2 инактивирана ваксина при здрави възрастни на възраст 18–59 години: междинен анализ в Индонезия. Ваксина 2021, 39, 6520–6528. [CrossRef]
45. Джара, А.; Undurraga, EA; González, C.; Paredes, F.; Фонтечила, Т.; Jara, G.; Pizarro, A.; Acevedo, J.; Лео, К.; Леон, Ф.; et al. Ефективност на инактивирана ваксина срещу SARS-CoV-2 в Чили. Н. англ. J. Med. 2021, 385, 875–884. [CrossRef]
46. Джу, ФК; Гуан, XH; Li, YH; Хуанг, JY; Дзян, Т.; Hou, LH; Li, JX; Янг, BF; Wang, L.; Wang, WJ; et al. Имуногенност и безопасност на ваксина срещу рекомбинантен аденовирус тип-5-векторна COVID-19 при здрави възрастни на възраст 18 или повече години: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, фаза 2 изпитване. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]
47. Джу, ФК; Li, YH; Гуан, XH; Hou, LH; Wang, WJ; Li, JX; Wu, SP; Wang, BS; Wang, Z.; Wang, L.; et al. Безопасност, поносимост и имуногенност на ваксина срещу COVID-19, векторизирана от рекомбинантен тип аденовирус-5: отворено, нерандомизирано, първо изпитване при хора с повишаване на дозата. Lancet 2020, 395, 1845–1854. [CrossRef]
48. Джу, Ф.; Джин, П.; Жу, Т.; Wang, W.; Йе, Х.; Пан, Х.; Hou, L.; Li, J.; Уанг, X.; Wu, S.; et al. Безопасност и имуногенност на ваксина срещу рекомбинантен аденовирус тип-5-векторна COVID-19 с хомоложен първичен бустер режим при здрави участници на възраст 6 и повече години Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, фаза 2b изпитване . Clin. Заразете Dis. 2021, ciab845. [CrossRef] [PubMed]
49. Халперин, SA; Йе, Л.; MacKinnon-Cameron, D.; Смит, Б.; Кан, PE; Руис-Паласиос, GM; Икрам, А.; Ланас, Ф.; Лурдес Гереро, М.; Муньос Наваро, SR; et al. Окончателен анализ на ефикасността, междинен анализ на безопасността и имуногенност на единична доза рекомбинантна нова коронавирусна ваксина (аденовирус тип 5 вектор) при възрастни на 18 и повече години: Международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване фаза 3. Lancet 2021, 399, 237–248. [PubMed]
50. Walsh, EE; Френк, Р.; Falsey, AR; Кичин, Н.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Локхарт, С.; Neuzil, K.; Мълиган, MJ; Бейли, Р.; et al. Базирана на РНК COVID-19 ваксина BNT162b2, избрана за основно проучване за ефикасност. medRxiv 2020. [CrossRef]
51. Поляк, FP; Томас, SJ; Кичин, Н.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Локхарт, С.; Perez, JL; Перес Марк, Г.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Безопасност и ефикасност на ваксината BNT162b2 mRNA COVID-19. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]
52. Ким, HW; Jenista, ER; Уендъл, окръг Колумбия; Azevedo, CF; Кембъл, MJ; Дарти, SN; Паркър, Масачузетс; Kim, RJ Пациенти с остър миокардит след иРНК COVID-19 ваксинация. JAMA Кардиол. 2021, 6, 1196–1201. [CrossRef]
53. Мансур, Дж.; Кратко, RG; Bhalla, S.; Woodard, PK; Верма, А.; Робинсън, X.; Raptis, DA Остър миокардит след втора доза от иРНК COVID-19 ваксина: Доклад за два случая. Clin. Изображения 2021, 78, 247–249. [CrossRef]
54. Фронза, М.; Тавендиранатан, П.; Чан, В.; Karur, GR; Udell, JA; Wald, RM; Хонг, Р.; Ханеман, К. Модел на увреждане на миокарда при ЯМР при COVID-19 миокардит, свързан с ваксина. Радиология 2022, 212559. [CrossRef]
55. Гинцеа, А.; Ryu, C.; Herzog, EL Остра екзацербация на идиопатична белодробна фиброза след BNT162b2 mRNA COVID-19 ваксинация: Доклад за случай. Сандък 2022, 161, e71–e73. [CrossRef]
56. Мумм, Т.; Елбашир, М. Обостряне на ХОББ, настъпило след ваксината Mrna COVID-19. Ракла 2021, 160, A1764. [CrossRef]
57. Чен, RT; Hibbs, B. Безопасност на ваксината: Настоящи и бъдещи предизвикателства. Pediatr. Ан. 1998, 27, 445–455. [CrossRef] [PubMed]
58. Ву, С.; Huang, J.; Джан, З.; Wu, J.; Джан, Дж.; Hu, H.; Жу, Т.; Джан, Дж.; Луо, Л.; Фен, П.; et al. Безопасност, поносимост и имуногенност на аерозолна аденовирусна тип-5 векторна ваксина срещу COVID-19 (Ad5-nCoV) при възрастни: Предварителен доклад за открита и рандомизирана клинична фаза 1 пробен период. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]
59. Джоу, ZH; Стоун, Калифорния, младши; Якубович, Б.; Филипс, EJ; Sussman, G.; Парк, Дж.; Хоанг, У.; Kirshner, SL; Левин, Р.; Kozlowski, S. Anti-PEG IgE при анафилаксия, свързана с полиетилен гликол. J. Allergy Clin. Immunol. Практ. 2021, 9, 1731–1733.e3. [CrossRef] [PubMed]
60. Джао, Дж.; Zhao, J.; Perlman, S. Т клетъчните отговори са необходими за защита от клинично заболяване и за изчистване на вируса при инфектирани с коронавирус мишки с тежък остър респираторен синдром. J. Virol. 2010, 84, 9318–9325. [CrossRef]
61. Чанапанавар, Р.; Fett, C.; Zhao, J.; Майерхолц, Дания; Perlman, S. CD8 Т клетките на паметта, специфични за вируса, осигуряват значителна защита от смъртоносна коронавирусна инфекция с тежък остър респираторен синдром. J. Virol. 2014, 88, 11034–11044. [CrossRef]
62. Тей, MZ; Poh, CM; Rénia, L.; MacAry, PA; Ng, LFP Триединството на COVID-19: Имунитет, възпаление и интервенция. Нац. Rev. Immunol. 2020, 20, 363–374. [CrossRef]
63. Джу, ФК; Hou, LH; Li, JX; Wu, SP; Лиу, П.; Джан, GR; Hu, YM; Мън, FY; Xu, JJ; Танг, Р.; et al. Безопасност и имуногенност на нова ваксина срещу Ебола, базирана на рекомбинантен аденовирусен тип-5 вектор при здрави възрастни в Китай: Предварителен доклад от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване фаза 1. Lancet 2015, 385, 2272–2279. [CrossRef]
64. Бухбиндер, SP; Мехротра, DV; Duerr, A.; Фицджералд, DW; Mogg, R.; Ли, Д.; Гилбърт, PB; Лама, JR; Мармор, М.; Del Rio, C.; et al. Оценка на ефикасността на ваксина срещу ХИВ-1 на клетъчно-медииран имунитет (проучването на стъпките): двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за тестване на концепцията. Lancet 2008, 372, 1881–1893. [CrossRef]
65. Хаас, EJ; Ангуло, FJ; McLaughlin, JM; Анис, Е.; Сингър, SR; Хан, Ф.; Брукс, Н.; Smaja, М.; Mircus, G.; Пан, К.; et al. Въздействие и ефективност на иРНК BNT162b2 ваксина срещу SARS-CoV-2 инфекции и случаи на COVID-19, хоспитализации и смъртни случаи след национална кампания за ваксиниране в Израел: Наблюдателно проучване, използващо национални данни за наблюдение. Lancet 2021, 397, 1819–1829. [CrossRef]
66. Мителман, М.; Маген, О.; Барда, Н.; Даган, Н.; Oster, HS; Лидер, А.; Balicer, R. Ефективност на ваксината BNT162b2mRNA COVID-19 при пациенти с хематологични неоплазми в национална среда за масова ваксинация. Кръв 2022, 139, 1439–1451. [CrossRef]
67. Walsh, EE; Frenck, RW, Jr.; Falsey, AR; Кичин, Н.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Локхарт, С.; Neuzil, K.; Мълиган, MJ; Бейли, Р.; et al. Безопасност и имуногенност на две РНК-базирани ваксини срещу COVID-19. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 2439–2450. [CrossRef] [PubMed]
68. Таузин, А.; Найрак, М.; Бенларби, М.; Gong, SY; Гасер, Р.; Beaudoin-Bussières, G.; Brassard, N.; Laumaea, A.; Везина, Д.; Prévost, J.; et al. Единична доза от ваксината срещу SARS-CoV-2 BNT162b2 предизвиква Fc-медиирани ефекторни функции на антитела и Т-клетъчни отговори. Микроб клетъчен гостоприемник. 2021, 29, 1137–1150.e6. [CrossRef] [PubMed]
69. Collier, AY; Макмехан, К.; Ю, Дж.; Тостаноски, Л.Х.; Агуайо, Р.; Ansel, J.; Chandrashekar, A.; Пател, С.; Apraku Bondzie, E.; Селърс, Д.; et al. Имуногенност на иРНК ваксини срещу COVID-19 при бременни и кърмещи жени. JAMA 2021, 325, 2370–2380. [CrossRef] [PubMed]
