Ролята на чревната микробиота и метаболитите в регулирането на имунния отговор при индуциран от лекарства ентерит

Резюме

Медикаментозният ентерит е възпалително заболяване, което променя морфологията и функцията на червата в резултат на лекарствено увреждане. С увеличаването на злоупотребата с наркотици през последните години, честотата на свързания с наркотиците ентерит съответно нараства и се превръща във важно заболяване, засягащо здравето и качеството на живот на пациентите. Следователно изясняването на патогенезата на индуцирания от лекарства ентерит и намирането на рентабилни диагностични и терапевтични инструменти се превърнаха в настоящи изследователски фокуси. Чревната микробиота и метаболитите регулират имунния отговор, като играят ключова роля в поддържането на хомеостазата в червата. Многобройни проучвания са установили, че много лекарства могат да предизвикат нарушения на чревната флора, които са тясно свързани с развитието на медикаментозен ентерит. Ето защо тази статия анализира ролята на чревната микробиота и метаболитите в регулирането на имунния отговор и предоставя основни насоки за изследване и клинични референтни стратегии за индуциран от лекарства ентерит, като се вземат предвид съществуващите приложения и перспективи.

Ползи от Cistanche tubulosa- укрепване на имунната система

Ключови думи: медикаментозно индуциран ентерит, чревна микробиота, метаболити на микробиотата, вроден имунитет, придобит имунитет

Въведение

Индуцираният от лекарства ентерит е морфологична и функционална промяна на червата след излагане на някакво фармакологично съединение (Hamdeh et al. 2021b), клиничните прояви включват диария, повръщане, запек, загуба на тегло, лигавично кървене или анемия и в тежки случаи стриктура , перфорация, шок и дори смърт (Brechmann et al. 2019). В миналото заплахата от предизвикания от лекарства ентерит за здравето на населението често беше пренебрегвана, но постепенно привлича широко внимание с нарастването на честотата. Съобщава се, че разпространението на диария, свързана с антибиотици, е 23% при деца (Guo et al. 2019) и 25% при възрастни (Ouwehand et al. 2014). Питман и др. (2017) установяват, че 33% от реципиентите на бъбречна трансплантация са имали индуциран от лекарства ентерит, главно микофенолат мофетил (MMF) колит. Честотата на руптура на лигавицата на тънките черва достига 51% при тези, които приемат дългосрочно нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) (Hara et al. 2018). Като се има предвид все по-широко разпространената употреба на лекарства, ентеритът, предизвикан от лекарства, се превърна в основна област на изследване. Сблъсквайки се с ентероколит, свързан с лекарства, неспецифичната клинична изява и идентифицирането на причиняващото лекарство представляват предизвикателство за диагностициране. Въпреки удобството на тестовете за прекъсване, когато симптомите продължават, клиницистите могат да се опитат да експериментират с непопулярни и скъпи инструменти като маркери за възпаление и тестове за пропускливост (Grattagliano et al. 2018). По отношение на терапията съществуват недостатъци на съществуващите кортикостероиди, биологични продукти и хирургични лечения (Chen et al. 2021). Задълбочените изследвания на патогенните механизми на ентероколит, свързан с лекарства, ще помогнат за разработването на по-икономични, безопасни и ефективни диагностични и терапевтични стратегии, които постигнаха значителен напредък през последните години. Проучванията предоставят доказателства, че взаимодействието между чревната флора и лекарствата играе ключова роля в развитието на индуциран от лекарства ентерит. Чревната микробиота поддържа чревната хомеостаза чрез динамични взаимодействия с вродената и адаптивна имунна система на гостоприемника. Въпреки това, лекарствата могат да предизвикат имунна дисрегулация чрез промяна на състава и функцията на чревната флора, което от своя страна причинява чревно възпаление и увреждане на тъканите (Grattagliano et al. 2018, Maseda and Ricciotti 2020). Следователно, тази статия има за цел да обсъди механизма на регулиране на чревната микробиота на чревния имунен отговор при индуциран от лекарства ентерит и свързаното с това приложение на напредъка в научните изследвания, за да осигури теоретична подкрепа за по-нататъшни изследвания.

цистанche tubulosa - Лечение на запек

Чревната микробиота модулира чревния имунен отговор

Чревната микробиота се състои от ~100 трилиона микроорганизми, включително бактерии, вируси, гъбички и протозои, които основно функционират в метаболизма на хранителните вещества, синтеза на веществата и биологичните бариери (Di Tommaso et al. 2021) и живеят във взаимноизгодна симбиоза със своите гостоприемници в имунна, метаболитна, ендокринна и неврологична гледна точка (Riccio and Rossano 2020). Чревната имунна система се състои главно от чревна флора, специализирани епителни клетки, мезентериални лимфни възли, вродени и адаптивни имунни клетки и свързани метаболити (Vancamelbeke и Vermeire 2017).

Изобилие от изследвания сочат, че чревната микробиота играе решаваща роля в регулирането на чревната имунна система (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Чревна микробиота и метаболити във вродения имунитет

Късоверижни мастни киселини (SCFA)

SCFAs са най-изобилните производни метаболити в чревния лумен, които се произвеждат чрез анаеробна ферментация на чревната микробиота, включително ацетат, пропионат, бутират и т.н. (Yoo et al. 2020). При вродения имунитет SCFAs инхибират експресията на индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS), тумор некрозисфактор- (TNF-) и интерлевкин-6 (IL-6) в макрофагите чрез активиране на G протеин-свързани рецептори (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). От друга страна, SCFA индуцират освобождаването на простагландин Е2 и IL-10 от моноцитите и потискат експресията на моноцитен хемотаксичен протеин-1 (MCP-1), което заедно противодейства на възпалителния отговор (Parada Venegas и др. 2019). Джан и др. (2016) установяват, че бутиратът повишава ацетилирането на IL-6 и TNF-промотора чрез инхибиторния ефект върху хистон деацетилазите (HDACs), като по този начин намалява свързването на РНК полимераза II към промотора и инхибира синтеза на цитокини в мастоцитите. По зависим от GPR43- начин, SCFA насърчават експресията на регенериран получен от островчета протеин III (RegIII) и -дефензини в миши чревни епителни клетки (IECs) чрез механистичната цел на рапамицин (mTOR) и сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (STAT3) сигнални пътища, като по този начин ограничава бактериалната инвазия и поддържа хомеостазата на лигавицата (Zhao et al. 2018). Zheng и др. (2017) демонстрира, че бутиратът активира STAT3 по IL-10 рецептор-зависим начин, което от своя страна понижава експресията на плътно свързващия протеин claudin2 (CLDN2) и намалява епителната пропускливост. Чрез директно инхибиране на пролил хидроксилазата domPh.D. (Ph.D.), SCFA насърчават стабилна експресия фактор, индуцируем от хипоксия-1 (HIF-1 IEC IEC, за регулиране на гени като CLDN1 и муцин 2 (MUC2) за подобряване на функцията на чревната бариера ( Wang et al. 2021a).В допълнение, SCFAs също така регулират транскрипцията на муцинови гени в гоблетни клетки, за да насърчат производството на слузния слой (Rooks and Garrett 2016).

билка цистанче-Лекувайте запека

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Метаболити на триптофан

Като незаменима аминокиселина, триптофанът може да се преобразува от чревната флора в метаболити като триптамин и индол, които от своя страна участват в регулирането на функциите на тялото (Gasaly et al. 2021). Чрез активиране на ариловия въглеводороден рецептор (AhR), метаболитите на триптофан не само намаляват нивата на иРНК на TNF- и IL-8 в IECs и увеличават изобилието от протеини с плътна връзка (Liang et al. 2018), но също така управляват секреция на IL-22 от вродени лимфоидни клетки от група 3 (ILC3s), които заедно поддържат чревната хомеостаза (Shinde and McGaha 2018). Проучването на Alexeev et al. (2018) също демонстрира, че индолпропионовата киселина (IPA) упражнява противовъзпалителни ефекти чрез сигнализиране на чревния епителIL-10L- 10 по AhR-зависим начин. IPA също насърчава целостта на чревната бариера чрез активиране на прегнановия X рецептор (PXR), регулиране на експресията на чревния епителен TNF и засилване на плътните връзки (Venkatesh et al. 2014). Вторични жлъчни киселини (SBA) Жлъчните киселини (BA) се произвеждат от холестерола в черния дроб и се модифицират от чревната микробиота, за да произвеждат SBA, като дезоксихолева киселина (DCA) и литохолева киселина (LCA), които от своя страна играят ключова роля във физиологичните регулиране (Kiriyama и Nochi 2021). SBA насърчава поляризацията на макрофагите от M1 към M2 тип чрез активиране на GPR131 и намалява експресията на провъзпалителни гени като гама интерферон (IFN-) и IL-1 (Biagioli et al. 2017). В допълнение, SBA може да намали експресията на IL-6 в макрофагите по начин, зависим от фарнезоидния X рецептор (FXR) (Kiriyama и Nochi 2021). DCA и LCA поддържат целостта на епителната бариера чрез активиране на FXR за увеличаване на експресията на антимикробни пептиди в IEC (Ding et al. 2015) (Фиг. 1).

Чревна микробиота и метаболити в придобития имунитет

SCFAs

При придобит имунитет, бутиратът може да регулира експресията на p3 (Foxp3) на вилицата и да насърчи регулаторната Т (диференциация на Т-клетъчните клетки чрез засилване на ацетилирането на хистон Н3 в Т-клетките (Sugihara и Kamada 2021). Чрез инхибиторния ефект върху HDACs, SCFAs значително увеличават трансформиращия растежен фактор 1 (TGF 1) експресия в IEC чрез специфичен протеин 1 (SP1) транскрипционен фактор по GPR43-зависим начин, като по този начин насърчава натрупването и диференциацията на Treg клетки в червата (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA също индуцират експресията на IL-10 и алдехид дехидрогеназа 1a1 (Aldh1a1) в чревни макрофаги и дендритни клетки (DCs) чрез GPR109a, като по този начин насърчават диференциацията на Т клетки в Treg клетки и инхибират Развитие на Th17 клетки (Singh et al. 2014). Освен това, за Th17 клетките, валериановата киселина не само насърчава повишената секреция на IL-10 чрез медииране на усилването на гликолизата, но също така упражнява HDAC инхибиторна активност за намаляване на IL-17 израз, който помага за поддържане на чревната хомеостаза (Luu et al. 2019). Бутиратът активира STAT3 и mTOR пътищата, медиирани от PR43, и повишава експресията на B-лимфоцит-индуциран съзряващ протеин 1 (Blimp-1) в Th1 клетките, което от своя страна насърчава секрецията на IL-10 и инхибира възпалителния стимул в Th1 клетките ( Сън и др. 2018). Ким и др. (2016) показват, че SCFAs могат значително да повишат нивата на ацетил коензим А и митохондриалната маса в В-клетките, след това да насърчат синтеза на палмитинова киселина и да повишат нивата на клетъчния метаболизъм, за да подпомогнат активирането на В-клетките и производството на антитела. Това отчасти става чрез mTOR пътя. SCFA също повишават експресията на гени като Xbp1, Irf4 и Aicda за насърчаване на диференциацията на В клетките (Zhang et al. 2019). Wu и др. (2017) демонстрира, че свързването на ацетат с GPR43 в DCs е критично за стимулиране на производството на имуноглобулин А (IgA) в В клетките. Луу и др. (2019) установяват, че валератът не само значително инхибира апоптозата на регулаторните B (Breg) клетки, но индуцира секрецията на IL-10 от Breg клетките, за да упражни противовъзпалителни ефекти, чийто механизъм се смята за свързан с повишено гликолиза и активиране на р38 митоген-активирана протеин киназа (р38 МАРК).

Метаболити на триптофан

Сервантес-Бараган и др. (2017) установиха, че симбиотичната бактерия Lactobacillus използва метаболити на триптофан, за да активира AhR в CD4+ Т клетки, което от своя страна понижава транскрипционния фактор ThPOK, индуцира CD4+CD8 + двойноположителен интраепителен T клетки за поддържане на чревната хомеостаза. Метаболитите на триптофан също насърчават транскрипцията на IL-22 в Т клетки чрез активиране на AhR, поддържайки целостта на лигавицата (Gasaly et al. 2021). В допълнение, IPA може да насърчи регулаторен Т тип 1 (клетъчно-клетъчна диференциация, която от своя страна отделя високи нива на IL-10 (Aoki et al. 2018). Индол-3-млечната киселина предизвиква противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на поляризацията на провъзпалителни Th17 клетки по AhR-активиращ начин (Wilck et al. 2017). et al. 2010). Освен това метаболитите на триптофан могат да индуцират B-клетъчна диференциация по GPR35-зависим начин, като по този начин насърчават секрецията на антитела (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

SBA

Hang и др. (2019) и Paik et al. демонстрира, че 3- oxoLCA и isoLCA инхибират диференциацията на провъзпалителни Th17 клетки чрез свързване към свързания с ретиноид орфан рецептор- t(ROR t), което от своя страна намалява производството на IL-17a, намалявайки чревното възпаление ( Paik и др. 2022). Свързването на isoDCA с FXR в DCs не само намалява имуностимулаторните свойства на DCs, но подобрява клетъчно-клетъчното производство, като по този начин балансира имунния отговор (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA също подобрява диференциацията на Treg клетки чрез генериране на митохондриални реактивни кислородни видове (Hang et al. 2019). За разлика от това, чрез изследване на генетично дефектни мишки, Song et al. (2020) установяват, че SBA рецепторната ос на витамин D е критична за регулиране на хомеостазата на ROR + Tregs в червата, но не е свързана с регулирането на Foxp3+ Tregs. Освен това, DCA инхибира активирането на NF-кВ в DC от GPR131, което от своя страна инхибира експресията на провъзпалителни гени, включително IL-1, IL-6 и TNF- (Hu et al. 2021).

Фигура 1. Чревна микробиота и метаболити във вродения имунитет. Връзката между чревната флора и вродената имунна система може да бъде медиирана от метаболити на флората, както и от IEC и имунни клетки. SCFA могат да се свързват с GPCRs, за да регулират секрецията на противовъзпалителни вещества като -дефензини и възпалителни вещества, включително TNF- от IECs и имунни клетки. В допълнение, SCFAs модулират IEC чрез множество сигнални пътища, за да насърчат производството на слой слуз. SBA регулира експресията на имунни вещества, като антимикробни пептиди, от макрофаги и IEC чрез свързване с GPR131 и FXR. Метаболитите на триптофан модулират секрецията на имунни вещества като IL-22 от IECs и ILC3s чрез свързване с PXR и AhR. IECs: Чревни епителни клетки; SCFAs: късоверижни мастни киселини; GPCRs: G протеин-свързани рецептори; IL: интерлевкин; TNF-: фактор на туморна некроза-; SBA: Вторични жлъчни киселини; FXR: Фарнезоид X рецептор; ILC3s: 3 вродени лимфоидни клетки; PXR: Прегнан X рецептор; AhR: арил въглеводороден рецептор.

Компонентите на флората

Освен метаболитите, в регулацията на чревния имунитет участват и компоненти на самата флора. Бактериалният флагелин може да активира Toll-подобен рецептор 5 (TLR5), което води до диференциация на В лимфоцити за производство на IgA за неутрализиране на патогенната активност и предотвратяване на инфекция (Yoo et al. 2020). Липополизахаридът (LPS) от Bacteroides vulgatus стимулира секрецията на IL-10 от макрофагите за противовъзпалителна активност (Di Lorenzo et al. 2020). Освен това, полизахарид А (PSA) на Bacteroides fragilis може да индуцира диференциация на човешки Т клетки в Tr1 клетки, което от своя страна насърчава експресията на IL-10 за поддържане на чревната хомеостаза (Arnolds et al. 2022). Екзополизахаридът (EPS) от Bacillus subtilis екстензивно инхибира Т-клетъчното активиране и по този начин регулира Т-клетъчно-медиираните възпалителни реакции (Jenab et al. 2020). Компонентът на клетъчната стена на Clostridium butyricum пептидогликан (PGN) индуцира TGF 1 експресия в DC чрез TLR2-медиирания ERK път, насърчавайки производството на Treg клетки в червата, а автокринното TGF -Smad3 сигнализиране допълнително насърчава TGF експресията (Kashiwagi et al. 2015) (фиг. 2).

Фигура 2. Чревна микробиота и метаболити при придобит имунитет. Връзката между чревната флора и придобитата имунна система може да бъде медиирана от флората и нейните метаболити, както и от имунни клетки. Компонентите на флората, като флагелин, могат да регулират имунните клетки и да насърчават секрецията на антитела, IL-10 и т.н., чрез свързване с TLR. Метаболитите на флората, като SCFAs, могат да се свързват с GPCRs, за да активират различни сигнални пътища, които насърчават секрецията на имунни вещества като IL-10 и активират имунните клетки. Метаболитите на триптофан регулират имунните клетки като В клетки и Т клетки чрез свързване с GPR35 и AhR, насърчавайки секрецията на противовъзпалителни медиатори и антитела като IL-10. SBA инхибира секрецията на възпалителни медиатори като IL-6 чрез свързване с рецептори като FXR, насърчаване на генерирането на Treg клетки и потискане на Th17 клетките. TLR: Тол-подобен рецептор; IL: интерлевкин; SCFAs: късоверижни мастни киселини; GPCRs: G протеин-свързани рецептори; SBA: Вторични жлъчни киселини; FXR: Фарнезоид X рецептор; AhR: арил въглеводороден рецептор.

Индуциран от лекарства ентерит

Патофизиологията на индуцирания от лекарства ентерит е доста сложна и многофакторна, например директна цитотоксичност, промени в синтеза на простагландин и чревно имунно активиране (Hamdeh et al. 2021a). С изясняването, че стабилността на чревната флора е от съществено значение за поддържането на чревната имунна хомеостаза, предизвикването на нарушения на чревната флора от лекарства придоби особен интерес. Нарушенията на чревната микробиота са промени в състава и функцията на чревната микробиота, които имат вредни ефекти върху здравето на гостоприемника чрез промени в качеството и количеството на самата чревна микробиота, нейната метаболитна активност и локално разпределение (Yoo et al. 2020), като като повишена чувствителност на гостоприемника към различни имунни, възпалителни и алергични заболявания на червата и дисталните органи (Wang et al. 2019b). Това се характеризира с пролиферация на патогенни бактерии, загуба на симбионти и загуба на разнообразие (Levy et al. 2017). Предполага се, че нарушенията в чревната микробиота и последващата дисрегулация на чревния имунитет играят важна роля в развитието на индуциран от лекарства ентерит. След това ще бъдат обсъдени отделно патогенните механизми, чрез които обичайните лекарства, причиняващи лекарствено-индуциран ентерит, причиняват разрушаване на чревната микробиота, което води до дисрегулация на чревната имунна система и последващо увреждане на червата.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

антибиотици

Като един от най-често срещаните причинители на ентерит, предизвикан от лекарства, повишаването на регулацията на гените за резистентност към антибиотици и появата на резистентни щамове бактерии, причинени от антибиотици, са основен проблем за общественото здраве за изследователите (Grattagliano et al. 2018). По-специално, хоризонталният трансфер на резистентни гени е по-често срещан при лечението с широкоспектърни антибиотици, предразполагайки резистентни към лекарства патогенни бактерии с висока плътност да се колонизират и да растат в червата (Andremont et al. 2021), причинявайки имунна дисрегулация и насърчавайки възпаление на червата. Като един от често срещаните резистентни патогени при ентерит, свързан с антибиотици (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile може да произведе токсини като TcdA и TcdB, да наруши плътните връзки и да индуцира апоптоза в IEC и да насърчи освобождаването на възпалителни медиатори като TNF - , IL-1 , IL-6 и IL-8 от макрофаги и моноцити и индуцират неутрофилна инфилтрация (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020), което води до развитие на усложнения като диария, псевдомембранозен колит, токсичен мегаколон и дори смърт (Srisajjakul et al. 2022).

Освен всичко изброено по-горе, антибиотиците могат да предизвикат възпалително увреждане на червата, като причинят загуба на нормално разнообразие от флора и дисбиоза. Ким и др. (2021) показват, че ванкомицин намалява относителното изобилие на Bacteroidetes и Firmicutes и увеличава относителното изобилие на Proteobacteria и Fusobacteria. Това ще доведе до намаляване на SCFAs, особено пропионат, което от своя страна намалява инхибиторния ефект върху HDACs, насърчава секрецията на IL-17 от δ Т клетките и задвижва възпалителния процес (Dupraz et al. 2021). Abt и др. (2016) откриха, че ампицилинът намалява нивото на секреция на IL-22 в миши ILC чрез разрушаване на микробиотата и след това намалява експресията на RegIII и нарушената функция на чревната бариера. Друго проучване оценява чревната микробиота на възрастни с 1-седмична интервенция с амоксицилин-клавуланова киселина и открива значително увеличение на изобилието на Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), което насърчава повишени нива на LPS и бутират, причинявайки повишено Секреция на IL-6 и IL-1 и увреждане на IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), което води до подобни на диария събития на дефекация (MacPherson et al. 2018). Страти и др. (2021) демонстрира, че in vitro включващо съвместно култивиране на мононуклеарни клетки от чревна чревна lamina propria и iNKT клетъчни клонове от пациенти с възпалително заболяване на червата с предварително третирана с ванкомицин стерилна фекална вода (FW) разкрива Th1/Th17 изкривяване в CD4 + Т-клетъчни популации; от друга страна, метронидазолът причинява поляризацията на iNKT клетките към производството на IL10. Те най-накрая заключиха, че различни антибиотични лечения могат да повлияят на способността на чревната микробиота да контролира чревното възпаление чрез промяна на структурата на микробната общност и метаболитите на микробиотата. Метронидазолът причинява намаляване на Bacteroidetes и намалява нивата на ацетат и бутират, което от своя страна води до намалена експресия на Muc2, чревен трилистник фактор 3 (TFF3) и резистиноподобна молекула (Relm) в бокалните клетки, причинявайки изтъняване на вътрешния слузен слой и нарушаване на функцията на чревната бариера (Wlodarska et al. 2011). Стрептомицинът може да повиши възпалителното напрежение на лигавицата (Litvak et al. 2018) чрез намаляване на изобилието на Firmicutes и намаляване на производството на ферментационен продукт, за да инхибира сигнализирането на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), нарушавайки епителната хипоксия и намалявайки Treg номера на клетките. Освен това повишената оксигенация на епитела насърчава секрецията на имунни молекули като реактивни кислородни видове или нитрати, които упражняват оксидативен стрес върху флората и дори се използват от специфични патогени за колонизиране (Reese et al. 2018) и изостряне на развитието на индуцирани от лекарства ентерит.

НСПВС

Като едно от най-често използваните лекарства в клиниката, НСПВС могат да причинят редица стомашно-чревни нежелани реакции, включително кървене, язва и перфорация (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). През последните години множество проучвания показват, че чревната флора играе важна роля в процеса (Maseda and Ricciotti 2020). Colucci и др. (2018) показват, че диклофенак изостря възпалението чрез насърчаване на свързването на PGN и липотейхоевата киселина към TLR-2 чрез модулиране на грам-положителни бактерии, което активира MyD88-зависимото NF-кВ сигнализиране и освобождава TNF- и IL{{ 9}}. В допълнение, диклофенак значително намалява Lactobacillus и намалява експресията на оклудин, нарушавайки защитния ефект на чревната бариера (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Индометацинът задвижва лекарствено индуцирания ентероколит чрез индуциране на свръхрастеж на грам-отрицателни бактерии, насърчаване на свързването на LPS с TLR4 за активиране на нод-подобен рецепторен протеин 3 (NLRP3), което води до освобождаване на провъзпалителни цитокини като TNF- и IL{{19} } и предизвикване на инфилтрация на неутрофили (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Маседа и др. (2019) установяват, че индометацинът може да причини увеличаване на Bacteroides, Akkermansia и Parasutterella и намаляване на Turicibacter и Porphyromonadaceae, което отслабва устойчивостта на колонизация към патогенни бактерии като C. difficile, като по този начин изостря дисбаланса в чревната хомеостаза. Чрез индуциране на намаляването на Clostridiales, индометацинът може да причини намалена секреция на маслена киселина, фекален муцин и нива на IgA, което от своя страна уврежда функцията на чревната бариера (Kawashima et al. 2020). Тези SCFAs като оцетна киселина и маслена киселина вероятно са били произведени в процедурата на Clostridiales като добри бактерии в червата, разграждащи устойчиви на храносмилане захариди. В допълнение, индометацинът може да причини прекомерна пролиферация на ентерококи, които секретират глюкуронидаза (GUS) и по този начин насърчават процеса на чернодробно модифицирани метаболити на индометацин, увеличавайки експозицията на лекарството в чревната лигавица и влошавайки възпалителното увреждане (Mayo et al. 2016, Wang et ал. 2021b).

ФПП

Като имуносупресивно лекарство, MMF се използва широко при трансплантации на костен мозък и твърди органи и различни автоимунни заболявания (Farooqi et al. 2020). Данните предполагат, че пациентите на MMF могат да проявят запек (38%), диария (45%) и колит (9%) (Farooqi et al. 2020). Въпреки че основните механизми не са изяснени, проучванията са установили, че ентеротоксичността на MMF изисква чревната микробиота да я инициира и поддържа (Flannigan et al. 2018). MMF причинява намаляване на изобилието на Bacteroidetes и Firmicutes (Jardou et al. 2021), което от своя страна намалява производството на SCFAs, намалява инхибиторния ефект върху HDACs, повишава експресията на IL-6 и IL{{8 }} в локалните макрофаги и DC, насърчава възпалителни процеси и увреждане на тъканите, причинявайки усложнения като загуба на тегло, диария и колит (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). В допълнение, MMF може да участва в генно обогатяване за биосинтеза на LPS (Flannigan et al. 2018). Повишените нива на чревни LPS не само активират TLR4, за да подобрят активирането на NF-κB сигналния път и да насърчат секрецията на TNF- и IL-1 (O'Mahony et al. 2022), но също така нарушават плътните връзки или повишават пропускливостта на чревния епител , компрометиране на бариерната функция на лигавицата (Justino et al. 2020). Тейлър и др. (2019) установяват, че MMF селективно насърчава обогатяването на GUS ген-експресиращи бактерии в червата на мишката (Zhang et al. 2021). За разлика от това, GUS регенерира микофеноловата киселина (MPA) чрез разцепване на MMF метаболита микофенолова киселина глюкуронид (MPAG), като по този начин удължава полуживота на MPA и увеличава чревната експозиция на MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA може да инхибира абсорбцията на чревни течности, да прекъсне репликацията на епителните клетки и дори може да наруши цялостната чревна бариерна функция чрез нарушаване на функцията на плътно свързване и индуциране на масивна клетъчна апоптоза, като по този начин предизвиква чревно възпаление (Bentata 2020).

Инхибитор на протонната помпа (PPI)

Безопасността на ИПП, които обикновено се прилагат за лечение на заболявания, свързани със стомашната киселина, наскоро беше поставена под въпрос. Въпреки че се използват за облекчаване на стомашно-чревни странични ефекти, причинени от НСПВС, е установено, че ИПП влошават индуцираното от НСПВС увреждане на червата (Grattagliano et al. 2018). Предполага се, че това е свързано с намаляване на производството на индолови метаболити поради намаленото изобилие на Lactobacillus johnsonii, причинено от PPI, като по този начин се намалява секрецията на IL-22 и антимикробни пептиди (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani и др. 2021). В допълнение, проучване на Yuji et al. установиха, че хроничната употреба на ИПП може да насърчи свръхрастеж на бактерии в тънките черва (SIBO) (Naito et al. 2018). Инхибиторният ефект на PPI върху секрецията на стомашна киселина води до загуба на защитната бариера на стомашната киселина, което позволява свръхрастеж на Streptococcus, Escherichia coli и Klebsiella, между другото. Това от своя страна насърчава повишени нива на бактериални компоненти и метаболити като PGN, флагелин и амоняк (Bruno et al. 2019). PGN използва нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен (NOD), за да активира пътищата на NF-κB, MAPK и каспаза-1, да увеличи експресията на IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 и IL-8 и насърчават имунното набиране на клетки като DCs, неутрофили и моноцити и стимулират възпалителния процес (Potrykus et al. 2021). Повишеният флагелин свръхактивира TLR5 и индуцира експресията на провъзпалителни медиатори като MCP-1 и фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии (G-CSF), което от своя страна причинява възпалително увреждане (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Горните ефекти заедно водят до развитие на симптоми като загуба на тегло, диария и малабсорбция (Rizzatti et al. 2017).

Проучването установи също, че пациентите с дългосрочна употреба на PPI са изложени на повишен риск от инфекция с патогенни бактерии като C. difficile и диарийна E. coli (Bruno et al. 2019), в които чревната микробиота играе важна роля (Imhann и др. 2016). Предполага се, че е свързано с намаляване на SCFAs и увеличаване на LPS, причинено от експанзията на Proteobacteria, индуцирана от PPI, което от своя страна причинява секрецията на цитокини като TNF- и IL-1, което води до образуването на и поддържане на възпалителна среда (Rizzatti et al. 2017). Освен това, пролиферацията на аеротолерантния анаероб нарушава епителната хипоксия и пречи на HIF сигнализирането заедно с TNF- и IL-1, което води до намалено производство на слуз и бариерна дисфункция и нарушава чревната хомеостаза (Yoon and Yoon 2018, Malkov et al 2021). В допълнение, проучване на Wauters et al. (2021) откриват връзка между увеличаването на Streptococcus, причинено от дългосрочно лечение с PPI и еозинофилна инфилтрация в дванадесетопръстника, което допълнително причинява диспепсия и други нежелани ефекти.

Други лекарства

Освен лекарствата, описани по-горе, много други лекарства могат да причинят индуциран от лекарства ентерит. Циклофосфамидът може да модулира промените в чревната микробиота, като значително намалява нивата на SCFAs, насърчава масовото производство на реактивни кислородни видове от епителните клетки (Yang et al. 2016) и регулира надолу нивата на иРНК на CLDN1 и zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), което може да увреди функцията на чревната бариера. Индуцираните от иринотекан нарушения на чревната микробиота причиняват нарушено производство на BAs и SCFA (Yue et al. 2021), което намалява експресията на CLDN1 (Wang et al. 2019c), инхибира пролиферацията и диференциацията на чревни стволови клетки (Lee et al. 2018), и накара производството на H2S да увреди епителната бариера (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia и др. (2020) демонстрира, че 5-флуороурацил предизвиква възпаление на чревната лигавица чрез насърчаване на експанзията и колонизацията на Enterobacteriaceae, което повишава нивата на LPS за активиране на TLR4, регулиране на експресията на TNF иРНК и индуциране на набиране на левкоцити (Zhao et al. 2022). Освен това, Enterobacteriaceae могат да модулират циркулиращите основни нива на кортикостерон, за да изострят реакцията на гостоприемника към възпалителни стимули (Menezes-Garcia et al. 2020). Промените в регулирането на чревната микробиота на имунните отговори, причинени от често използвани лекарства, са обобщени, както следва (Таблица 1).

Модулиране на чревната микробиота върху чревния имунитет, приложено към индуциран от лекарства ентерит

Ролята на чревната микробиота и чревния имунитет в развитието на лекарствено-индуциран ентерит е безспорна и предоставя нови идеи за диагностични инструменти и терапевтични подходи към лекарствено-индуциран ентерит, които все още са недостатъчни.

Диагностичен потенциал

Като нововъзникващ биомаркер, бактериалните екстрацелуларни везикули (BEV) съдържат молекулярни модели, свързани с патогени, като PGN и LPS (Stott et al. 2021), които могат да бъдат включени в развитието на множество заболявания чрез повлияване на имунната сигнализация на гостоприемника (Yang et al. 2022). Въз основа на метагеномни и метаболомни анализи, изследователите са открили, че състоянието на чревната микробиота и нивото на свързаната метаболитна секреция могат да бъдат оценени чрез BEV и по този начин индиректно да се оцени имунната функция на организма (Kim et al. 2020). Проучване на Tulkens et al. (2020) установяват, че плазмената плътност на BEV е по-висока при пациенти с ентерит в сравнение със здрави индивиди, отразявайки по-силна LPS активност и е свързана с повишена експресия на провъзпалителни медиатори като IL-6, IL-8 и MCP-1. По този начин BEV има потенциала като инструмент за диагностика и оценка на ентерит, предизвикан от лекарства.

Терапевтични подходи

Трансплантацията на микробиота може да се използва за оптимизиране на състава и функцията на колониите чрез прехвърляне на чревна микробиота от здрави донори, възстановяване на хомеостазата на чревната микробиота на пациента и по този начин облекчаване на имунната дисрегулация и подобряване на симптомите (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Трансплантацията на фекална микробиота (FMT) може да облекчи повишената регулация на IL-1 и експресията на TNF, индуцирана от TLRs/MyD88/NF-κB сигнален път на 5-флуороурацил и оксалиплатин и да облекчи симптоми като диария (Chang et. др. 2020 г.). FMT може също така да повиши целостта на епителната бариера чрез възстановяване на нивото на SCFAs и насърчаване на експресията на тесни връзки (Geirnaert et al. 2017). Xie и др. (2021) показват, че трансплантацията на тънкочревна микробиота причинява значително увеличение на Lactobacillus spp. в сравнение с нелекувани мишки, което води до намаляване на IFN-, TNF- и IL-1 и значително увеличение на IL-4. Следователно се очаква трансплантацията на микробиота да бъде една от безопасните възможности за ефективно лечение на индуциран от лекарства ентерит, в очакване на генерирането на допълнителни надеждни доказателства. Пробиотиците са живи микроорганизми, които оказват благоприятно въздействие върху гостоприемника чрез модулиране на чревната флора и облекчаване на нарушенията на чревната микробиота (Nishida et al. 2018). Чанг и др. (2018) показаха, че Lactobacillus caseivariated rhamnosus не само обръща нарушенията на чревната микробиота, но също така инхибира активността на NF-κB, като по този начин отслабва индуцираната от лекарството повишена регулация на TNF- и IL-6. Lactobacillus casei и Lactobacillus paracasei инхибират прекомерното производство на реактивни кислородни видове и провъзпалителни цитокини от макрофагите, като повишават чревната антимикробна активност и подобряват чревната епителна бариера (Monteros et al. 2021). Комбинацията от Bifidobacterium longum и лактоферин инхибира чревното възпаление чрез модулиране на пътя TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). В обобщение, пробиотиците също ще бъдат гореща точка при лечението на предизвикан от лекарства ентерит.

С напредването на проучването изследователите откриха, че билковите екстракти също могат да играят роля в предизвикания от лекарства ентерит чрез модулиране на чревната флора. Qu et al. (2021) установяват, че ферментиралият женшен намалява нивата на експресия на TLR4 и NF-κB чрез възстановяване на изобилието на чревната флора, за да облекчи симптомите на колит при плъхове с диария, свързана с антибиотици. Полизахаридите на Schisandra chinensis индуцират увеличаване на Blautia и Lachnospiraceae и намаляване на Erysipelatoclostridium и Ruminococcus, насърчавайки секрецията на SCFAs, което от своя страна инхибира медиираната от NF-κB секреция на IL-8 и TNF- и облекчава симптоми на индуциран от антибиотици ентерит (Qi et al. 2019). Общите флавоноиди на Glycyrrhiza uralensis облекчават предизвиканата от иринотекан загуба на тегло и скъсяване на дебелото черво чрез модулиране на чревната флора и понижаване на нивата на експресия на TNF-, IL-1 и IL-6 (Yue et al. 2021) . Ето защо се очаква приложението на билковата медицина да бъде бъдещото направление в лечението на медикаментозния ентероколит. Въпреки че по-горе беше отделено много място за описване на предизвикването на чревно възпаление от лекарства, безспорно е, че някои лекарства могат да бъдат част от стратегията за лечение. Изследователите са открили, че стахиозата насърчава пролиферацията на Lactobacillus и Akkermansia, което от своя страна води до намаляване на IL-6, IL-10, IL-17a и TNF-, подобрявайки чревното възпаление ( Той и др. 2020b). Свързването на витамин D с рецепторите на витамин D в дебелото черво увеличава изобилието от полезни бактерии и инхибира стимулираната от бактерии NF-κB активност, намалявайки чревното възпаление (Battistini et al. 2020).

Диетата може също така да контролира чревната флора, за да регулира чревното възпаление. Средиземноморската диета регулира производството на метаболити като SCFAs и SBA чрез увеличаване на изобилието на Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium, след което насърчава повишаването на нивото на противовъзпалителния фактор IL-10 и нивото на провъзпалителните фактори като C-реактивен протеин, IL-2 и IL-17 намаляват (Ghosh et al. 2020). В заключение, изследователите се нуждаят от по-нататъшно проучване и обобщение, за да осигурят нови стратегии за клинично приложение (Таблица 2).

Таблица 1. Нарушения в чревната микробиота и съответните промени в имунния отговор, причинени от често използвани лекарства.

Таблица 1. Продължение

Таблица 2. Терапевтични подходи за индуциран от лекарства ентерит чрез модулиране на имунния отговор чрез регулиране на чревната микробиота

Изводи и перспективи

Лекарствата допринасят за развитието на ентерит, като предизвикват смущения в чревната микробиота и метаболитите, причинявайки секреция на провъзпалителни медиатори, възпалителна клетъчна инфилтрация и увреждане на чревната бариера. Изследванията продължават да подобряват нашето разбиране за болестта и предоставят нови диагностични и терапевтични стратегии. Независимо от това, остават изобилие от изключително значение, но неразрешени въпроси: много механизми остават да бъдат изяснени в процеса на имунна дисрегулация, причинена от индуцирано от лекарства нарушение на чревната флора и метаболитите. Като се имат предвид разликите в имунната система, разработването на хуманизирани модели за замяна на животински модели с ограничени основни изследвания ще допринесе за напредъка в тази област (Yoo et al. 2020). Персонализирани биомаркери на чревната флора, базирани на специфичност, могат да помогнат за идентифицирането на лица в риск и по този начин да насочат клиничната употреба на лекарства. Например, видът и дозата на лекарствата могат да бъдат определени въз основа на толерантността на пациента към експозиция на лекарството, а не на общото придържане към клиничните насоки и средните диапазони в популацията. Освен това, оценката на пробиотичната чувствителност може също да помогне за персонализиране на индивидуализирани режими на лечение и подобряване на ефективността на имплантирането. В заключение, изследването на чревната микробиота и метаболитите в чревния имунитет има голямо обещание при ентерит, предизвикан от лекарства. Съществуващите проучвания обаче все още не отговарят на клиничните нужди и все още са необходими допълнителни проучвания.

Препратки

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. Активирането на TLR-7 повишава медиираната от IL{1}} резистентност към колонизация срещу резистентни на ванкомицин ентерококи. Sci Transl Med 2016; 8: 327ra25.

Алексеев EE, Lanis JM, Kao DJ и др. Индоловите метаболити, получени от микробиотата, насърчават човешката и мишата чревна хомеостаза чрез регулиране на рецепторите за интерлевкин-10. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Щадете и поправете чревната микробиота от индуцирана от антибиотици дисбиоза: последно поколение. Откриването на лекарства днес 2021; 26: 2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C и др. Индол-3-пирувинова киселина, активатор на арил въглеводороден рецептор, потиска експерименталния колит при мишки. J Immunol 2018; 201: 3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Разрушаването на гени, кодиращи предполагаеми цвитерионни капсулни полизахариди на различни чревни Bacteroides, намалява индукцията на противовъзпалителни фактори на гостоприемника. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub преди печат. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Чревният микробиом при трансплантация на твърди органи. Трансплантация на деца 2020; 24: e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME и др. Витамин D модулира чревната микробиота при възпалителни заболявания на червата. Int J Mol Sci 2020; 22: 362.

Bentata Y. Микофенолат: най-новите съвременни и мощни имуносупресивни лекарства при бъбречна трансплантация на възрастни: какво трябва да знаем за тях? Artif Organs 2020; 44: 561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Рецепторът на жлъчната киселина GPBAR1 регулира M1/M2 фенотипа на чревните макрофаги и активирането на GPBAR1 спасява мишки от миши колит. J Immunol 2017; 199: 718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Причини за хистологично предполагаем медикаментозно индуциран колит. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G и др. Инхибитори на протонната помпа и дисбиоза: съвременни познания и аспекти, които трябва да бъдат изяснени. World J Gas Gastroenterol 2019; 25: 2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Активираната от микробиотата PPAR-гама сигнализация инхибира дисбиотичната експанзия на Enterobacteriaceae. Наука 2017; 357: 570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Бактериалният метаболизъм на жлъчните киселини насърчава генерирането на периферни регулаторни Т клетки. Nature 2020; 581: 475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD и др. Lactobacillus reuteri индуцира чревни интраепителни CD4(+)CD8alphaalpha(+) Т клетки. Наука 2017; 357: 806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Ролята на токсините при инфекция с Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017; 41: 723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH и др. Трансплантацията на фекална микробиота предотвратява чревно увреждане, повишаване на регулацията на подобни на такса рецептори и 5- индуцирана от флуороурацил/оксалиплатин токсичност при колоректален рак. Int J Mol Sci 2020; 21: 386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC и др. Пробиотикът Lactobacillus casei разнообразие rhamnosus превантивно отслабва 5-индуцираното от флуороурацил/оксалиплатин чревно увреждане в сингенен модел на колоректален рак. Front Microbiol 2018; 9: 983.

Chao G, Ye F, Yuan Y и др. Берберинът подобрява чревното увреждане, предизвикано от нестероидни противовъзпалителни лекарства, чрез възстановяване на чревната нервна система. Fundam Clin Pharmacol 2020; 34: 238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Еозинофилен гастрит/гастроентерит. Curr Gastroenterol Rep 2021; 23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Ефикасност на допълнителната медицина за индуцирани от нестероидни противовъзпалителни лекарства наранявания на тънките черва: наративен преглед. Медицина (Балтимор) 2021; 100: e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Патофизиология на свързаните с НСПВС чревни лезии при плъхове: луминални бактерии и възпаление на лигавицата като цели за превенция. Front Pharmacol 2018; 9: 1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Сдвояване на структурата на LPS на Bacteroides vulgatus с неговите имуномодулиращи ефекти върху човешки клетъчни модели.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Ди Томазо Н, Гасбарини А, Понциани ФР. Чревна бариера в човешкото здраве и болести. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z и др. Ядрен рецептор на жлъчната киселина FXR и заболявания на храносмилателната система. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Произведените от чревната микробиота късоверижни мастни киселини регулират производството на IL-17 от миши и човешки чревни гама делта Т клетки. Cell Rep 2021; 36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Микофенолат-индуциран колит: доклад за случай с фокусиран преглед на литературата. Cureus 2020; 12: e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK и др. За стомашно-чревната токсичност на имуносупресора микофенолат мофетил е необходима интактна микробиота. J Трансплантация на сърце и бял дроб 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Роля на протеиназа-активирани рецептори 1 и 2 при нестероидна противовъзпалителна лекарствена ентеропатия. Pharmacol Rep 2020a; 72: 1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Защитни ефекти на комбинацията bifidobacterium longum плюс лактоферин срещу индуцирана от НСПВС ентеропатия. Хранене 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Антибиотична резистентност. J Infect Public Health 2017; 10: 369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Въздействие на бактериалните метаболити върху функцията на чревната бариера и имунитета на гостоприемника: фокус върху бактериалния метаболизъм и неговото значение за чревно възпаление. Front Immunol 2021; 12: 658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Бактерии, произвеждащи бутират, добавени in vitro към микробиотата на пациент с болест на Crohn, повишават производството на бутират и подобряват целостта на чревната епителна бариера. Sci Rep 2017; 7: 11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Средиземноморската диетична интервенция променя чревния микробиом при по-възрастните хора, намалявайки слабостта и подобрявайки здравословното състояние: 1-годишната диетична интервенция на NU-AGE в пет европейски държави. Червата 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Индуциран от лекарства ентероколит: превенция и управление в първичната медицинска помощ. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Пробиотици за превенция на педиатрична диария, свързана с антибиотици. База данни Cochrane Syst Rev 2019; 4: CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Бактериален флагелин с мощно имуномодулиращо средство. Exp Mol Med 2017; 49: e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Индуциран от лекарства колит. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a; 19: 1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Обзорна статия: индуцирано от лекарства увреждане на тънките черва. Aliment Pharmacol Ther 2021b; 54: 1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Метаболитите на жлъчната киселина контролират TH17 и Treg клетъчната диференциация. Nature 2019; 576: 143–8.

Хара А, Ота К, Такеучи Т и др. Двойната антитромбоцитна терапия не повлиява честотата на индуцирано от ниски дози аспирин увреждане на лигавицата на тънките черва при пациенти след перкутанна коронарна интервенция за коронарна стеноза: многоцентрово напречно проучване. J Clin Biochem Nutr 2018; 63: 224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Късоверижни мастни киселини и тяхната връзка със сигналните пътища при възпаление, глюкозен и липиден метаболизъм. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Стахиозата модулира чревната микробиота и облекчава индуцирания от декстран сулфат натрий остър колит при мишки. Саудитска Арабия J Gastroenterol 2020b; 26: 153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Механизми на активиране на инфламазома на NLRP3 и неговата роля в индуцирана от НСПВС ентеропатия. Mucosal Immunol 2016; 9: 659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Приносът на чревните бактериални метаболити в човешкия имунен сигнален път на неинфекциозни заболявания. Чревни микроби 2021; 13: 1–22.

Hu J, Wang C, Huang X и др. Медиираните от чревната микробиота вторични жлъчни киселини регулират дендритните клетки, за да отслабят автоимунния увеит чрез TGR5 сигнализиране. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A и др. Инхибиторите на протонната помпа засягат чревния микробиом. Червата 2016; 65: 740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Промяна на микробиома на червата при индуцирана от микофенолат ентеропатия: въздействие върху профила на късоверижни мастни киселини в миши модел. BMC Pharmacol Toxicol 2021; 22:66.