SARS-CoV-2 инфекция и рецидив на антигломерулна базална болест: Доклад за случай

За повече информация. контактtina.xiang@wecstanche.com

Резюме

Заден план: Болестта на антигломерулната базална мембрана (GBM) е рядкаавтоимунно заболяванепричинявайки бързо прогресиращогломерулонефрити белодробен кръвоизлив. Наскоро се появи асоциация междуCOVID-19и е предложено заболяване на антигломерулната базална мембрана (анти-GBM). Докладваме за пациент с рецидив на анти-GBM заболяване след инфекция със SARS-CoV-2.

Представяне на казус: 31-годишната жена е имала анамнеза за анти-GBM заболяване, диагностицирано за първи път преди 11 години и първият рецидив преди 5 години. Тя е приета с тежка диспнея, хемоптиза, белодробни инфилтрати и острахронично бъбречно увреждане. SARS-CoV-2 PCR беше положителен с висок праг на цикъла. Анти-GBM автоантитела бяха неоткриваеми. Бъбречна биопсия разкрива некротизиращ полумесечен гломерулонефрит с линейни отлагания на lgG, LGM и C3 по гломерулната базална мембрана, потвърждавайки рецидив на анти-GBM заболяването. Тя беше лекувана със стероиди, плазмен обмен и две дози ритуксимаб. Белодробното заболяване отзвучава, но пациентът остава зависим от диализа. Ние предполагаме, че белодробното засягане на COVID-19 е причинило експозиция на алвеоларните базални мембрани, което води до производството на автоантитела с висок авидитет от дългоживеещи плазмени клетки, което води до тежък белодробно-бъбречен синдром.

Заключение: Нашият случай подкрепя предположението за възможна връзка между COVID-19 и анти-GBM заболяване.
Ключови думи: Анти-GBM заболяване, SARS-CoV-2, COVID-19, гломерулонефрит, Доклад за случай

Кликнете, за да научите за какво се използва цистанче

Заден план

антигломерулна базална болест (анти-GBM болест) е рядък васкулит на малките съдове. Характеризиращо се с наличието на циркулиращи антитела, насочени срещу неколагеновия NC1 домен на алфа3 веригата на колаген тип IV в гломерулни и алвеоларни базални мембрани, заболяването се проявява като бързо прогресиращ полумесечен гломерулонефрит и в 40 до 60 процента от случаите с белодробен кръвоизлив [1].

Наскоро доклад от Лондон описва петкратно повишена честота на анти-GBM заболяване по време на пандемията от коронавирус. Четири от осемте докладвани случая са дали положителен тест за SARS-Cov-2 IgM антитела [2]. Тук докладваме случай на млада жена, която е претърпяла рецидив на анти-GBM заболяване след инфекция с новия коронавирус.

Представяне на казус

Сега 31-годишната жена от бялата раса, заклет пушач (17 пакет години), получи първия си пристъп на анти-GBM заболяване през 2009 г. с животозастрашаващ белодробен кръвоизлив и бързо прогресиращ гломерулонефрит. Открити са плазмени анти-GBM антитела (титър 137 U/ml), а бъбречна биопсия показва линейни IgG отлагания по гломерулната базална мембрана. Тя е лекувана с 1 g iv преднизолон в продължение на 3 дни, последвано от 80 mg орално, плазмен обмен и шест цикъла iv циклофосфамид 750 mg. След алергична реакция към прясно замразена плазма, терапията беше превключена от плазмен обмен към имуноадсорбция с помощта на колони Ig-Therasorb със свързани със Sepharose поликлонални овчи антитела срещу човешки имуноглобулини. Тя реагира клинично добре на лечението и анти-GBM антителата станаха отрицателни. Нейният серумен креатинин в ремисия беше 168 umol/L. Осем месеца по-късно тя получи грипна H1N1 вирусна инфекция с пневмония и респираторен дистрес синдром при възрастни, изискващи механична вентилация. През 2012 г. свързан с парвовирус В19-перимиокардит, водещ до дилатативна кардиомиопатия е диагностицирана Тя е лекувана с интравенозен имуноглобулин Вторият епизод на парвовирус В19-положителен перимиокардит се появява през 2015 г. Два месеца след инфекцията пациентката е приета отново с хемоптиза, влошена бъбречна функция и нефритен седимент в урината. Тестът за анти-GBM антитела беше граничен (титър 20 U/mL). Тя беше лекувана с 500 mg iv преднизолон за 3 дни, последвани от 80 mg перорално, плазмен обмен и две 1-g дози ритуксимаб. Серумният креатинин се стабилизира в диапазона от 180 μmol/L.

През септември 2020 г. пациентът се представи в критично състояние с тежка диспнея, хемоптиза и анемия. Сърдечната честота е 120/мин, кръвното налягане 170/100 mmHg и насищането с кислород 93 процента при дишане на околния въздух. В рамките на 1-седмица хемоглобинът падна от 9,6 на 7,1 g/dL. Серумният креатинин се повишава от около 270 μmol/L до 420 μmol/L. Анализът на урината разкрива 3 плюс протеинурия, 4 плюс хематурия и силно нефритна утайка. Таблица 1 показва най-подходящите резултати от лабораторните изследвания при първото представяне на пациента.

Radiology studies of the patient are presented in Fig.1 A SARS-CoV-2 RT-PCR was positive with a cycle threshold (Ct)>30. Антителата срещу SARS-CoV-2 са неоткриваеми чрез ELISA. Беше поставена диагноза COVID-19 и пациентът беше лекуван с конвенционална добавка на кислород и дексаметазон 6 mg дневно. Поради медицинската история, хемоптиза и бъбречно заболяване се подозира рецидив на анти-GBM заболяване. Тестовете за анти-GBM антитела и анти-неутрофилни цитоплазмени антитела са отрицателни. Направена е бъбречна биопсия. От седем гломерула три бяха напълно склерозирани и три разкриха фиброклетъчни полумесеци с цветна сегментна фиброидна некроза (фиг. 2а). Установени са фокална тубулна атрофия с нискостепенна лимфо-мононуклеарна инфилтрация и умерена интерстициална фиброза. Имунохистохимията разкрива линейни отлагания на IgG, IgM и C3 по гломерулната базална мембрана (фиг. 2b). Не се наблюдава оцветяване на тубуларните базални мембрани.

Поставена е диагнозата рецидивиращо анти-GBM заболяване. Пациентът е преминал от дексаметазон на 60 mg преднизолон, който е намален до 40 mg след 2 седмици и намален до 10 mg през следващите 2 месеца. Освен това тя получи една доза от 1g iv циклофосфамид и две 1-g дози ритуксимаб. Cotrimoxazole е даден за профилактика на pneumocystis jiroveci. Серия от седем обмена на плазма от четири литра всеки доведе до повторна мисия на хемоптиза и нейното клинично състояние се подобри. След интервал без симптоми от 1 седмица хемоптизата се появи отново. Извършена е друга серия от седем обмена на плазма, последвана от бърза ремисия на белодробните симптоми. Пациентът обаче остава зависим от диализа. График на диагнозите и начините на лечение е даден в таблица 2.

Дискусия и изводи

Анти-GBM заболяването е много рядко с докладвани нива на заболеваемост между<1 to="" 1.79="" per="" million="" population="" per="" year="" [1,3,="" 4].="" although="" it="" is="" an="" autoimmune="" disease,="" reports="" of="" temporal="" and="" spatial="" clustering="" suggest="" that="" environmental="" factors="" such="" as="" infections="" may="" play="" a="" role="" in="" dis-ease="" induction="" [4].="" covid-19="" may="" be="" one="" such="" infection,="" as="" suggested="" by="" a="" report="" of="" a="" cluster="" of="" cases="" in="" london="" during="" the="" current="" pandemic.="" the="" authors="" report="" a="" five-fold="" increased="" incidence="" and="" four="" of="" eight="" patients="" had="" antibodies="" to="" sars-cov-2="" [2].="" our="" case="" supports="" the="" assumption="" of="" a="" pathogenic="" link="" between="" covid-19="" and="" anti-gbm="" disease.="" the="" report="" from="" london="" and="" ours="" suggest="" that="" sars-cov-2="" infection="" preceding="" anti-gbm="" disease="" is="" clinically="" mild="" or="" asymptomatic.="" there="" are,="" however,="" some="" unique="" aspects="" to="" our="" case.="" whereas="" none="" of="" the="" cases="" in="" the="" london="" series="" had="" pulmonary="" involvement,="" our="" patient="" suffered="" from="" severe="" pulmonary="" haemorrhage.="" in="" contrast="" to="" the="">

докладвани случаи в Лондон, нашият пациент имаше положителен SARS-CoV-2 PCR тест, но не бяха открити антитела срещу вируса. Това не е необичайно, тъй като антителата се откриват с високочувствителни анализи при около 90 процента от пациентите [5]. Отрицателните тестове се откриват предимно при асимптоматични случаи като нашия [6]. В допълнение, антителата могат да останат неоткрити през първите 2 седмици от инфекцията [7].

При първоначалното представяне симптомите на респираторен дистрес, радиологичните находки, положителният SARS-Cov-2 PCR и отрицателният анти-GBM автоантитела ELISA предполагат диагноза COVID-19 и пациентът е лекуван по съответния начин. Хемоптизата обаче не е класическа проява на COVID-19, което ни накара да подозираме, че вместо това пациентът може да има рецидив на анти-GBM заболяването. Това в крайна сметка беше потвърдено от бъбречната хистология. Ето защо ние предлагаме клиничните симптоми и рентгенологичните находки вече да са причинени от анти-GBM заболяване, а не от COVID-19.

Тъй като SARS-CoV-2 PCR тестовете са 100 процента специфични, няма съмнение, че нашият пациент се е заразил с инфекцията. Пациентът не съобщава за продромални симптоми, съвместими с COVID-19 през последните няколко седмици. Началото на заболяването с белодробен кръвоизлив беше доста внезапно. Положителният SARS-CoV-2 PCR с висок праг на цикъл предполага, че пациентът е получил инфекцията съвсем наскоро, вероятно преди 2 до 3 седмици [8]. Това означава, че анти-GBM заболяването е настъпило доста бързо след инфекцията със SARS-CoV-2, вероятно защото нашата пациентка не е имала първия си пристъп, а по-скоро вторият й рецидив на анти-GBM заболяването.

SARS-CoV-2 инфектира белодробните ендотелни клетки [9]. Последователно активиране на комплемента и възпаление причиняват увреждане на ендотела, което води до излагане на базалната мембрана [10]. Тази последователност от събития може да освободи отново NCl антигена в кръвообращението. След това автоантигенът може да е стимулирал дълготрайни плазмени клетки на паметта, реагиращи на NCl, за да произвеждат и секретират автоантитела, което води до бърз рецидив на анти-GBM заболяване при нашия пациент. Протеинурия и хематурия са описани при голяма част от пациентите с COVID-19, което предполага бъбречно, вероятно гломерулно увреждане по време на инфекцията [1l]. Следователно увреждането на тъканите в алвеолите в белия дроб и гломерулите в бъбрека може да направи автоантигените в базалната мембрана достъпни за циркулиращите антитела, което в крайна сметка води до белодробно-бъбречен синдром. Интеркурентната инфекция може също така да доведе до неспецифично активиране от страничен наблюдател на съществуващи автореактивни Т и В лимфоцити[12]. В допълнение, всяка съпътстваща инфекция може да ускори или влоши белодробен кръвоизлив и гломерулно увреждане при анти-GBM заболяване[13]. Засега обаче не е установен ясен причинно-следствен механизъм между инфекцията със SARS-CoV-2 и анти-GBM заболяването.

Ритуксимаб е ефективна алтернатива на циклофосфамид при лечението на анти-GBM заболяване [14, 15]. Ритуксимаб е бил успешен и при лечението на първия рецидив на пациента. Тя вече беше получила циклофосфамид за първоначалния си пристъп. Затова решихме да променим лечението от циклофосфамид на ритуксимаб, за да не увеличаваме кумулативната доза на това доста токсично лекарство при млада жена. Друг интересен аспект на нашия случай е непрекъснатото намаляване на анти-GBM антителата, открити чрез антиген-специфичен ELISA по време на нейното първоначално заболяване и рецидиви. При първата атака преди 11 години бяха открити антитела във висок титър. По време на първия рецидив преди 5 години имаше автоантитела, но само на границата. При настоящото обостряне автоантителата бяха неоткриваеми. Бъбречна биопсия обаче ясно показва линейно свързване на автоантитела към гломерулната базална мембрана. Предполагаме, че узряването на афинитета на автоантителата води до тяхното бързо и силно свързване с антигена и изчезване от кръвта, което ги прави неоткриваеми с конвенционалните ELISA тестове. Алтернативно, хроничната антигенна стимулация може да е причинила преминаване от IgG1 към IgG4 изотип анти-GBM антитела, които не се откриват от конвенционалния ELISA [16,17]. Допълнителна класификация на IgG подтип чрез имунохимия в бъбречна биопсия би позволила идентифицирането на тези редки IgG4 антитела, но не беше налична.

Въпреки отрицателния ELISA за автоантитела, ние решихме да лекуваме пациента с плазмен обмен. Проследяването на ефикасността и честотата на плазмения обмен чрез титри на антитела не е възможно в тази ситуация. Ранният рецидив след седем плазмени обмена може да се дължи на силното и вероятно продължително свързване на автоантителата към базалните мембрани.

В заключение, докладваме пациент с анти-GBM заболяване, който е имал рецидив на заболяването след инфекция с новия коронавирус SARS-CoV-2, което потвърждава по-ранни съобщения, че COVD-19 може да бъде отключващ фактор за това животозастрашаващо автоимунно заболяване. Необходими са повече клинични и експериментални изследвания, за да се установи и потвърди причинно-следствената връзка между тези заболявания. Първоначалното разграничаване между COVID-19 и анти-GBM заболяване може да е предизвикателство.

Съкращения

SARS-CoV-2: Коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром; COVD-19:Коронавирусна болест 2019; GBM: Гломерулна базална мембрана; ELISA: Ензимно-свързан имуноанализ; RT-PCR: обратна транскрипция-полимеразна верижна реакция
Според теорията на традиционната китайска медицина,Цистанчее сладък, солен и топъл по природа. Принадлежи към меридианите на бъбреците и дебелото черво. Когато попадне в меридиана на бъбреците, той подхранвабъбреки укрепва ян, подхранва есенцията и подхранва кръвта. Това лекарство е топло, но не сухо, подхранващо, но не мазно. Той може не само да ободри ин, но и ян. Това е най-често използваното лекарство за укрепване на бъбреците в традиционната китайска медицина. Cistanche съдържа голям брой аминокиселини, цистин,ехинакозид, витамини и минерали с редки хранителни и подхранващи съставки, които имат страхотен тонизиращ ефект върху мъжките бъбреци, тестиси, пенис, кавернозно тяло и други полови органи.