Ваксинацията срещу SARS-CoV-2 подобрява степента на сероконверсия на HBV чрез хетерологичен имунитет

До редактора:

Епидемиологичните проучвания при хора и експерименталните данни върху животни ясно показват, че излагането или инфекцията с един патоген може да предизвика и/или да промени имунния отговор срещу друг несвързан патоген.1,2 Механизмът на това явление, известно като хетероложен имунитет, не е изяснен при хората в детайли. Известно е, че пациентите, подложени на хемодиализа (HD), са имунокомпрометирани и в тази популация се наблюдава висока степен на неотговорили на ваксинация.3 Това проучване имаше за цел да оцени ефекта на хетероложния имунитет в контекста на вируса на хепатит В (HBV) и коронавирусната болест 2019 (COVID-19) ваксинация в HD.

Ние анализирахме адаптивния имунитет срещу коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2) и повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg) при 16 пациенти, подложени на HD след последователни приложени усилващи ваксинации срещу HBV и SARS-CoV-2 4 седмици разлика един от друг. Всички пациенти са били неотговорили на HBV ваксинация (след 4 дози Engerix) и неотговорили или слабо повлияли след първична усилваща ваксинация с BNT162b2 (Фигура 1а и допълнителна таблица S1).

През последните години епидемията от тежък остър респираторен синдром (SARS) привлече вниманието на целия свят. Въпреки че патогенът на SARS е открит и контролиран, ние все още трябва да проучим и проучим връзката между SARS и имунитета, за да предотвратим и контролираме по-добре появата на подобни заболявания.

Преди всичко трябва да изясним, че SARS е инфекциозно заболяване, причинено от коронавируса. Този вирус може да засегне човешката имунна система, което води до намаляване на човешкия имунитет. Имунната система на пациентите със SARS е потисната, което ги прави по-податливи на инфекции и по-малко способни да се защитават ефективно срещу атака на патогени.

Това обаче не означава, че не можем да направим нищо. Ние можем да предприемем активни и ефективни мерки за подобряване на човешкия имунитет и предотвратяване на появата и разпространението на SARS. Тези мерки включват засилване на физическата активност, поддържане на здравословна диета, редовен труд и почивка и др. Освен това през зимните сезони и на многолюдни места, като болници, гари, супермаркети и др., трябва да се научим да носим маски правилно, да поддържаме определена социална дистанция и мием ръцете си често, за да намалим вероятността от вдишване на патогени. Тези прости действия могат значително да подобрят имунитета ни, да предотвратят и контролират появата на инфекциозни заболявания.

В заключение, има силна връзка между SARS и имунитета. Въпреки че избухването на SARS веднъж е донесло определени вреди, ние можем да подобрим имунитета си чрез активни и ефективни мерки за предотвратяване и контрол на появата на болестта. Докато продължаваме да засилваме изследванията и дискусиите, вярвам, че ще можем по-добре да предотвратяваме и да реагираме на заплахата от различни инфекциозни заболявания. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин C, витамин C, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали и да намалят оксидативния стрес. Стимулира и подобрява устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

Титрите на свързващите антитела, както и неутрализиращите антитела срещу HBV и SARS-CoV-2 див тип, Delta и Omicron, бяха оценени при проследяване чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ и SARS-CoV-2 шипов протеин (S-протеин) псевдовирус анализи, съответно. Т-клетъчният имунитет, реактивен срещу SARS-CoV-2 и HBV, беше анализиран чрез многопараметрична поточна цитометрия (допълнителна фигура S1). Т-клетъчните рецепторни репертоари на HBsAg- и S-протеин-реактивни Т клетки бяха анализирани чрез секвениране от следващо поколение.

Три седмици след третата ваксинация срещу SARS-CoV-2, всичките 16 пациенти, подложени на HD, успяха да развият защитен хуморален имунитет срещу SARS-CoV-2 див тип (медиана [интерквартилен диапазон {IQR}] 50 процента неутрализираща доза ¼ 545,25 [297,55–1720,75]), проблемен вариант Делта (средна [IQR] 50 процента неутрализираща доза ¼ 210,75 [65,81–705,5]) и опасен вариант на Омикрон (средна [IQR] 50 процента неутрализираща доза ¼ 189,25 [88,04– 530.65]; Фигура 1b).

Интересно е, че въпреки че не може да се наблюдава сероконверсия на HBsAg 4 седмици след усилване на HBV ваксинацията, 6 от 16 първоначално HBV ваксинирани неотговорили демонстрират сероконверсия със среден титър на антитела от 123,5 IU/ml (IQR, 53,5– 562,5 IU/ml; Фигура 1c) 3 седмици след усилването на SARS-CoV-2. HBsAg- и SARS-CoV-2-специфични Т клетки се откриват при всички ваксинирани пациенти (фигури 1d и e).

В съответствие с резултатите от хуморалния имунен отговор, ние открихме значително повече HBsAg-реактивни CD4 Т клетки при пациенти, подложени на HD 4 седмици след ваксинацията срещу SARS-CoV-2, отколкото преди усилването (Фигура 1e). Въпреки това не открихме припокриващ се репертоар на Т-клетъчни рецептори в HBsAg- и S-протеин-реактивни Т клетки (Фигура 1f).

Шест от 16 неотговорили на HBV ваксинация на HD терапия успяха да генерират HBV антитела и HBV-реактивни CD4 Т клетки след ваксинация срещу COVID-19. Обратно, допълнителните данни от пациенти на диализа, имунизирани само с HBV ваксина, които са били наблюдавани в продължение на 8 седмици, показват, че отговорът на HBV антителата е настъпил в рамките на 14 дни. Останалите пациенти остават отрицателни за цялото проследяване (допълнителна фигура S2). Тези данни подкрепят факта, че ефектът се дължи на иРНК ваксинацията срещу SARS-CoV-2, а не на забавен имунен отговор.

Тъй като не може да се открие припокриване на Т-клетъчни рецептори между S-протеин– и HBsAg-реактивни Т клетки и тези 2 вируса не споделят твърде много епитопи,2 се появява неспецифично активиране след имунизация срещу COVID-19, а не кръстосана реактивност да допринесе за развитието на хетероложен HBV имунитет. Точните механизми зад тези наблюдения остават неясни, но може да се предположи, че зависимият от моноцитите обучен имунитет4 или активирането на няколко HBV-специфични клетки на паметта, дължащо се на силно активиране на цитокини след реакцията на ваксината SARS-CoV-2, е отговорен за този ефект на хетерологичен имунитет. Нашите данни може да имат важни последици за режима на ваксинация за имунокомпрометирани пациенти, като пациенти, подложени на HD и пациенти с трансплантация. Необходими са обаче допълнителни анализи, за да потвърдим нашите наблюдения.

РАЗКРИВАНЕ

Всички автори декларираха липса на конкуриращи се интереси.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА ДАННИ

Данните ще бъдат достъпни при поискване.

БЛАГОДАРНОСТИ

Изпитваме дълбока благодарност към пациентите, които дариха своите кръвни проби и клинични данни за този проект. Бихме искали да благодарим за експертизата и техническата помощ на лабораторията за имунна диагностика (Sviatlana Kaliszczyk, Patrizia Wehler, Sarah Skrzypczyk, Eva Kohut, Julia Kurek и Jan Zapka) на Центъра за транслационна медицина в Marien Hospital Herne.

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от фондация Mercator и COVIDDataNet.NRW и проект EpiCov на „Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen/ Zentrale Innovationsprogramm Mittelstand“.

Допълнителни методи.

Таблица S1.

Проучване на населението.

Фигура S1.

Стратегия за идентифициране на коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2)– и вирус на хепатит В (HBV)– реактивни Т клетки сред CD4þ Т и CD8þ Т клетки.

Фигура S2.

Кинетика на s-Ab на вируса на хепатит В (HBV) при реагиращи и неотговарящи на HBV.

Фигура 1|Сравнение на хуморалния и клетъчния имунен отговор при тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV2) и неотговорили на ваксина срещу вируса на хепатит В (HBV) преди и след усилване на HBV (Engerix) и SARS-CoV-2 (BNT162b2) . (а) Схематична илюстрация на хода на ваксинацията. Посочените анализи са извършени 1 седмица преди усилване на Engerix (преди Engerix), 4 седмици след усилване на Engerix, преди усилване на BNT162b2 (преди BNT162b2) и 3 седмици след усилване на BNT162b2 (след BNT162b2). (b) Изолиран серум от пациенти, подложени на хемодиализа (HD; n=16) е анализиран за неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 див тип гликопротеин S преди усилване на SARS-CoV-2 и див тип, Delta и Omicron гликопротеин S 3 седмици след усилване на SARS-CoV-2 (50 процента неутрализираща доза). (c) Изолиран серум от пациенти, подложени на HD (n=16) е анализиран за титри (IU/ml) на свързващи антитела срещу HBV преди и 3 седмици след усилване на SARS-CoV-2.

Изолирани мононуклеарни клетки от периферна кръв от пациенти, подложени на HD (n=15) бяха стимулирани в продължение на 16 часа с 1 mg/ml SARS-CoV2 див тип припокриващи се пептидни пулове (OPPs) (d) или HBV OPPs (e). SARS-CoV-2– и HBV-реактивните Т-хелперни клетки бяха идентифицирани като Life/Dead-Marker-CD3þCD4þCD137þCD154þ и SARS-CoV-2–реактивните цитотоксични Т клетки бяха идентифицирани като Life/Dead-Marker-CD3þCD8þCD137þ. (f) Т-клетъчен рецепторен репертоар на 5 първоначални HBV неотговорили с HBV хуморален имунен отговор след усилване на SARS-CoV-2. сходство на Yue-Clayton на всички клонотипове между популациите за всеки донор; 1 показва идентичност (жълто), а 0 показва пълно различие (черно). Inf, безкраен; NAb, неутрализиращи антитела; s-Ab, SARS-CoV-2 протеин S-специфични антитела.

Оценяване на скоростта на гломерулна филтрация от серумната концентрация на креатинин при деца с увеличен бъбречен клирънс: всички формули са двусмислени, но някои са по-двусмислени от други

До редактора:

Базираните на креатинин формули за изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) се използват широко за проследяване на бъбречната функция, степен на хронично бъбречно заболяване и коригиране на дозите на лекарствата. Разработени са специални формули за деца. Квадратната формула, описана в това списание, която съчетава съотношението ръст към креатинин с пола и възрастта, показа, че превъзхожда оригиналните и преработените формули на Шварц при деца с различни степени на увредена бъбречна функция.1 Тя също се конкурира с модифицираната формула на Шварц -Формула на Лион, спектърът на пълната възраст с формули за разширение на Q-височина или Q-възраст, уравнението на Lund-Malmö и формулата на Léger (вижте подробности в Допълнителни материали, Допълнителни методи и Допълнителни препратки).

Клиничното значение на увеличения бъбречен клирънс (ARC) се признава все повече след описанието му през 1970 г.2 ARC, потвърден чрез измерена GFR, се наблюдава особено в случаи на обширни изгаряния, коремна инфекция или неутропенична треска. Смята се, че е резултат от множество патофизиологични механизми като повишен плазмен кръвен поток към гломерулната единица и набиране на бъбречен функционален резерв, което е особено важно при деца и млади възрастни. Следователно, тези млади пациенти се нуждаят от по-високи дози от наистина екскретирани антибиотици, за да покрият адекватно бактериалните инфекции.3 Въпреки важността да се разчита на точни оценки на GFR при такива състояния, съответните характеристики на различните формули за eGFR за откриване и количествено определяне на ARC при деца остават неизвестни, тъй като нито един от тях не е разработен, като включва критичен брой случаи на ARC (допълнителна таблица S1).

In a retrospective series of pediatric hemato-oncology patients with febrile neutropenia benefiting from therapeutic drug monitoring of piperacillin and meropenem, we found a clear association between concomitant episodes of ARC (eGFR >160 ml/min на 1,73 m2) и под таргетните концентрации на антибиотици, наблюдавани в до 85 процента от нашата проба.4 Решихме да приложим всяка от споменатите различни педиатрични формули за eGFR, за да сравним техните резултати в тази популация.

Сред 127 серумни нива на креатинин от 32 пациенти, 64 процента са били под нормалния диапазон за възрастта. Различните формули на eGFR дават значително различни стойности на eGFR, различаващи се драматично при нарастващи съотношения височина към креатинин (Фигура 1 и допълнителна таблица S2). Повечето формули показват линейно увеличение на eGFR. Въпреки това, квадратичната формула и формулата на Лунд-Малмьо разкриват неправдоподобно поведение, като графиките следват съответно низходяща парабола (максимална стойност на eGFR, достигаща пик при 130 ml/min на 1,73 m2) и хоризонтална асимптота (платообразно състояние при 170 ml/min на 1,73 m2). Тези формули в никакъв случай не трябва да се използват при съмнение за ARC. Клиничните последствия могат да включват подценяване на GFR и, за квадратичната формула, погрешно диагностициране на бъбречна недостатъчност при деца с изразен ARC, с определен риск от субтерапевтична експозиция на лекарството, когато се използва eGFR за коригиране на дозата.

Другите формули са по-малко двусмислени и ще класифицират различна част от децата като представящи ARC. Тълкуването на нашите резултати е ограничено от малкия размер на извадката и липсата на референтен метод. Тъй като ARC не е рядкост, необходими са допълнителни проучвания за адекватно прогнозиране на eGFR до най-високите нива на гломерулна филтрация.

справка

1. Gyssens IC, Netea MG. Хетерологични ефекти от ваксинацията и трениран имунитет. Clin Microbiol Infect. 2019; 25: 1457–1458.

2. Stervbo U, Rahmann S, Roch T, et al. Сходството на епитопите не може да обясни предварително формирания Т-клетъчен имунитет към структурни SARS-CoV-2 протеини. Sci Rep. 2020; 10: 18995.

3. Cinkilic O, Anft M, Blazquez-Navarro A, et al. По-нисък хуморален и устойчив клетъчен имунитет срещу опасни варианти от див тип и омикрон при пациенти на хемодиализа, имунизирани с 3 дози ваксина срещу SARS-CoV-2 в сравнение с 4 дози. Kidney Int. 2022; 101: 1287–1289.

4. Agrawal B. Хетерологичен имунитет: роля в естествената и индуцирана от ваксина резистентност към инфекции. Преден имунол. 2019; 10: 2631.

For more information:1950477648nn@gmail.com