Вариантите на SARS-CoV-2, устойчиви на моноклонални антитела при имунокомпрометирани пациенти, представляват загриженост за общественото здраве

COVID-19 при имунокомпрометирани приемници се очертава като труден проблем за терапевтично управление. Имунокомпрометираните гостоприемници развиват слаб отговор на SARS-CoV-2 и проявяват резултати от инфекция, вариращи от тежко заболяване до персистираща инфекция. Отслабената имунна система означава по-голямо вирусно натоварване и увеличени възможности за вирусна еволюция. Гупта, Коннова и др. съобщават за появата на резистентни SARS-CoV-2 варианти при имунокомпрометирани пациенти след терапия с моноклонални антитела (mAb). mAbs са насочени само към една детерминанта във вирусния Spike протеин, което е слабост на такава терапия при лечение на мутагенен и променлив вирус. Следователно, появата на резистентност към mAb можеше да се очаква, но нейното документиране е важно, защото има големи последици за общественото здраве, тъй като такива резистентни варианти имат потенциала да се разпространяват и да избягат от имунитета на ваксината. При имунокомпрометирани пациенти тези открития предполагат необходимостта от комбинирана терапия с антивирусни лекарства и употребата на препарати с поликлонални антитела като реконвалесцентна плазма.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Устойчиви на лечение варианти

В този брой наJCI, Гупта и др. (1) съобщават за системната поява на варианти на SARSCoV-2, експресиращи Spike мутации при имунокомпрометирани пациенти, лекувани с различни анти-Spike моноклонални антитела (mAbs) в различни пандемични вълни. Базираните на антитела антивирусни терапии до голяма степен работят чрез неутрализиране на вирионите. Резистентността към неутрализация може да бъде или основна, или да се развие след третиране. Гупта и др. (1) показват, че по-голямата част от тези мутации са специфични за лечението и придават специфична резистентност към лечението. Тези констатации са тясно успоредни и потвърждават предишни доклади за случаи и малки серии от случаи, съобщаващи, че mAb терапията, като sotrovimab (2), може да бъде избрана за резистентни на лечение варианти при имуносупресирани пациенти. Въпреки че непосредственото клинично значение на откритията на Gupta et al. (1) е притъпено от оттеглянето на всички анти-Spike mAb терапии поради появата на резистентни подлинии на Omicron, техният опит има ценни последици за други и бъдещи антивирусни mAb. Възникнала резистентност към лечение с mAb при имунокомпрометирани пациенти можеше да се очаква предвид това, което знаем от историята на базираните на антитела терапии, механизма на действие на mAb и предразположения към мутация характер на SARS-CoV-2. Доказателствата, че тази резистентност се е появила със забележима честота, имат огромно значение за бъдещата терапия и политиките за обществено здраве в отговор на пандемията. Тъй като много вирусни инфекции, включително SARS-CoV-2, произвеждат рояк от квазивидове in vivo поради предразположената към грешки вирусна репликация, винаги съществува загриженост, че терапиите ще изберат варианти за бягство. Всяко mAb разпознава единичен епитоп върху вирусни повърхностни антигенни детерминанти и имунокомпрометираните пациенти обикновено имат по-високо изходно вирусно натоварване и забавен вирусен клирънс (както авторите демонстрират за SARSCoV-2). Такава главоблъсканица създава идеална среда за резистентност, възникваща при лечението (Фигура 1). Сравнително лесно е да се изберат варианти за избягване на антитела in vitro чрез инкубиране на специфични mAbs с репликиращ се вирус и този процес е извършен за вируса Chikungunya (3), респираторно-синцитиалния вирус (RSV) (4) и SARS-CoV (5 ). Вариантите за бягство могат да се появят по време на mAb терапия на RSV експериментална инфекция при памукови плъхове (6) или чрез профилактична предварителна експозиция на mAb при хора (7). Следователно констатациите на Gupta et al. (1) не са изненадващи, но са от голямо значение предвид последиците за имунокомпрометирани пациенти с COVID-19 и за потенциалните посоки на пандемията.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Предизвикателства при имунокомпрометирани пациенти

Докато навлизаме в четвъртата година от пандемията от COVID-19, проблемите, свързани с инфекцията със SARS-CoV-2 при имуносупресирани гостоприемници, се очертават като може би най-неотложният терапевтичен проблем и най-голямото предизвикателство за контрола на вирус. COVID-19 при имунокомпрометирани пациенти представлява три основни предизвикателства: (а) тези пациенти не реагират добре на ваксинация, намалявайки възможностите за предотвратяване на тежко заболяване; (б) заболяването може да бъде тежко и инфекцията често става персистираща, което може да попречи на допустимостта за по-нататъшни терапии за основни заболявания като рак; и (c) както се съобщава от Gupta et al. (1), имунокомпрометираните пациенти имат по-висок изходен вирусен товар, който може да улесни появата на резистентност към mAb. Предизвикателството на COVID-19 при имунокомпрометирани пациенти поставя лекарите пред трудна терапевтична възможност, особено когато инфекцията стане персистираща. Тези индивиди може да се нуждаят от множество кръгове терапия. За разлика от имунокомпетентните пациенти, които развиват силни и ефективни отговори на ваксинацията, тези индивиди имат слаб имунен отговор и, следователно, терапии като антивирусни лекарства с малка молекула не се възползват от съпътстващия имунитет. Въпреки това, всички монотерапии, независимо дали включват mAbs или антивирусни лекарства с малка молекула, рискуват да изберат резистентни вирусни варианти, които ще отменят тяхната ефективност.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Появата на mAb-резистентни варианти при имунокомпрометирани пациенти също е потенциална заплаха за общественото здраве, тъй като тези варианти могат да бъдат достатъчно подходящи, за да бъдат предадени на членове на семейството (8) и здравни работници. Такива mAb-резистентни варианти биха могли също теоретично да проявят повишена резистентност към индуциран от ваксина имунитет поради големи промени в Spike протеина. Всъщност има опасения, че вариантът Omicron може да произхожда от хронична инфекция при имуносупресиран пациент (9).

Фигура 1. Терапии с mAb, избрани за варианти за избягване на SARS-CoV-2 инфекция. (A) SARS-CoV-2 инфекция с чувствителни вирусни щамове (сини квадратчета и диаманти) има няколко потенциални резултата след mAb терапия, включително появата на резистентни на антитела щамове (оранжеви кръгове). (B) Инфекцията с mAb-резистентен вирус (оранжеви кръгове) може допълнително да разнообрази вирусните щамове (оранжеви квадратчета и диаманти), давайки щамове с потенциал за избягване на имунитета на ваксината и иницииране на допълнителни вълни от инфекция в популацията.

Полза за пациентите при минимизиране на рисковете за общественото здраве

Към момента на писане на това писмо всички налични преди това mAb терапии са се провалили поради появата на резистентни на антитела варианти. В момента има усилия за разработване на допълнителни терапевтични mAbs, но те също могат да се окажат уязвими към нововъзникващи варианти, освен ако развитието на резистентност не бъде смекчено. Една възможност за намаляване на вероятността единичен вариант да изразява мутации, които позволяват бягство от наличните mAbs, е да се използват коктейли от mAb, които са насочени към вируса към различни епитопи. Доказателство за принципа на тази стратегия за ефективно намаляване на появата на избягали мутанти беше показано с грипния вирус H5N1 при мишки, които са получили комбинации от mAbs (10). Въпреки това, появата на резистентни вируси от коктейли, съставени от две терапии, вече е демонстрирана (11-14) и е вероятно да възникнат по-устойчиви варианти, когато един от компонентите на коктейла е неефективен в началото (15, 16). Може би коктейли от три, както са разработени, например за еболавирус (17), могат да бъдат по-успешни, но цената остава очевиден проблем.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Загубата на mAbs за превенция и терапия на COVID-19 е трагична, като се има предвид, че тези лечения са били от полза за имунокомпрометирани пациенти и липсата им оставя на лекарите по-малко възможности, когато се сблъскват с инфекции със SARS-CoV-2. Всъщност много слаби пациенти имат изходни противопоказания за Paxlovid и кратките графици, разрешени както за Paxlovid, така и за Remdesivir, може да не са достатъчни за изчистване на вируса. За щастие имаме алтернатива, която е незабавно достъпна под формата на реконвалесцентна плазма (CCP) от COVID-19, която е показала ползи за смъртността при имунокомпрометирана популация в ерата преди Omicron (18–20). Важно е, че CCP, събрана от ваксини, запазва in vitro ефикасността срещу всички скорошни подлинии на Omicron (21, 22). И като се има предвид високото разпространение на инфекцията сред ваксинираните популации, такъв CCP в момента е в изобилие. За разлика от mAbs, CCP е поликлонален продукт, който включва антитела с различна специфичност и ефекторни функции и по този начин е по-малко вероятно да се избират варианти, устойчиви на антитела. В действителност, CCP е бил използван в спасителна терапия на имунокомпрометирани пациенти, които са развили резистентни към антитела варианти по време на mAb терапия (23, 24). Едно важно предупреждение при обмислянето на терапии с антитела за COVID-19 при имунокомпрометирани индивиди е, че тази група пациенти е хетерогенна и ние трябва да разберем по-добре кои пациенти е по-вероятно да имат полза (напр. серонегативни). Пандемията от COVID-19 показа, че терапиите с антитела могат да бъдат ефективни, като същевременно ни напомня, че те са по-сложни от антивирусните лекарства с малка молекула. Занапред се нуждаем от допълнителни висококачествени проучвания, за да научим как да използваме оптимално базираните на антитела терапии, така че да можем да бъдем от полза за отделните пациенти, като същевременно минимизираме рисковете за общественото здраве за обществото от появата на избягващи имунитета варианти на SARSCoV-2.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Препратки

1. Gupta A, et al. Имунологичните отговори на гостоприемника улесняват развитието на мутации на SARS-CoV-2 при пациенти, получаващи лечение с моноклонални антитела.Дж Клин Инвест. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et al. Бързата селекция на сотровимаб избягва варианти при заразени с SARS-CoV-2 Omicron имунокомпрометирани пациенти. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Неутрализиращите антигени на вируса Chikungunya и директното предаване от клетка към клетка се разкриват от мутанти, избягващи човешки антитела.PLoS Патог. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, et al. Ескейп мутант на респираторен синцитиален вирус, получен in vitro, е устойчив на профилактика с паливизумаб при памукови плъхове.Вирусология. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et al. Бягството от неутрализацията на човешките моноклонални антитела засяга in vitro и in vivo годността на тежкия коронавирус на остър респираторен синдром.J Зарази Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In vivo селекция на респираторни синцитиални вируси, резистентни на паливизумаб.J Вирол. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et al. Анализ на предклинични и клинични варианти на респираторно-синцитиален вирус, устойчиви на неутрализация от моноклонални антитела паливизумаб и/или мотавизумаб.J Зарази Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Поява и последващо предаване на вариант на SARS-CoV-2 E484K сред домашни контакти на пациент, лекуван с бамланивимаб.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Откъде идва „странният“ Omicron?Наука. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Комбинираната терапия, използваща химерни моноклонални антитела, предпазва мишките от смъртоносна H5N1 инфекция и предотвратява образуването на избягали мутанти.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Мутации на резистентност при SARSCoV-2 omicron вариант след лечение с тиксагевимаб-цилгавимаб.J Инфектирайте. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Устойчивост и еволюция на SARSCoV-2 в имунокомпрометиран гостоприемник.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Еволюцията на SARS-CoV-2 в имунокомпрометиран приемник разкрива споделени механизми за избягване на неутрализация.клетка. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Първо геномно откриване на възникваща резистентност към нови терапевтични средства за SARS-CoV-2 [предварителен печат]. Публикувано в bioRxiv на 15 юли 2022 г. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Предписване на анти-спайк моноклонални антитела при пациенти с COVID-19 с резистентни варианти на SARS-CoV-2 в Италия.Патогени. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Прилагане на анти-SARSCoV-2 моноклонални антитела след преразрешение на Администрацията по храните и лекарствата на САЩ.JAMA Netw OPEN. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Рандомизирано, контролирано проучване на терапевтични средства за лечение на болестта на вируса Ебола.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Асоциация на реконвалесцентната плазмена терапия с преживяемостта при пациенти с хематологични ракови заболявания и COVID-19.JAMA Онкол. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. Плазма, съдържаща антитела срещу SARS-CoV-2, подобрява изхода при пациенти с хематологичен или солиден рак и тежък COVID-19: рандомизирано клинично изпитване.Нат Рак.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et al. COVID-19 реконвалесцентна плазма за лечение на имунокомпрометирани пациенти: систематичен преглед и мета-анализ.JAMA Netw OPEN. 2022;6(1):e2250647. 

21. Съливан DJ и др. Анализ на титрите на анти-Omicron неутрализиращи антитела в различни източници на реконвалесцентна плазма.медРхів. 2022;13(1):6478. 

22. Съливан DJ и др. Плазмата както след усилена ваксинация срещу SARS-CoV-2, така и след COVID-19 мощно неутрализира BQ1.1 и XBB [предварителен печат]. Публикувано в bioRxiv на 16 декември 2022 г. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Терапията с бамланивимаб + етесевимаб индуцира SARS-CoV-2 мутации за избягване на имунитета и вторично клинично влошаване при пациенти с COVID-19 с B-клетъчни злокачествени заболявания.Ан Онкол. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Бамланивимаб като монотерапия при двама имунокомпрометирани пациенти с COVID-19.Ланцетен микроб. 2021;2(9):e424.