Инхибитори на натриев глюкозен котранспортер-2: фокус върху благоприятните ефекти върху клиничните резултати извън диабета Ⅲ

10. Неблагоприятни ефекти

SGLT 2 инхибиранеили отсъствието също може да крие значителни рискове. Мишките без SGLT2 имаха по-добър контрол на диабета от контролите от див тип, но имаха неимоверно повишена смъртност и степен на инфекция. Това беше пропорционално на загубата на ген; хетерозиготите са имали по-благоприятен резултат от хомозиготите. Имаше също увеличени загуби на магнезий и калций с урината при тези мишки със сладка пикаене и известна тенденция към повишена екскреция на фосфат [142]. Несъответствието между резултатите от тези мишки и пациенти с инхибиране на SGLT2 е поразително; обаче, тези мишки имат много добри резултати, освен ако не им е даден стрептозотоцин, за да станат диабетици. Това състояние не е сравнимо сдиабет тип 2. Хомозиготните мишки отделят огромно количество урина и глюкоза. Подобно предизвикателство пред хомеостазата очевидно не може да бъде поддържано дълго време. При хората има много малко животозастрашаващи странични ефекти, с дехидратация [40],диабетна кетоацидоза(често еугликемичен),риск от ампутация, пикочно-половите инфекции и фрактурите са най-честите.

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО ЗА ДЕЙСТВАНЕ НА CISTANCHE ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ?

SGLT2 увеличаваконцентрация на кетонни телаи може да доведе доеугликемична диабетна кетоацидоза, особено при пациенти, които нямат достатъчно инсулин в системата [143]). Тъй като това не е така при пациенти без диабет, не е докладвано събитие на кетоацидоза при тази популация [10]. Освен известните рискове, има още един, вероятно недостатъчно докладван страничен ефект от кетоацидозата: тя може да предизвика аритмии. Това обаче вероятно се противопоставя на намалената симпатична активност, която е резултат отлечение с глифлозин. Наскоро беше публикуван много задълбочен преглед на тази тема [144]. Прегледът на докладите до системата за докладване на нежелани събития на Администрацията по храните и лекарствата разкри по-малкопредсърдно мъжденесъбития при пациенти на SGLT2 инхибитори в сравнение с други антидиабетни лекарства [145].

Инфекции на пикочно-половата системаса по-чести при пациенти, лекувани с SGLT2 инхибитори, което не е изненадващо [38,41,42,146]. Има няколко проучвания, които не съобщават за този страничен ефект. Те също са значително по-чести при пациенти без диабет [10]. Въпреки това, те обикновено са неусложнени и предимно единични епизоди [147,148]. Съществува и безпокойство относно хомеостазата на костите. Установено е, че повишеният риск от фрактури е значителен след повече класове антидиабетни лекарства, включително SGLT2 инхибитори [53]. Въпреки това, в повечето големи проучвания не се съобщава за увеличаване на фрактурите. Мета-анализите не са напълно убедителни. Един от тях установи значително увеличение на фрактурите след канаглифлозин [149]; по-скорошно проучване не откри никаква статистическа значимост в сравнение с плацебо [150].

По-високият риск от ампутации на крайници, докладван в проучването CANVAS [5], поражда загриженост. Повечето големи проучвания обаче не откриха повишен риск и скорошен мета-анализ потвърди, че няма увеличение на ампутациите в комбинирана група от 63 716 пациенти [151]. Тези доказателства са последователни при различни типове инхибитори на SGLT2, изходни популации и продължителност на лечението. В анализ, включващ програмата CANVAS и изпитанията CREDENCE, историята на предишна ампутация е най-силният предиктор за бъдеща ампутация [152]; следователно връзката с лечението не е непременно причинно-следствена. От друга страна, нарушено възстановяване от исхемия на задния крайник е открито при експериментални мишки с диабет, лекувани с канаглифлозин [69], така че този риск се нуждае от постоянна бдителност и повече експериментално изследване.

Докладвани са някои интересни и неинтуитивни открития, когато глифлозините са комбинирани с тренировки и други промени в начина на живот. Дапаглифлозин притъпява подобрението в инсулиновата чувствителност, предизвикано от упражнения за издръжливост [153]. Ефектът от диетичното консултиране също беше възпрепятстван от същото лекарство [154]. От друга страна, в друго проучване интензивните упражнения + дапаглифлозин намаляват мастната маса на тялото [155]. Въпреки това, контролите са получили само лечение с дапаглифлозин и няма контрол с обучение без лечение.

Описаните неблагоприятни ефекти не са многобройни и не са достатъчно тежки, за да премахнат благоприятните резултати в цитираните по-горе проучвания.

11. Изводи

Глифлозините намаляват количеството сол и вода в организма, което намалява натоварването на сърцето. Повишената наличност на кетонови тела и превключването на консумацията на енергия от глюкоза към други източници подобрява нейното хранене. Theнатоварване на бъбрецитесъщо намалява, тъй като хиперфилтрацията е премахната и реабсорбцията на натрий и глюкоза е по-ниска, което води до намалени енергийни нужди. И двата органа се възползват от подобрен кръвен поток и по-добро снабдяване с кислород с повишен хематокрит. По-добрата митохондриална функция също допринася за по-доброто използване на енергията и кислорода в клетките. Намалената симпатична активност може значително да допринесе и за дветеползи за бъбреците и сърцето. Тези ефекти са бързи и могат отчасти да обяснят благоприятните ефекти, наблюдавани по време на краткосрочно проследяване.

Подобрената компенсация на диабета или кръвното налягане вероятно е свързана с по-добри дългосрочни резултати след инхибиране на SGLT2. В допълнение, глифлозините могат също така да облекчат тежестта на "пестеливия генотип" [156]. По-малко калории и сол са достъпни за тялото, дори и без промяна в хранителните навици. Този ефект се различава от този на диета с ниско съдържание на въглехидрати, тъй като глифлозините спомагат за отделянето не само на погълнатата глюкоза, но и на глюкозата, която произхожда от други видове хранителни вещества и глюконеогенеза. Повишената липолиза на бялата мазнина има допълнителни ползи за други органи, като черния дроб. На фигура 1 е представено опростено графично резюме на благоприятните ефекти на инхибиторите на SGLT2.

Фигура 1. Благоприятни ефекти на инхибиторите на SGLT2 върху бъбреците, сърдечно-съдовата система и черния дроб.

Не е очевидно дали всяка от метаболитните промени, описани по-горе, допринася за благоприятния ефект и до каква степен. Намаленото възпаление и атеросклерозата вероятно ще донесат още повече ползи, когато е налично дългосрочно проследяване. Въпреки това, дългосрочният риск от фрактури също може да се увеличи. Както при всички нови лекарства, необходимо е задълбочено и старателно наблюдение на нежеланите реакции. Инхибиторите на SGLT2 са привлекли огромен интерес, който вероятно е в своя пик в момента. Техните многобройни полезни ефекти подобряват нашето въоръжение срещу бремето на болестите на цивилизацията. Ако страничните ефекти са внимателно проверени и контролирани, ползите от тях са огромни. Тъй като всеки функциониращ човешки бъбрек филтрира глюкозата, хората без диабет също могат да се възползват от ефекта на тази група лекарства, както многократно беше показано.

Авторски принос: V. ˇC.C. и OZ еднакво са планирали работата, извлекли са информация от наличните доказателства и са ги оценили за приложимост към документа. V. ˇC.C. написа хартията. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване получи финансиране от изследователския проект на Обща университетска болница RVO-VFN64165.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси, свързан със съдържанието на този документ.