Симетрични и асиметрични синапси, водещи до невродегенеративни разстройства, част 3

4.1. Симетрични синапси

По-голямата част от ядрата са инхибиторни, така че GABAergic инервациите представляват основната система за регулиране на скоростта на запалване и модела на невронни отговори в рамките на BG, като например хиперполяризиране на мембранния потенциал, който нулира пейсмейкърската активност на невроните [145–147].

Връзката между невронния контрол и паметта е много тясна. Нервната система координира и контролира различни части на тялото чрез мозъка и гръбначния мозък. Паметта е една от сърцевините на човешката мъдрост. Силата му пряко влияе върху мисловните способности, преценката, способността за учене и качеството на живот на индивида. Следователно наличието на здрава система за нервен контрол може ефективно да подобри паметта.

Човешкият мозък и нервната система са много чувствителни и сложни биологични органи. Връзката и комуникацията между невроните са много сложни и здравето на нервната система оказва голямо влияние върху човешкото здраве. Например, при пациенти с неврологични заболявания, техните когнитивни способности, памет и мисловни способности са претърпели големи загуби.

И така, как да поддържаме нервния контрол здрав? На първо място, много е важно да тренирате правилно. Упражненията могат да увеличат снабдяването с кислород, да стимулират кръвообращението, да подобрят функцията на нервната система и да спомогнат за поддържането на здравето на тялото и мозъка. Освен това диетата също е много важна. Някои храни, богати на антиоксиданти, като морски дарове, зеленчуци и плодове, могат ефективно да защитят нервните клетки от оксиданти и по този начин да защитят функцията на нервната система.

Накратко, трябва да признаем тясната връзка между невронния контрол и паметта и да предприемем активни мерки за защита на здравето на нервната система. Само поддържайки тялото и мозъка си здрави, можем да овладеем по-добре знанията и уменията, необходими в живота и работата, и да станем по-способни и успешни хора. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като може също така да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

4.1.1. Стриатумът-STR

STR включва най-голямото интегриращо ядро ​​за кортикални и таламични входове (вижте следващия подраздел „асиметрични синапси“ за повече информация). Основната клетъчна популация в STR е GABAergic spiny projection neurons (SPNs), с няколко класа други GABAergic и холинергични интерневрони [148,149].

SPN обработват аферентна информация към BG по директни (d) или индиректни (i) пътища, които се определят от два различни типа SPN: dSPN и iSPN, съответно (Фигура 4) [150,151]. dSPNs експресират D1 рецептори и се проектират директно към SNr/GPi, докато GPe и STN предават информацията от iSPNsexpressing D2 рецептори към SNr/GPi (Фигура 4) [150,151].

Съответно, тези различни пътища водят до противоположни двигателни изходи, освобождаване на GABA и последващо намаляване на активността на SNr/GPi неврони чрез активиране на dSPNs, които намаляват тоничните инхибиторни изходи към двигателните области надолу по веригата и насърчават движението; и активирането на iSPNs, което произвежда възбуждащ ефект върху SNr/GPi невроните чрез дезинхибиращи механизми и води до инхибиране на движение [152].

4.1.2. Външният сегмент на Globus Pallidus-GPe

GPU се състои от два основни подтипа неврони, прототипните и аркипалидните неврони [153]. Първият проектира надолу по веригата към ядрата STN и SNr и нагоре по веригата към STR; като има предвид, че последният се проектира изключително към STR, като е най-важният източник на GABA (Фигура 4) [154].

Съобщава се също за проекции от GPe неврони към кората и таламуса [155]. Инхибирането, осигурено от прототипните неврони, е ключово за възстановяване на автономната активност на STN невроните [156].

По същия начин, GPe невроните са приемници на GABAergic външни инервации от iSPN (повечето от тях) и dSPNs, присъщи инервации от колатерали на прототипни неврони към други GPe неврони и взаимовръзки между прототипни неврони (Фигура 4) [157,158].

Освен това, аркипалидалните неврони интегрират сигнали от dSPNs, iSPNs и STN [158]. Както краткотрайното улеснение (STF), така и краткосрочната депресия (STD) могат да бъдат открити във външните синапси, докато вътрешните синапси представляват STD [159,160].

4.1.3. The Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr работи като интегриращо ядро, тъй като всеки SNr неврон получава аференти от различен произход като dSPNs, GP и STN (Фигура 4). Симетричните синапси от STR и GPe показват противоположни механизми, тъй като инхибиторните постсинаптични токове на STR–SNr (IPSCs) показват STF, докато GP–SNr IPSCs се влияят от STD [161].

SN-невроните показват значително ниво на скорост на спонтанно задействане, което позволява тонично инхибиране на двигателните зони надолу по веригата (Фигура 4) [162,163]. Те представят висока степен на обезпечение и получават солидни инхибиторни входове, действайки както чрез йонотропни (GABAA), така и чрез метаботропни (GABAB) рецептори, дори по време на силно активиране [164–166].

Четири типа GABAergicneurons, проектирани към различни цели, могат да бъдат намерени в SNr, като таламусът е този, който получава по-голямата част от SNr инервациите [167,168].

4.1.4. Здравословна и патологична DA модулация в симетрични синапси

STR е основната цел на нигралната DAergic инервация [144]. Както беше споменато по-горе, dSPNs и iSPNs експресират D1 и D2 рецептори, съответно, което води до противоположни моторни изходи след освобождаване на DA.

При освобождаване на DA, dSPNs увеличават своята активност чрез активиране на D1 рецептор, докато D2 рецепторите медиират намалената активност на iSPNs (Фигура 4) [169,170]. Ефектът е свръхактивиране на директния път в сравнение с индиректния, дезинхибиране на таламуса и иницииране на движение. Следователно, DA модулира синаптичните и присъщите свойства на STR невроните чрез активиране на различни DA рецептори (Фигура 4).

Наскоро едно интересно проучване разкри, че астроцитните GAT играят критична роля в регулирането на освобождаването на стриатален DA чрез премахване на екстрасинаптичното преливане на GABA, намаляване на тоничното инхибиране и следователно насърчаване на освобождаването на DA [171].

Наистина, има неадекватно намаляване на GAT, което допълнително уврежда изхода на DA в ранните етапи на заболяването [171]. След пълно изчерпване на DA, общата активност на dSPNs намалява и има загуба на плътност на гръбначния стълб [152].

Следователно, това деинхибира GABAergic проекции от SNr/GPi неврони [172]. За разлика от това, липсата на DA повишава възбудимостта на iSPNs чрез елиминиране на инхибирането чрез D2 рецептори, дори когато има и намаляване на плътността на гръбначния стълб (Фигура 4) [152,170]. Освен това, липсата на DA също е свързана с по-високо производство на GABA, както е показано от спектроскопско изследване с ядрено-магнитен резонанс в стриатума на модел на плъх [173].

Като цяло, това деинхибира активността на STN, което води до по-високо възбуждане на SNr/GPi [170,174]. Полученият резултат е дисбалансът между директните и индиректните пътища, показан от намаляването на двигателните мощности (оскъдност и бавност на движенията), разкривайки необходимостта от капитал за координирана стриатална активност [175,176].

DA модулира възбудимостта на GPe невроните, D2 рецепторът е този, който присъства във всички GPe неврони, въпреки че прототипните неврони показват по-високи нива на D2рецептори от аркипалидните неврони [177].

Съответно, активирането на пресинаптичните D2 рецептори намалява GABAergic палидосубталамичните инервации, намалявайки силата на тази връзка [178]. При паркинсоново състояние активността на прототипните клетки вероятно е нарушена от хиперактивността на iSPNs, както беше споменато по-рано (Фигура 4) [179,180]. Това обаче не е пречка да се наблюдава повишено GPe–STN GABAergic предаване по NMDA-медииран начин [181,182].

По подобен начин, GABAergic инхибиране от аркипалидални неврони до STR се увеличава при изчерпване на DA, дори когато тяхната възбудимост е намалена (Фигура 4) [183,184].

Както беше посочено по-горе, както STF, така и STD могат да се видят съответно в стриато-палидални и палидо-палидални синапси [159,160]. Освен техните противоположни роли, STF и STD също имат разликата, че само силата на STF се модулира от пресинаптични D2 рецептори, което води до намалено освобождаване на GABA [185]. Освен това, GABAergictransmission може да се регулира чрез намаляване на амплитудата на GABAA-медиирани постсинаптични токове чрез активиране на D4 рецептори.

По подобен начин, вътрешните връзки могат също да намалят скоростта на постсинаптичната стрелба [186]. Само изследването на Стефани и колегите [187] хвърли светлина върху механизмите на действие, лежащи в основата на намалената възбудимост, наблюдавана в невроните на GPe. Там авторите показаха, че активирането на D2 рецепторите инхибира възбудимостта на GPe по начин, зависим от протеин-киназа-С.

Функциите на SNr също се модулират от DA чрез експресията на различни рецептори в SNr неврони (Фигура 4). Въпреки че D1 рецепторите са тези, които са по-изразени, също се съобщава за наличието на D4 и D5 рецептори [188–190]. Проучването на Zhou et al. [191] разкриват, че активирането на D1 рецепторите деполяризира SNr невроните и следователно ги възбужда.

Обратно, фармакологичната блокада на D1 или D2 рецептори води до хиперполяризация на SNr неврони и това е подобно на това, което се наблюдава при записи от гризачи с изчерпване на DA [192,193]. За синапсите на STR–SNr има увеличение на амплитудата на IPSCs, което вероятно се задвижва както от дисфункционални GABAB рецептори, така и от пресинаптично намаляване на освобождаването на GABA [194].

По отношение на синаптичната регулация, пресинаптичната D4 рецепторна активация намалява предаването в GPe-SNr връзките, докато пресинаптичните D1 рецептори медиират увеличаването на GABAergic сигнализиране [195,196].

4.2. Асиметрични синапси
4.2.1. STR

STR интегрира кортикална и таламична възбудителна информация, осъществявайки контакт с главите на гръбначния стълб на GABAergic SPNs (Фигура 4) [149,197]. В рамките на STR, кортикалните и таламичните терминали могат да бъдат диференцирани чрез отчетливата експресия на везикуларен глутаматен транспортер 1 (vGLUT1) и везикуларен глутаматен транспортер 2 (vGLUT2), съответно [198].

Тези възбуждащи входове са ключови за хиперполяризиране на SPN неврони, което впоследствие позволява задействането на техните потенциали за действие (AP) [199,200]. Както dSPNs, така и iSPNs експресират AMPA и NMDA рецептори, както и метаботропни глутаматни рецептори (mGluRs), които медиират синаптичното предаване и LTP/LTD [201].

В dSPN, активирането на NMDA и D1 рецепторите е отговорно за LTP индукцията, докато LTD индукцията се медиира от мускаринови ацетилхолинови M4 и mGluR5 рецептори [202,203].

От друга страна, LTPиндукцията в iSPNs се медиира от активирането на NMDA и A2A рецептори, докато LTD се индуцира от постсинаптични D2 рецептори и mGluR5 рецептори [202].

4.2.2. Субталамичното ядро-STN

Подобно на STR, STN получава моносинаптични входове от мозъчната кора през хипердиректния път (Фигура 4) [197]. Последващите AMPAR/NMDA-медиирани постсинаптични възбудителни токове (EPSC), заедно с инхибирането на GPe, регулират способността на STN невроните да задействат спонтанно AP [182].

Тези антагонистични входове регулират скоростта на задействане и модела на STN предаване, а промените в модела на задействане се считат за отличителен белег на PD [204,205].

За разлика от инхибиторния STR, STN невроните са глутаматергични и проектират едновременно към GPe и SNr/GPi (Фигура 4). По-конкретно, активирането на STN осигурява два различни резултата: силно и продължително възбуждане на прототипни клетки, което води до дезинхибиране на SPN, и кратко възбуждане на arkypallidal, което предполага кратковременно инхибиране на SPN (Фигура 4) [158,206].

По отношение на SNr, STN инервациите представляват основните възбуждащи входове, задействайки моносинаптични EPSC и увеличавайки GABAergic сигнализиране в двигателните области надолу по веригата [162,207].

4.2.3. Здравословна и патологична DA модулация в асиметрични синапси

DAergic инервация в STR е включена в два основни аспекта: регулиране на LTP на кортиостриатални синапси и също регулиране на функционалната специфичност на STR невронсиновия отговор към кортикални и таламични аференти [208].

Съответно, DAergic денервация насърчава загубата на кортико- и таламо-стриатални терминали, което води до дисрегулация на активността между директните и индиректните пътища, както и важни промени в LTP иLTD (Фигура 4) [151,208,209].

Наистина, смъртта на нигрални DAergic неврони обръща силата на таламичните входове към dSPNs и iSPNs чрез засилване на таламостриаталните входове само към iSPNs, следователно предизвиква асиметрично активиране на базалните ганглии (Фигура 4) [210].

Както бе споменато по-рано, LTP и LTD присъстват в стриатални SPN и тази двупосочна синаптична пластичност се променя в паркинсоново състояние [209,211]. Без DA dSPNs губят LTP поради липсата на D1 рецепторно активиране, подобно на липсата на LTD в iSPNs поради липса на D2 рецепторно активиране [202].

Тези промени, свързани с PD, пораждат сценарий, при който dSPN показват само LTD, а iSPN показват само LTP, което води до прекъсване между активността на dSPN и iSPN [211]. Освобождаването на DA има основна роля във функцията на STN невроните чрез регулиране на синаптичната трансмисия, както и силата на кортико-субталамичните входове, следователно липсата на DAмодулация има драматични последици в движението [204,212].

D2 и D5 рецепторите са тези с високи нива на експресия върху STN невронната мембрана и активирането на всеки от тях има различни резултати за тяхната скорост на задействане (Фигура 4) [15,213]. Предишни резултати разкриха, че активирането на D2 увеличава изстрелването на STN неврони чрез деполяризиране на мембранния потенциал [214].

Активирането на D5 рецепторите обаче предизвиква различна проводимост в зависимост от начина на разреждане на STN невроните [215]. Хиперполяризираните STN неврони задействат изблици на APs и активирането на D5 удължава продължителността на избухването [216]. В деполяризираните STN неврони, активирането на D5 увеличава скоростта на изстрелване на единични и тонични APs [217].

Съвсем наскоро беше доказано, че активирането на D5 рецептори в STNневроните може да модулира кортикалните входове чрез потискане на AMPAR-медиирания EPSC [214]. След DAergic денервация, STN невроните губят своя автономен пейсмейкър поради двете увеличени входове от iSPNs към GPe неврони, които дезинхибират STN неврони и прекомерно активиране на NMDAR [218] дори когато кортикалните глутаматергични инервации са значително намалени (Фигура 4) [219–221].

Този факт и вероятно промени в други канали, като активирания от калий/натрий хиперполяризация цикличен нуклеотидно-зависим йонен канал 2 (HCN2) [222], позволява патологично хиперактивно състояние за STN неврони с ритмични и синхронни изблици на AP [223]. При това състояние също има засилена връзка между GPe и STN, която се медиира от прекомерно активиране на NMDAR в STN [176,181].

Въпреки че това може да е противоречиво, може да се обясни, тъй като активността на STN неврона е извън фаза спрямо GPe активността и във фаза спрямо кортикалната активност [224], така че се очаква, че GPe–STN инхибиторните входове са по-малко ефективни при потискане на кортикалното възбуждане [225].

По отношение на SNr, допаминовите рецептори D1 и D2 имат противоположни роли в модулирането на EPSCamplitude: D1 рецепторът действа като усилвател, докато D2 рецепторът го намалява [226].

Съобщава се също за наличието на LTD в STN-SNr синапси, индуцирано от активирането на постсинаптичните D1 рецептори. По време на това LTD, ендоцитозата на AMPARs, медиирана от NMDARs, потиска амплитудата на EPSC [214]. При липса на допамин STN–SNrLTD е напълно изчерпан, което води до повишено синаптично предаване в STN–SNrccircuitry [227,228].

5. Изводи

Както асиметричните, така и симетричните синапси имат важна роля при оформянето на структурните и функционални резултати на мозъка. Следователно балансът между възбуждане и инхибиране е основен за правилната церебрална функция.

Освен това, дори след конкретно увреждане, прогресирането на заболяването определя реакцията на веригите; нещо полезно в началото става отрицателно по-късно.

В това отношение е описано, че насърчаването на симетрично сигнализиране след церебрална исхемия е от полза само по време на острата фаза; след това допълнително увеличава първоначалното увреждане. Синапсите също могат да бъдат променяни от играчи, които не са пряко свързани с тях; при болестта на Алцхаймер, хроничната и дългосрочна невродегенерация, медиирана от тау, е насочена към първичните асиметрични синапси, намалявайки пластичността и функционалността на невроните.

Наистина, смъртта на допаминергичните неврони на средния мозък уврежда локомоцията, което е в основата на болестта на Паркинсон. Тъй като симетричните и асиметричните синапси играят важна роля в патофизиологията на няколко неврологични разстройства, като инсулт, Алцхаймер или болестта на Паркинсон, са необходими допълнителни изследвания за изясняване на основните молекулярни механизми, които биха могли да доведат до разработването на нови терапевтични цели за тези опустошителни заболявания.

Авторски принос: Концептуализация, DR-S., JMA, AO и TS; ресурси, ТС; писмено-оригинална подготовка на чернова, DR-S., AO и TS; писане-преглед и редактиране, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO и TS; супервизия, ТС; придобиване на финансиране, DR-S., AC и TS Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това проучване беше частично подкрепено от субсидии от Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) и Министерството на науката на Испания (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Освен това това проучване беше подкрепено и от грантове от INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC project), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) и Европейския фонд за регионално развитие (ЕФРР).

Освен това MAN (IFI18/00008) е получател на договор за iPFIS, а TS (CPII17/00027) е получател на изследователски договор от програмата Miguel Servet от Instituto de Salud Carlos III. Финансиращите нямат никаква роля в дизайна на изследването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. Грей, Е. Г. Аксосоматични и аксодендритни синапси на мозъчната кора: Изследване с електронен микроскоп. J. Anat. 1959, 93, 420–433 [PubMed]

2. Colonnier, M. Синаптични модели на различни типове клетки в различните ламини на котешкия зрителен кортекс. Изследване с електронен микроскоп. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Клеман, CJ; Roubos, EW Преглед на сивата зона между структурата на синапса и функциите на синапс тип I и II. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Постсинаптичната плътност: възможна роля в дълготрайните ефекти в централната нервна система. Proc. Natl. акад. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Парато, Дж.; Бартолини, Ф. Цитоскелетът на микротубулите в синапса. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Мораес, BJ; Коелю, П.; Фао, Л.; Ферейра, Илинойс; Rego, AC модифициран глутаматергичен постсинапс при невродегенеративни разстройства. Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Смарт, Т.Г.; Paoletti, P. Синаптични невротрансмитер-зависими рецептори. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Шенг, М.; Ким, Е. Постсинаптичната организация на синапсите. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Родзли, NA; Lockhart-Cairns, MP; Леви, CW; Chipperfield, J.; Бърд, Л.; Baldock, C.; Prince, SM Двойният PDZ домейн от постсинаптичен протеин на плътност 95 образува скеле с пептиден лиганд. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Ким, Е.; Sheng, M. PDZ домейн протеини на синапси. Нац. Rev. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com