„Другото“ голямо усложнение: Как хроничното бъбречно заболяване влияе върху рисковете и резултатите от рака Ⅱ
Jan 25, 2024
Болестни фактори
Генетични условия.
Болестта на Von Hippel-Lindau (VHL) е рядко генетично заболяване с автозомно-доминантен модел на унаследяване, характеризиращо се с мутации в туморния супресорен ген VHL. Това води доанормален тумори растеж на кисти, които могат да бъдат доброкачествени и/или злокачествени, и по-специално увеличава риска от светлоклетъчен бъбречноклетъчен карцином. Резекцията на (рецидивиращ) бъбречноклетъчен карцином при VHL заболяване често води допрогресираща ХБНи/или краен стадий на бъбречно заболяване, изискващобъбречна заместителна терапия.
Туберозната склероза е друго рядко, автозомно доминантно състояние, причинено от инактивиращи мутации вкомплекс от туберозна склероза(TSC) туморни супресорни гени TSC1 или TSC2 [31].Бъбречна ангиомиолипомасе развиват при повечето пациенти с туберозна склероза. По-малка част от пациентите ще развият голям брой бъбречни кисти и, по-рядко, бъбречно-клетъчен карцином. В крайна сметка всеки от тези необичайни образувания може да доведе до бъбречна недостатъчност.
Клоналната хематопоеза е свързано с възрастта явление, характеризиращо се със соматични мутации в хематопоетичните стволови клетки, водещи до клонална експанзия на мутантни левкоцити. Хората с данни за клонална хематопоеза са изложени на значително повишен риск от хематологичен рак [32] (заедно със сърдечно-съдови заболявания и преждевременна смърт). Съвсем наскоро миелоидната клонална хематопоеза е причинно свързана сразвитие на ХБН(определено от ефектите) [33] и увеличава риска от неблагоприятни резултати (сърдечно-съдови заболявания, бъбречна недостатъчност, имиелоидни ракови заболявания) при хора с ХБН [33].
Остра бъбречна травма, койтопричинява ХБНи се среща по-често присъществуваща ХБН, може да насърчи развитието на папиларен бъбречноклетъчен карцином чрез стимулиране на увреждане на ДНК и процеси на възстановяване, задействане на пролиферация на бъбречни прогениторни клетки и аберантна митоза и по този начин стимулиране на туморогенезата [34].
НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ
Възпалителни и имунни нарушения.
Най-необичайното гломерулно заболяване е мембранозният гломерулонефрит, при който 5–20% от пациентите имат рак. Въпреки това, различни други гломерулонефрити са описани във връзка със злокачествени заболявания на солидни органи, най-често болест на минимални промени и мезангиално-пролиферативен гломерулонефрит, но също така включително имуноглобулинова А нефропатия, фокална сегментна гломерулосклероза, полумесечен гломерулонефрит - включително заболяване на антигломерулната базална мембрана (GBM) и свързани с анти-неутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) васкулити и тромботични микроангиопатии [35].
ХБН, албуминурията и ракът са свързани с възпаление. Цистатин С се експресира навсякъде и се филтрира свободно в гломерула, функционирайки като маркер на гломерулна филтрация. Тъй като цистатин С не се влияе от възрастта, пола и мускулната маса, той може да бъде по-чувствителен маркер за ранни промени в бъбречната функция в сравнение със серумния креатинин. Въпреки това, цистатин С може също да бъде повишен при възпалителни състояния, включително някои видове рак. Цистатин С е важен ендогенен инхибитор на регулаторни ензими, участващи в туморогенезата, включително цистеинови протеази и тъканен растежен фактор (TGF-), но е замесен както като промотор [36], така и като супресор [37, 38] на прогресията на заболяването при определени подвидове рак. Не е ясно до каква степен цистатин С като маркер за възпаление и гломерулна филтрация е объркан от наличието на рак. Доколкото ни е известно, нито едно проучване не е изследвало това конкретно. По-нататъшното обсъждане на тази тема е извън обхвата на този преглед, но това може частично да обясни по-силните асоциации, наблюдавани между eGFRcys и специфичния за мястото риск от рак.
Инфекции. Инфекциите и особено вирусите могат директно да причинят рак и бъбречно заболяване, включително вирус на Епщайн-Бар, цитомегаловирус, човешки папиломен вирус, човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус и хепатит B и C. Човешкият имунодефицитен вирус може сам да причини рак и бъбречно заболяване или да изострят канцерогенния ефект от коинфекция с други вируси. Това отчасти обяснява значителното увеличение на риска от рак, при което ефектите от имуносупресията изглежда увеличават риска от рак, свързан с инфекция, и рискът от възникване на рак може да бъде намален чрез оттегляне на имуносупресията [39].
Пристрастие при откриване. Повишена честота на някои бъбречно-свързани ракови заболявания като рак на простатата и някои хематологични ракови заболявания може да се съобщава по-често при хора с ХБН. Пациентите с ХБН под специализирани грижи имат по-чести взаимодействия с доставчици на здравни услуги, където „скрининг“ тестове с изследване на урината за хематурия чрез тестова пръчка за урина, кръвни изследвания за дискразии на плазмени клетки и/или изследване на уринарни симптоми се предприемат като част от рутинната клинична обработка. Алтернативно, бъбречно заболяване може да бъде открито по време на изследване за несвързана диагноза рак.
Засилвайки загрижеността относно пристрастията при откриване и/или обратната причинно-следствена връзка, едно проучване съобщава за разсейване на риска, свързан с ХБН и специфични подтипове рак, включително простатен и хематологичен рак след период на наблюдение от 12 месеца [7]. Въпреки това, забележителните анализи в други популации не показват значително отслабване на връзката между eGFR [16] или албуминурия [16, 19] и риска от рак, което предполага, че може да има истинска връзка извън способността за откриване на предсимптоматичен рак.
Фактори за лечение
Лечението на бъбречно заболяване може да причини рак.
Опциите на Medica, използвани при лечението на ХБН и свързаните с него състояния, могат да доведат до развитие на рак. Очевидният пример е циклофосфамидът, използван при лечението на гломерулонефрит (като мембранозна нефропатия) и хематологични разстройства (включително лимфом и миелом), който е свързан с развитието на злокачествено заболяване, особено рак на пикочния мехур. Стимулиращите еритропоезата агенти, използвани при лечението на бъбречна анемия, могат да обострят вече съществуващи ракови заболявания [40]. Имуносупресията при възпалителен или имунен гломерулонефрит или след бъбречна трансплантация повишава риска от някои видове рак, особено, но не само, тези, причинени от инфекции (особено вируси) [41].
Лечението на рак може да причини бъбречно заболяване. Оригиналното базирано на платина химиотерапевтично лекарство, цисплатин, беше въведено през 70-те години на миналия век и беше високоефективно лечение срещу няколко злокачествени заболявания на солидни органи, включително рак на тестисите, яйчниците, белия дроб, шийката на матката и пикочния мехур. Въпреки това, той наистина се екскретира и е силно нефротоксичен, причинявайки намаляване на гломерулната филтрация (по дозозависим начин) в рамките на часове след приложението [42]. Интравенозната хидратация може да намали риска от индуцирана от цисплатин нефротоксичност и сега се счита за основно съпътстващо лечение, но цисплатинът рутинно се избягва при пациенти с предшестваща ХБН (етапи G3–G5). За сравнение, карбоплатинът проявява много ниска нефротоксичност и може да бъде избран като алтернативно лечение при хора с умерена ХБН.
Много антиметаболити, използвани при лечението на различни видове рак, поне частично наистина се екскретират. При по-високи дози метотрексатът може да бъде свързан с интратубулна преципитация, водеща до остро бъбречно увреждане и намаляване на GFR [43]. Намаляването на дозата обикновено се препоръчва при тези с предшестваща ХБН G3–G5 или тези на диализа. Малки проучвания показват, че може да има подобна, зависима от дозата нефротоксичност, свързана с терапията с пеметрексед (използван при лечението на рак на белия дроб), особено когато пациентите получават продължителен курс на лечение от 10 цикъла или повече [44].
Алкилиращият агент ифосфамид е значително по-нефротоксичен от своя братовчед циклофосфамид, въпреки че доказателствата за това идват предимно от педиатричната литература. Ифосфамид обикновено причинява тубулна дисфункция или в някои случаи може да доведе до (обикновено леко) намаление на GFR [45], въпреки че дългосрочните ефекти са несигурни. Рискът от бъбречни нежелани реакции се увеличава с по-високи дози и кумулативна експозиция, едновременно приложение с цисплатин и при пациенти с предшестващо бъбречно заболяване.
По-скорошният напредък в лечението е възможен от по-доброто разбиране на биологията на рака и неговата имунна микросреда, което води до нови имуно-базирани терапии със забележителни подобрения в резултатите за пациентите [46, 47]. Използването на тези нови имунни агенти продължава да расте, като се използват във все по-ранни стадии на заболяване [48]. Съответно ще продължим да сме свидетели на преминаване от традиционните цитотоксични химиотерапевтични средства към целеви терапии и имунотерапии. С тази променяща се среда за лечение на рак, спектърът от неблагоприятни странични ефекти ще продължи да се разнообразява. Това може да е така, особено когато тези нови противоракови агенти се използват в комбинация с конвенционални химиотерапии.
Използването на системни противоракови терапии (SACT), които не се екскретират реално (напр. инхибитори на имунната контролна точка; ICI), не предотвратява напълно неприцелните бъбречни странични ефекти [49]. SACT може да засегне всеки сегмент от нефрона, което води до клинични прояви, включително протеинурия, хипертония, електролитни нарушения, гломерулопатия, остър или хроничен интерстициален нефрит и повтарящи се епизоди на остро тубулно увреждане, водещо до ХБН [50]. Освен това, пациентите дори с лека ХБН може да имат намалена екскреция и метаболизъм на SACT, засилвайки риска от системна токсичност, дори когато лекарството е наистина минимално екскретирано [51]. Това потенциално ограничава дозата или продължителността на SACT, която може да бъде приложена на пациенти с ХБН. Следователно остава важно да сте наясно с потенциалните странични ефекти на раковите агенти, за да се опитате да идентифицирате пациенти с по-висок риск, за да позволите превенция или ранно управление на бъбречно увреждане, за да избегнете тежко и постоянно функционално увреждане. Ако вече е установено тежко нараняване, предоставянето на адекватна подкрепа за подобряване на грижите за тази популация от рак е от първостепенно значение. Резюме на бъбречните странични ефекти на обикновения SACT е илюстрирано на фигура 2.
Използването на системни противоракови терапии (SACT), които не се екскретират реално (напр. инхибитори на имунната контролна точка; ICI), не предотвратява напълно неприцелните бъбречни странични ефекти [49]. SACT може да засегне всеки сегмент от нефрона, което води до клинични прояви, включително протеинурия, хипертония, електролитни нарушения, гломерулопатия, остър или хроничен интерстициален нефрит и повтарящи се епизоди на остро тубулно увреждане, водещо до ХБН [50]. Освен това, пациентите дори с лека ХБН може да имат намалена екскреция и метаболизъм на SACT, засилвайки риска от системна токсичност, дори когато лекарството е наистина минимално екскретирано [51]. Това потенциално ограничава дозата или продължителността на SACT, която може да бъде приложена на пациенти с ХБН. Следователно остава важно да сте наясно с потенциалните странични ефекти на раковите агенти, за да се опитате да идентифицирате пациенти с по-висок риск, за да позволите превенция или ранно управление на бъбречно увреждане, за да избегнете тежко и постоянно функционално увреждане. Ако вече е установено тежко нараняване, предоставянето на адекватна подкрепа за подобряване на грижите за тази популация от рак е от първостепенно значение. Резюме на бъбречните странични ефекти на обикновения SACT е илюстрирано на фигура 2.
Около една трета от злокачествените ракови заболявания се лекуват със SACT, въпреки че доказателствата от проучвания за употребата на специфични лекарства при хора с ХБН често са оскъдни. При целенасочено търсене Kitchlu et al. [54] оценяват рандомизирани контролирани проучвания, проведени при петте най-често срещани ракови заболявания на солидни органи (пикочен мехур, гърда, колоректален рак, бял дроб и простата) от селекция от шест медицински и онкологични списания с голямо въздействие от 2012 до 2017 г. включително. От идентифицираните 310 проучвания (292 889 пациенти), 85% специално изключват пациенти с маркери на ХБН. Критериите за изключване варират, но включват повишен серумен креатинин над нормалните граници (49% от изпитванията), намален креатининов клирънс (най-висок праг<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].
Трудности при дозиране.
Точната оценка на GFR при хора с рак е от съществено значение за осигуряване на оптимално дозиране на традиционните цитотоксични химиотерапии и по-новите SACT. Има някои опасения относно използването на eGFR сред хора, които са били диагностицирани с рак, особено по отношение на дозирането на лекарствата. Последиците от неточното определяне на GFR включват излагане на някои пациенти на повишена лекарствена токсичност, докато на други пациенти може да бъде отказано лечение (или адекватни дози от лечение), които са безопасни.
Цисплатинът рутинно се избягва при хора с eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].
Необходими са повече доказателства в подкрепа на решенията за дозиране и за съвет относно ефикасността на лечението и токсичността на SACT при пациенти с предшестваща ХБН. Освен това, различни мерки за eGFR могат да бъдат препоръчани за решения за дозиране на лекарства от тези за мониторинг на ХБН или оценка на риска от рак.
ПРОГНОЗА НА РИСКА ОТ РАК
Що се отнася до сърдечно-съдовите заболявания, различни инструменти за прогнозиране на риска са разработени и валидирани, за да подпомогнат прогнозирането на рак както при наличието на предполагаеми клинични сценарии, така и при асимптоматични индивиди [57].
Инструментите за оценка на риска са проектирани за 15 подтипа рак и показват диапазони на положителна прогнозна стойност (PPV) въз основа на симптомите на пациента. Насоките на Националния институт за здравеопазване и грижи (NICE) препоръчват насочване за по-нататъшно изследване с PPV от 3% или по-висока. Инструментът за оценка на риска от рак на пикочния мехур включва „повишен серумен креатинин“; въпреки многократните проучвания, показващи връзка между eGFR, албуминурия и/или категорична диагноза ХБН, показателите за бъбречната функция не са включени в инструментите за оценка на риска за белите дробове, бъбреците, лимфома на Ходжкин и мултиплен миелом. Освен това, мерките за бъбречната функция не са взети предвид за включване в QCancer, предназначени да оценят риска от недиагностициран рак във всички подтипове, въз основа на съществуващи рискови фактори и/или текущи симптоми при мъже [58] и жени [59].
Ние илюстрирахме, че eGFRcr е непоследователно свързан с риска от рак като цяло, докато eGFRcys може да бъде по-тясно свързан с риска от рак. За разлика от серумния креатинин, цистатин С не се влияе от възрастта, пола, мускулната маса или етническата принадлежност и демонстрира отрицателна, линейна връзка със сърдечносъдовия [13, 14] и риска от рак [16] под 90 mL/min/1,73 m2. За разлика от това, eGFRcr не се свързва с повишен сърдечно-съдов или раков риск, докато eGFRcr не падне под ~75 mL/min/1,73 m2 и има U-образна връзка с риска от сърдечно-съдови заболявания и рак [7, 13, 16].
Чрез включването на по-чувствителни мерки за риск от рак, свързани с ХБН, като eGFRcys и албуминурия, в инструментите за прогнозиране на риска от рак, PPV на присъстващите симптоми в условията на ХБН може да се повиши над прага за по-нататъшно изследване, насърчавайки по-ранно насочване, диагностика и лечение. Полезността на ненасочения скрининг за рак при хора с хронични заболявания (включително ХБН) е противоречива поради несигурността относно рентабилността, точността и безопасността, особено в група с по-висок риск от конкуриращи се неракови заболявания и смърт. Въпреки това, инструменти за прогнозиране на риска от рак могат да бъдат разработени специално за хора с ХБН, за да се улови повишеният рисков профил, наблюдаван при някои, но не всички, подвидове рак. Такива инструменти могат след това да позволят целеви скрининг за тези с най-висок риск от специфични видове рак.
АКТУАЛНОСТ И БЪДЕЩА РАБОТА
Ние обобщаваме значението за нефролога на връзката между ХБН и рака в таблица 1. Направихме някои предложения за бъдеща работа, за да подобрим нашето разбиране зазаболеваемост от рак, лечение и резултати вхора с ХБНв таблица 2.
ИЗВОДИ
Заболеваемостта от рак и смъртността са по-високи, макар и специфични за мястото, при хора с ХБН. Този риск не се признава недостатъчно: маркери за бъбречна функция като eGFR и албуминурия не се признават в калкулаторите на риска от рак (напр. инструменти за оценка на честотата и QCancer). Рискът от рак не се открива постоянно, докато ХБН не е в по-напреднал стадий, може би объркан от факта, че по-нисък eGFRcr и рак се наблюдават по-често при по-възрастни хора. По-чувствителни и линейни маркери на гломерулна филтрация, като цистатин С, откриват връзка с повишен риск от заболеваемост от рак и смъртност на по-ранен етап. По-широкото използване на eGFRcys може да подобри стратификацията на риска; въпреки това има противоречиви данни по отношение на неговата точност в сравнение с измерената бъбречна функция при пациенти, диагностицирани с рак, и може да са необходими алтернативни методи за дозиране на лекарства, базирано на eGFR. Повишената честота и смърт, свързана с рак при ХБН, вероятно е свързана с комбинация от фактори на пациента, заболяването и лечението. По-ясното разбиране на механизмите ще помогне при разработването на стратегии за намаляване на риска от рак сред хората с ХБН.
ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ
Извън предоставената работа JSL отчита лични такси от Pfizer, AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb; PBM отчита лични такси и/или нефинансова подкрепа от Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas и Novartis и безвъзмездни средства от Boehringer Ingelheim; NNL отчита лични такси и нефинансова подкрепа от Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos и Vifor Pharma, както и безвъзмездна подкрепа от Roche Diagnostics, AstraZeneca и Boehringer (всички изплатени на Университета в Глазгоу, негова работна институция). RJJ съобщава за изследователска подкрепа от Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca и Roche и хонорари от Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer и Novartis.
ПРЕПРАТКИ
1. Tu H, Wen CP, Tsai SPи др.Риск от рак, свързан с хронични заболявания и маркери на заболяването: проспективно кохортно проучване.BMJ2018 г.; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134
2. Weng PH, Hung KY, Huang HLи др.Специфична за рака смъртност при хронично бъбречно заболяване: надлъжно проследяване на голяма кохорта.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128
3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Nи др.ХБН и рискът от възникване на рак.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334
4. Лиу Л, Джу М, Мън Кюи др.Връзка между бъбречната функция и риска от рак: резултати от надлъжното проучване на здравето и пенсионирането в Китай (CHARLS).J Рак2020; 11: 6429–6436
5. Мок Y, Matsushita K, Ballew SH,и др.Бъбречна функция, протеинурия и честота на рака: Корейско проучване на сърцето.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521
6. Иши Т., Фуджимару Т., Накано Еи др.Връзка между хронично бъбречно заболяване и смъртност при рак в стадий IV.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595
7. Xu H, Matsushita K, Su Gи др.Очаквана скорост на гломерулна филтрация и риск от рак.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539
8. Иф С, Крейг Дж.С., Търнър Ри др.Намалена изчислена GFR и смъртност от рак.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30
9. Парк С, Лий С, Ким Йи др.Риск от рак при преддиализно хронично бъбречно заболяване: общонационално популационно проучване със съответстваща контролна група.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70
10. Уонг Г, Стаплин Н, Емберсън Джи др.Хронично бъбречно заболяване и рискът от рак: индивидуален мета-анализ на данни за пациенти на 32 057 участници от шест проспективни проучвания.BMC рак2016; 16: 488
11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDи др.Асоциация на рак с умерено увредена бъбречна функция в началото в голям, представителен,популационна кохорта, проследена до 30 години.Int J Рак2013; 133: 1452–1458
