Ролята на агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 рецептор (GLP-1 RA) при невродегенеративните заболявания, свързани с диабета, част 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA и възпаление на централната нервна система (ЦНС).
Добре известно е, че възпалението на ЦНС играе основна роля в патофизиологията на NDs.82 При животински модели на когнитивно увреждане, свързано с диабет тип 2 и in vitro проучвания с висока глюкоза, невровъзпалителни маркери, като IL-1, TNF- , IL-6 и MCP-1 и възпалителни реакции, като Toll-подобен рецептор 4, циклооксигеназа 1 (COX1), COX2, NF-кВ, левкоцитен общ антиген и индуцируема синтаза на азотен оксид са били повишени в мозъка.83–88 Сред участниците с деменция и AD патология, диабет тип 2 има значително положителна връзка с JNK.89
Загубата на памет, причинена от инфекция или възпаление на централната нервна система, е главно защото възпалението може да доведе до увреждане и смърт на неврони в мозъка, да разруши невронните връзки и да накара невроните да загубят способността си да изпращат и получават сигнали нормално. Те ще повлияят на съхранението и извличането на паметта, което ще доведе до загуба на памет.
За щастие обаче има няколко положителни стъпки, които можем да предприемем, за да предотвратим и лекуваме лошите ефекти от възпалението на централната нервна система, за да подобрим паметта си.
На първо място, поддържайте достатъчно време за сън и добър режим на работа и почивка. Проучванията показват, че способността на хората да поддържат и консолидират паметта по време на сън е много по-висока от тази в будно състояние. Достатъчният сън може да даде на мозъка достатъчно време за обработка на информация от паметта.
Второ, добрата диета и здравословният начин на живот също имат положителен ефект върху защитата на централната нервна система и паметта. Яжте повече храни, богати на антиоксиданти и мастни киселини, като риба, зеленчуци и ядки. Освен това човек трябва да стои далеч от вредни вещества като тютюн, алкохол и наркотици, за да поддържа физическото и психическото си здраве.
И накрая, централната нервна система също може да бъде подобрена чрез упражняване на мозъка. Ученето на нови неща, извършването на умствени дейности и игри с памет и т.н. могат да упражняват мозъка, да насърчат невронните връзки и да подобрят паметта.
Накратко, здравето на централната нервна система е тясно свързано с подобряването на паметта. Трябва да предприемем активни мерки за защита на централната нервна система, да подобрим паметта, да обърнем внимание на здравето и да тренираме мозъка в ежедневието си, за да имаме по-добро физическо и психическо състояние. От тази гледна точка трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри нашата памет, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.
Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта
In vitro високата глюкоза повишава експресията на инфламазомно рекомбинантно NLR семейство, протеин 3 (NLRP3), съдържащ пиринов домейн маркери в хипокампалните клетки.90 Освен това възпалението на ЦНС е имунен отговор, медииран от микроглия и астроцити. Доказателствата показват, че острата глюкозна флуктуация формира стреса, който променя микроглиалната активност (напр. възпалително активиране или саморазграждане), което може да бъде един от механизмите за когнитивно влошаване при пациенти с диабет.91 Диабетните мишки също показват астроцитни промени в хипокампуса.92 ,93
Тъй като астроцитите са важни невронни поддържащи клетки, промените в астроцитите могат да влошат дисфункцията на невронната функция. Нашият екип по-рано проектира IR модел, индуциран от палмитинова киселина in vitro и установи система за съвместно култивиране на неврон-микроглия-астроцит, потвърждавайки, че индуцираното от IR микроглиално активиране и секрецията на цитокини са значително увеличени. Това проучване също потвърди, че активираната микроглия може да активира пътя на NF-κB в астроцитите, да активира астроцитите и да намали подкрепата за неврони (данните не са показани). Въпреки това връзката между хипергликемията и невровъзпалението не е ясно разбрана. Някои изследователи предполагат, че медиираната от оксидативен стрес митохондриална дисфункция стимулира регулацията на митохондриалния HSP60 и в крайна сметка инициира индуцирани от диабет възпалителни пътища чрез активиране на рецептори за разпознаване на образи.94
Доказано е, че GLP-1 RA упражнява противовъзпалителни ефекти в ЦНС. При възпалителни състояния in vitro, GLP-1 потиска секрецията на TNF- -свързани цитокини и хемокини в микроглията на BV-2.95 Лираглутид също намалява активираната микроглия и натоварването на астроцитите в мозъка, предизвикано от хронични възпаление при мишки.96 Освен това лечението с лираглутид предотвратява невровъзпалителния процес, насърчавайки производството на противовъзпалителни молекули като IL10, TGF и аргиназа 1.97 В модел на индуцирано от липополизахарид (LPS) възпаление, лираглутидът инхибира поляризацията на про- възпалителна микроглия и насърчава поляризацията на противовъзпалителната микроглия, намалява експресията на възпалителни цитокини и намалява активирането на NF-κB пътя.98 По подобен начин, ексендин-4 също намалява нивата на иРНК на IL-1 и TNF- в LPS-стимулираната микроглия и значително отслабва активирането на NF-κB сигналния път.99 Противовъзпалителният ефект на GLP-1 се проявява и при индуцирано от диабет невровъзпаление. По време на лечението с екзендин-4, IL- 1b беше временно повишен при нормогликемични мишки и намален при хипергликемични мишки.88 Лираглутид също защитава астроцитите срещу напреднал краен продукт на гликиране (AGE), индуциран от TNF и IL{{29} } секреция.100
Има няколко възможни механизма, чрез които GLP-1 RA регулира невровъзпалението. Първо, GLP-1 RA инхибира LPS-индуцираната експресия на IL-1 mRNA, докато предварителното кондициониране на инхибитор на аденилат циклаза инхибира този ефект, което предполага, че cAMP-медииран неговия противовъзпалителен ефект.101 Пътят на cAMP/PKA също е участват в защитата на астроцитите от AGE-индуциран възпалителен отговор.100 Второ, противовъзпалителните ефекти на GLP-1 RA са частично медиирани от неговия метаболит по фосфорилиран AMPK-зависим начин. Терапиите, които инхибират разграждането на GLP-1, могат да отслабят медиираните от метаболитите ефекти.102
GLP-1 RA и неврогенеза
Неврогенезата е цялостен процес, при който нервните стволови клетки (NSCs) пролиферират, претърпяват балансирано и небалансирано делене, за да станат насочени прогениторни клетки и постепенно мигрират към функционални области, претърпяват промени в пластичността и установяват синаптични връзки с други неврони за генериране на нервна функция. Неврогенезата при възрастни се генерира главно в две части на мозъка: субвентрикуларната зона на латералния вентрикул и субгрануларната зона на зъбчатия гирус в хипокампуса. Интегрирането на неврони, родени в зряла възраст, във веригата на хипокампуса на възрастни предполага важна роля за неврогенезата на хипокампа при възрастни в ученето и паметта.103 Пътят на инсулин/инсулиноподобен растежен фактор (IGF) насърчава пролиферацията, диференциацията и оцеляването на NSC;104 следователно нарушеното инсулиново сигнализиране може да повлияе на неврогенезата. Индуцираното от диабета намаляване на неврогенезата в хипокампалния зъбец предполага потенциален механизъм за свързан с диабета когнитивен спад.105–110 Възможно обяснение е, че провъзпалителните фактори при диабет тип 2 компрометират ендотелния кавеолин-1, основна мембрана вътрешен протеин в кавеолите на клетъчната повърхност, водещ до съдова дисфункция, повлияване на неврогенезата и впоследствие водещо до AD.111 IKK /NF-κB-медиирано увреждане112 и -аминомаслената киселина и транспортните системи на глутамат113 също могат да участват в увреждане, предизвикано от диабет на неврогенезата.
Повишаването на GLP{0}}R сигналния път води до пролиферация на невронни клетки114 и невронна диференциация.115 При тежко затлъстели и резистентни към инсулин мишки, лираглутид предизвиква благоприятни ефекти върху метаболитния контрол и синаптичната пластичност и подобрява неврогенезата на хипокампа.116
Механизмът, чрез който GLP-1 RA влияе върху неврогенезата, остава неясен. Един възможен механизъм е отчасти чрез повишена експресия на хомолог 1 (Mash1) на бозайник, който играе важна роля в диференциацията на невроните и се смята, че подобрява неврогенезата на хипокампа. Active Akt повишава протеиновите нива и трансактивиращата активност на Mash1,117, което предполага потенциалната функция на GLP-1-активирания PI3K-Akt път.
GLP-1 RA и синаптична пластичност
Синаптичната пластичност се отнася до регулируемата сила на връзките между нервните клетки, известни като синапси. Широко признато е, че диабетът засяга синаптичната пластичност на хипокампа и това нарушение на синаптичната пластичност е свързано с когнитивните способности.118 Reisi et al съобщават, че както пресинаптичните, така и постсинаптичните компоненти участват в предизвиканото от диабета увреждане на синаптичната пластичност.119 При животински модели на диабет с когнитивно увреждане, синаптичната пластичност е нарушена в двете експериментални форми на дългосрочно усилване (LTP)120-124 и дългосрочна депресия (LTD).125,126 Освен това ултраструктурата на хипокампалните синапси е разрушена127, като по този начин намалява хипокампалния дендрит плътност на гръбначния стълб.123 Освен това протеините, свързани със синаптичната пластичност, включително CREB, pCREB, невротрофичен фактор, получен от мозъка (BDNF), и протеини на цитоскелета, регулирани от активността (Arc), са значително намалени.128 Нашите предишни данни показват, че централната IR може значително повлияват експресията на протеини на синаптичната пластичност, като протеин на постсинаптична плътност -95 (PSD95), Arc, synapsin1 и BDNF, което води до нарушена синаптична пластичност на невроните и намалена способност за учене и памет (данните не са показани). Sasaki-Hamada показа, че нарушаването на синаптичната пластичност възниква в преддиабетния стадий, когато глюкозният толеранс е нарушен.129 Освен това началната възраст130 и продължителността на захарния диабет131 може да имат известно влияние върху синаптичната пластичност. Въпреки това, краткосрочните остри промени в концентрациите на глюкоза може да не допринесат директно за синаптичната пластичност, свързана с диабета, освен ако не са изключително тежки.132
Глутаматните рецептори, включително амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (АМРА) и N-метилD-аспартат (NMDA) рецептори, медиират възбуждащото синаптично предаване в ЦНС и нейните експресията в постсинаптичната мембрана е свързана с LTP и LTD и участва в регулирането на дейностите по учене и памет. Анормалната регулация на глутаматергичните рецептори изглежда участва в предизвиканото от диабета увреждане на синаптичната пластичност.120,122,125,133,134 В допълнение, инсулиновото сигнализиране е важно за синаптичната пластичност. IR -субединица хетерозиготни мишки 135 и пълното разрушаване на IRS2 при мишки 136 нарушават LTP на синаптичното предаване в хипокампуса. Хистоновите деацетилази (HDAC2), член на семейството на HDAC, са свързани с инсулиновите сигнални компоненти в постсинаптичните глутаматергични неврони на хипокампуса на възрастни мишки и хиперактивността на HDAC системата (включително HDAC2) може да доведе до потискане на инсулиновата сигнална система и последващо нарушаване на синаптичната пластичност при диабет тип 2.137
GLP-1 RA има определен ефект върху подобряването на синаптичната пластичност. Ексендин-4 инхибира намаляването на LTP в мозъка на мишка, хранена с диета с високо съдържание на мазнини138 и значително повишава нивото на фосфорилиране на CREB и нивото на експресия на BDNF. Освен това, ексендин -4 повишава нивата на мембранния протеин на АМРА рецепторната GluR1 субединица и PSD95.139 Лираглутидът също спасява вредните ефекти на диета с високо съдържание на мазнини върху хипокампалната LTP на невротрансмисията140 и повишава броя на хипокампалните и кортикалните синапси в AD модел мишки.141
Ефектът на GLP-1 RA върху синаптичната пластичност отчасти се дължи на GLP-1R. В GLP-1R нокаут модел на мишка, LTP в CA1 областта на хипокампуса е силно увреден.142 В допълнение, GLP-1 RA регулира нагоре невротрофичния тирозин киназен рецептор тип 2 и mTOR гени в хипокампуса на хранени с високо съдържание на мазнини мишки, които участват в регулирането на синаптичната пластичност и LTP.143 Чрез модулиране на калциевите отговори към глутамат и мембранна деполяризация,144 и AMPA рецептори,139,145 GLP-1 RA може да играе важна роля в регулирането на невронната пластичност.
GLP-1 RA при AD и PD, свързани с диабета
AD е коварно прогресираща ND, клинично характеризираща се с увреждане на паметта, афазия, апраксия, агнозия, нарушена изпълнителна функция, промени в личността и поведението и други всеобхватни прояви на деменция. PD е друго често срещано дегенеративно заболяване и основната патология е дегенерацията и смъртта на допаминергичните (DA) неврони в substantia nigra на междинния мозък, което води до значително намаляване на съдържанието на DA в стриатума. Както AD, така и PD са ND, свързани с диабета; въпреки това, настоящото лечение на тези две заболявания все още се фокусира върху подобряването на симптомите. Необходимо е да се разберат по-добре техните механизми, за да се получат по-добри лекарства за тяхната патогенеза.
Диабет и болестта на Алцхаймер
Диабетът е тясно свързан с AD и мета-анализът показва, че пациентите с диабет имат значително по-висока честота на AD, отколкото тези без диабет (относителен риск [RR], 1,53; 95% CI, 1,42–1,63),146 което предполага, че диабетът може да насърчи развитието на AD. Инсулинът действа на мястото на амилоиден прекурсорен протеин, разцепващ ензим 1 и -секретаза, за да регулира нивата на А и разгражда излишъка от А чрез модулиране на инсулин-разграждащия ензим.147 Активирането на инсулиновия сигнален път PI3k/Akt води до Ser9 фосфорилиране на GSK3 и неговата нарушена киназна активност води към фосфорилирането на tau.148 Следователно, IR насърчава патологията на AD чрез намаляване на амилоидния клирънс и увеличаване на хиперфосфорилирането на tau неврофибриларни възли,149 и двете от които са свързани с когнитивно увреждане.150,151
Широко прието е, че промените в митохондриите участват в развитието на AD. Проявите на митохондриална дисфункция при AD включват главно повишен оксидативен стрес и производство на ROS,152,153 увреждане на митохондриалната ДНК,154 митохондриално респираторно увреждане и155 калциеви аномалии.156 Митофагията,157 митохондриалната динамика158 и митохондриалната биогенеза158 също са засегнати при пациенти с AD , което в крайна сметка води до натрупване на дисфункционални митохондрии и митохондриална фрагментация. Увреждането на митохондриите може да бъде не само общият патологичен механизъм на диабета и AD, но и ключовата точка на пресичане между тях. Два маркера, свързани с AD, производство на A и фосфорилиране на тау, индуцирано от IR, може би са предходните механизми на митохондриално увреждане, свързано с AD.159–161 В допълнение, увреждането на митохондриите може да бъде фактор, допринасящ за прогресията на диабета до AD, като излагането на A Повишава уязвимостта на мозъчните митохондрии при плъхове с диабет.162
ER, стресът играе сложна роля в контрола на оцеляването на невроните, амилоидната каскада, невродегенерацията и синаптичната функция при AD.163 In vitro, горепосоченият път на ER stres/JNK/IRS1 е включен в A 1-42 олигомер-индуциран tau хиперфосфорилиране, което може да означава, че IR насърчава ролята на ER стреса при AD.164 de la Monte et al предполагат, че при AD, триангулирана Mal-сигнална мрежа, инициирана от мозъчната резистентност към инсулин/IGF, се предава чрез керамидите и ER стреса нарушение на хомеостазата, което от своя страна насърчава IR.165
Проучванията установяват, че възпалението допринася за патогенезата на AD. При AD, A уврежда микроглията, произвежда възпалителни цитокини и хемокини и засяга околните резидентни клетки на ЦНС (астроцити, олигодендроцити и неврони), което може да влоши тау патологията и в крайна сметка да доведе до невродегенерация и загуба на неврони.166 Възпалението може също да бъде потенциална връзка между диабет и AD. Takeda et al кръстосаха трансгенни мишки на Алцхаймер (APP23) с два вида мишки с диабет (ob/ob и NSY мишки) и откриха значително увеличение на IL-6 в мозъците на хибридни мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. 167 Освен това е доказано, че храненето на мишки с модел на AD (тройна трансгенна AD [3xTgAD]) с диета с високо съдържание на мазнини може да повиши активирането на микроглия.168 Тези проучвания предполагат, че захарният диабет и диетата с високо съдържание на мазнини може да изостри възпалението на AD .
Неврогенезата е дефектна в модела на AD, който се характеризира с намалена пролиферация и диференциация, намалена зрялост на невроните и намалена преживяемост, преди процеси, които могат вторично да засегнат неврогенезата, като загуба на неврони, отлагане на амилоид и възпаление.169 Хроничната хипергликемия намалява сложността и диференциация на 3xTg-AD новородени неврони и потиснато синаптично улеснение, придружено от дефектна памет, зависима от хипокампа,109 което предполага, че диабетът насърчава промени в неврогенезата на AD, което в крайна сметка изостря когнитивното увреждане.
Диабет и болест на Паркинсон
Систематичен преглед и мета-анализ предполагат, че диабетът е рисков фактор за PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.0001).170 Диабетът може да влоши прогресия на PD, включително когнитивно увреждане и аксиални двигателни симптоми.171 IR все още е ключовата връзка между диабета и PD и може да увреди нигростриарната допаминовата функция,172 да влоши нигростриаталното изчерпване на DA173 и да засили когнитивното увреждане174 и поведенческите аномалии.175
Митохондриалната дисфункция е дефект в ранния стадий на PD и включва главно увреждане на митохондриалната електротранспортна верига, промени в митохондриалната морфология и динамика, мутации в митохондриалната ДНК и аномалии в калциевата хомеостаза,176 които са тясно свързани с фенотипа на PD. Митохондриалното увреждане може също да бъде причината, поради която свързаният с диабета IR насърчава развитието на PD. In vitro, в диференцирани човешки DA неврони, IR се свързва с повишени нива на -синуклеин и ROS, както и митохондриална деполяризация, която може да бъде медиирана от поло-подобна киназа-2.177 In vivo, фактор, свързан с митохондриалната динамика Паркинът е значително намален в substantia nigra на мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и мишки с диабет, което води до натрупване на паркин-взаимодействащ субстрат и намаляване на PGC-1.41 Освен това високите нива на глюкоза могат да модулират Parkin/ PINK1-медиирана митохондриална аутофагия в DA клетки чрез протеина, взаимодействащ с тиоредоксин.178 Всички горепосочени механизми предполагат, че свързаните с диабета метаболитни фактори могат да насърчават PD чрез регулиране на митохондриите.
Всички клонове на UPR при ER стрес вероятно са замесени в етиологията на PD.179 Понастоящем проучванията дали диабетът и IR влошават ER стреса при PD са малко. Обаче, като се има предвид повсеместното разпространение на свързаните с ER стрес пътища и IR кръстосани смущения, споменати по-горе, свързаната с диабета IR е вероятно да участва в генерирането на ER стрес при PD.
Подобно на AD, невровъзпалението участва в дегенерацията на DA неврони, което се медиира главно от активирани глиални клетки и околните имунни клетки. Този клетъчен отговор може в крайна сметка да доведе до смърт на DA клетки, водещо до прогресия на заболяването.180 Проучване, което използва 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6- тетрахидропиридин (MPTP), за да имитира PD-подобно неврално увреждане, е установено, че невровъзпалението се влошава в средния мозък на мишки с диабет тип 2, които са по-податливи на невротоксичността, индуцирана от MPTP.181 Това може да означава, че диабетът изостря DA невронална дегенерация по време на прогресията на PD, което може да бъде медиирано от невровъзпаление.
Неврогенезата при възрастни е силно засегната при PD и въпреки че точните механизми и ефекти на тези промени не са напълно разбрани, може да има динамично взаимодействие между тях и свързаната с PD патология.182 Въпреки че не е ясно дали има кръстосана връзка между диабета и PD в неврогенезата, подобни патофизиологични промени могат да показват тясна връзка между двете заболявания.
GLP-1 RA Покажи Ефекти
Някои подобни или припокриващи се механизми със сигурност съществуват между диабета и AD или PD, като митохондриална дисфункция, оксидативен стрес и възпаление, които могат да засилят тяхната корелация. Освен това, тези механизми може да са в основата на употребата на лекарството за диабет GLP-1 RA за лечение на AD и PD. В някои модели на AD и PD значителен брой проучвания са изяснили ролята на GLP-1 RA в тези клетъчни процеси. Въпреки това, GLP-1 RA също има някои специфични за заболяването ефекти при AD и PD, като намалени нива на А, тау хиперфосфорилиране при AD и намалена синуклеинова патология и загуба на DA неврони при PD, което предполага, че GLP{{4} } RA има силна невропротективна функция (Таблици 1 и 2).
Механизмът на GLP-1 RA върху A не е ясен. Една възможност е, че амилоидният прекурсорен протеин (АРР) се свързва с GLP-1 като G-протеин-свързан рецептор, което води до намален синтез на АРР.183 GLP-1 RA намалява тау фосфорилирането не само в AD модела но също и при диабет.32,33,184,185 Въпреки това, механизмът, чрез който GLP-1 RA намалява тау хиперфосфорилирането може да е сложен. Съобщава се, че GLP-1 RA намалява тау фосфорилирането чрез Akt и GSK-3, път, свързан с инсулиновата сигнализация, което също потвърждава, че инсулиновата резистентност е ключът към тау фосфорилирането.186–188 Има също така се съобщава, че ефектите на лираглутид върху намаляването на хиперфосфорилирането на tau чрез засилване на О-гликозилирането на протеина на невронния цитоскелет, подобрявайки JNK и ERK сигналния път.189,190 В допълнение, митохондриалният PGC-1 сигнален път също е механизмът на GLP-1 RA за защита на невроните от tau хиперфосфорилиране, което показва, че митохондриалната дисрегулация има кръстосани смущения с tau патология.46 Общият механизъм на GLP-1 RA намаляване на свръхпроизводството на A и tau хиперфосфорилирането може да бъде възстановяването на протеина активност на фосфатаза 2A и инхибиране на - и секретаза.191 Механизмът на GLP-1 RA за подобряване на допаминергичната дегенерация и патологичната -синуклеинова агрегация в PD модела може да включва инхибиране на пътя PI3K/Akt/mTOR192 и усилване на AMPK/PGC -1сигнален път.193
Въпреки че са постигнати някои резултати при животински модели, клиничните проучвания върху GLP-1 RA остават ограничени. Този преглед обобщава някои от клиничните данни за GLP-1 RA (Таблица 3), с някои вълнуващи резултати. Но някои проучвания не успяха да открият ефикасност поради ранно прекратяване194 или някои проучвания може да не успеят да открият лекарствени ефекти поради кратко време за проследяване или ниски статистически прагове.195 Няколко систематични прегледа или мета-анализи се опитаха да обобщят изчерпателно клиничните данни на ДЛП -1 RA при лечението на AD или PD, но резултатите все още са неубедителни,196–200 вероятно защото някои клинични проучвания все още продължават и изискват постоянно внимание.201,202 Поради ограниченията на клиничните проучвания, оценката на лекарствата трябва да разчита на някои нови методи за изследване, като образна диагностика.203 Има причина да се смята, че с непрекъснатото подобряване на технологиите, преценката за ефикасността на лекарствата ще бъде по-лесна и по-разнообразна.
Заключение
През последните години клиничните насоки започнаха да подчертават важността на свързаните с диабета НД и техния риск от когнитивно увреждане, въпреки широко разпространените опасения. Диабетът и свързаните с него НД споделят общи механизми, като централна IR, оксидативен стрес и възпаление, които са в основата на тяхното взаимодействие, което също е вдъхновило изследването на хипогликемичните агенти, особено GLP-1 RA, като потенциални лечения за диабет и свързани NDs.
Този преглед описва подробно благоприятните ефекти на GLP-1 RA върху централните патологични механизми на диабета и свързаните с него дегенеративни заболявания. Ролята на GLP-1 RA в тялото обаче е сложна. Първо, доказано е, че GLP-1 RA има мощни хипогликемични ефекти и влиянието на кръвната глюкоза върху тези механизми не може да бъде изключено. Второ, IR съществува в мозъците на пациенти със захарен диабет, AD и PD и също е фактор, засягащ тези механизми. Следователно не е ясно дали GLP-1 RA директно подобрява митохондриалната функция, намалява ER стреса и намалява невровъзпалението, или индиректно подобрява тези механизми чрез понижаване на кръвната глюкоза и подобряване на IR. Необходими са допълнителни проучвания за потвърждаване на централния защитен ефект на GLP-1 RA и трябва активно да се провеждат допълнителни клинични изпитвания.
Съкращения
А, амилоиден протеин; AD, болест на Алцхаймер; AGE, напреднал краен продукт на гликиране; Akt, протеин киназа В; AMPA, амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпро-пионова киселина; AMP, аденозин 5'-монофосфат; AMPK, AMP-активирана протеин киназа; Arc, цитоскелет, регулиран от активността; ATF6, активиращ транскрипционен фактор 6; АРР, амилоиден прекурсорен протеин; BDNF, мозъчен невротрофичен фактор; BiP, свързващ имуноглобулинов протеин; CHOP, C/EBP хомоложен протеин; ЦНС, централна нервна система; сАМР, цикличен аденозин монофосфат; COX, циклооксигеназа; CREB, cAMP отговор елемент-свързващ протеин; DA, допаминергичен; Drp1, свързан с динамин протеин 1; ER, ендоплазмен ретикулум; ERK-Yap, извънклетъчен сигнал-регулиран киназа-Да-свързан протеин; GADD34, спиране на растежа и индуцируем ген 34 на увреждане на ДНК; GLP-1, глюкагон-подобен пептид 1; GLP-1 RA, GLP-1 рецепторни агонисти; GLP-1R, GLP-1 рецептор; GRP78, 78-kDa глюкозо-регулиращ протеин; GSK-3, гликоген синтаза киназа 3; HDAC, хистон деацетилаза; HSP, протеин на топлинен шок; IGF, инсулиноподобен растежен фактор; IKK, инхибитор капа В киназа; IR, инсулинова резистентност; IRE-1, изискващ инозитол ензим 1; IRS, инсулинов рецепторен субстрат; JNK, c-Jun N-терминална киназа; LPS, липополизахарид; LTD, дългосрочна депресия; LTP, дългосрочно подобрение; MAPK, митоген-активирана киназа; Mash1, хомолог на щитовидна ахета на бозайник 1; MPTP, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин; mTOR, мишена за бозайник на рапамицин; ND, невродегенеративно заболяване; NLRP3, рекомбинантно семейство NLR, пиринов домен, съдържащ протеин 3; NMDA, N-метил-D-аспартат; НСК, неврални стволови клетки; NF-κB, ядрен транскрипционен фактор-κB; PD, болест на Паркинсон; PERK, PKR-подобна ER киназа; PGC1a, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор с коактиватор 1а; PI3K, фосфоинозитид-3 киназа; p-JNK, фосфо-Jun N-терминална киназа; PKA, протеин киназа А; PSD95, протеин на постсинаптична плътност-95; PKR, протеин киназа R; ROS, реактивни кислородни видове; RR, относителен риск; SIRT1, NAD-зависим протеин деацетилаза сиртуин 1; UPR, отговор на разгънат протеин; 3xTgAD, тройна трансгенна AD.
Благодарности
Тази работа беше подкрепена от безвъзмездна помощ от Националния природонаучен фонд на Китай (81970687, 81670732, принадлежащ на Guixia Wang; 81900726, принадлежащ на Xue Zhao); безвъзмездната помощ от Инженерния изследователски център за индивидуализирана точна диагностика и лечение на проекта на отдела за наука и технологии на провинция Дзилин (20170623005TC); безвъзмездната помощ от проекта за иновации на Комисията за развитие и реформи (2017C019); безвъзмездната помощ от Отдела за наука и технологии на провинция Дзилин (20190901006JC, принадлежащ на Guixia Wang; 20210101439JC, принадлежащ на Xue Zhao); безвъзмездната помощ от изследователския фонд на Първата болница на университета в Джилин (2021-zl-01, принадлежаща на Xue Zhao) и безвъзмездната помощ от проекта за медицински и здравни таланти в Jilin (JLSWSRCZX2021-081, принадлежаща на Xue Zhao ).
Разкриване
Авторите не съобщават за конфликт на интереси в тази работа.
Препратки
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Диабет тип 2. Lancet (Лондон, Англия). 2017; 389 (10085): 2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Диабет тип 2 и когнитивна дисфункция - към ефективно управление на двете съпътстващи заболявания. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8 (6): 535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Когнитивна дисфункция при диабет: как да се прилагат нововъзникващите насоки. Диабетология. 2020; 63 (1): 3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Холст JJ. Физиологията на глюкагоноподобния пептид 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Майер Дж. GLP{1}} рецепторни агонисти за индивидуално лечение на захарен диабет тип 2. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8 (12): 728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1 агонизмът стимулира термогенезата на кафявата мастна тъкан и покафеняването чрез хипоталамичен AMPK. Диабет. 2014; 63 (10): 3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Разпределение и характеризиране на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор-експресиращи клетки в мозъка на мишката. Mol Metab. 2015; 4 (10): 718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Саламе Т.С., Рея Е.М., Талбот К., Банкс У.А. Фармакокинетика на мозъчното поглъщане на агонисти на инкретинов рецептор, показваща обещание като терапевтици на болестта на Алцхаймер и Паркинсон. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Навлизането на exendin-4 в мозъка е бързо, но може да бъде ограничено при високи дози. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27 (3): 313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Лекарства, разработени за лечение на диабет, лираглутид и ликсисенатид, преминават кръвно-мозъчната бариера и подобряват неврогенезата. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
