Ролята на PPAR Alpha в модулирането на вродения имунитет Част 2

5. Ролята на PPAR в ефекторните процеси на вроден имунитет: производство на ROS/RNS

Важен компонент на вродения имунитет при животните е генерирането на активни форми на кислород (главно супероксид) и активни форми на азот, главно азотен оксид и неговите производни [102]. Формата на азотен оксид синтаза (NOS), традиционно свързвана с възпаление, е така наречената индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS или NOS 2). NOS 2 принадлежи към ензимното семейство на синтазите на азотен оксид (NOS), като еволюционно най-отдалеченият член на семейството. NOS 2 може да се експресира в множество видове клетки и тъкани [103].

Другите два, NOS 1 и NOS 3, наричани още „конститутивни“ или Ca2 плюс-зависими ензими, присъстват конститутивно в много тъкани и клетки на организма, главно, но не само в някои неврони (NOS 1), както и в ендотелни клетки (NOS 3) [104]. Те генерират по-ниско ниво на NO от NOS 2, въпреки тяхната сравнима ензимна активност in vitro [102]. Важно е, че при различни условия всички NOS ензими са източник на активни форми на азот и кислород; в отсъствието на L-аргинин те просто произвеждат супероксид и могат да бъдат важен източник на оксидативен/нитрозативен стрес [105].

Съществува тясна връзка между ензимната активност и имунитета. Ензимите са важни протеинови молекули в живите организми. Те могат да ускорят скоростта на химичните реакции и да играят важна роля във физиологичните процеси. Много молекули в имунната система, включително антитела, цитокини и ензими, играят роля в модулирането на имунния отговор. Трябва да обърнем внимание и на имунитета си в ежедневието. Cistanche може да повиши имунитета. Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали, да намалят оксидативния стрес и да подобрят имунитета. системно съпротивление.

Щракнете, за да научите чистото цистанче

PPAR агонистите могат да понижат NOS 2 [106,107], докато стимулират както NOS 3 [108], който играе защитна роля в сърдечно-съдовата система, така и NOS 1 (виж [109,110]). NOS 2 се експресира de novo под въздействието на провъзпалителни фактори [102] и тъй като не зависи от калция, може да бъде понижен само чрез инхибиране на ензимната активност или протеолитично разграждане на ензима. Активността на NOS също зависи от конкуренцията с алтернативната потребителска субстратна аргиназа, която произвежда урея и L-орнитин вместо L-цитрулин и азотен оксид [111,112].

Възможността за превключване на основния път на метаболизма на L-аргинин от генерирането на NO и цитрулин към генерирането на урея и орнитин е основа за функционалната диверсификация на M1 и M2 макрофагите. М1 макрофагите, за разлика от М2 макрофагите, генерират свободни радикали и са провъзпалителният тип на тези клетки (както е споменато в раздел 3). Те допринасят за развитието на тумори, причинени от възпаление [107]. PPAR, като атенюатор на възпалението и производството на свободни радикали, действа в този случай като антитуморно средство. Успоредно с прогресията на тумора и диверсификацията на фенотипа на туморния макрофаг към М2, ситуацията става по-двусмислена и непредвидима. Реалният ефект от активирането на PPAR зависи от вида на тумора и неговата фаза на развитие [108]. Наистина, фенофибрат инхибира развитието на микрометастази на меланома BHM в белите дробове на сирийски хамстер, но не повлиява кинетиката на растежа на първичния тумор, нито прогресията на макрометастазите [113]. Трябва да се добави, че наскоро беше обърнато особено внимание на възможността за манипулиране на активността на NOS 2 от неговите селективни инхибитори, за да се постигне желано ниво на физиологичен отговор на човешки моноцити [114].

Вторият механизъм на вродена защита, който включва производството на силно реактивни малки химически молекули, е респираторен (или окислителен) изблик, извършван от фагоцити. Показано е, че агонистите на PPAR повишават микробицидната активност на макрофагите чрез интензифициране на производството на ROS по време на респираторен взрив. Това е причинено от PPAR-зависима повишена експресия на важни трансмембранни (gp91phox) и цитозолни (p47phox и p67phox) компоненти на NADPH оксидазата [115]. Интересното е, че повишеното производство на ROS доведе до генериране на окислени липопротеини с ниска плътност (ox-LDL), което допълнително стимулира активирането на PPAR. Активираният PPAR намалява производството на NO чрез трансрепресия на iNOS [115]. Това е пример за PPAR, регулиращ по различен начин различни ефекторни молекули на вроден имунитет, в този случай ROS и RNS. Неочаквано интересна транскрипционна регулация възниква в промотора на друг ген, който е от решаващо значение за генерирането на реактивни видове по време на респираторния взрив, а именно миелопероксидазата (MPO). Човешкият промотор на този ген съдържа специфични за примати Alu елементи, които са повтарящи се мобилни фрагменти на ДНК, разпространени в човешкия геном в около 1 милион копия [116]. Alu фрагментът в MPO генния промотор съдържа четири хексамерни последователности, идентични или много наподобяващи канонични PPAR отговорни елементи (PPRE): AGGTCA, с 2 или 4 bp разстояние между тях [117].

Третият и четвъртият хексамер служат като PPREs и побират PPAR /RXR или PPAR /RXR хетеродимери, което позволява регулиране на транскрипцията от PPAR лиганди. Изненадващо, експресията на MPO се регулира от PPAR агонист GW9578 и PPAR агонист MCC-555 в противоположни посоки в човешки макрофаги, в зависимост от пътя на диференциация; MPO се регулира значително надолу в макрофагите, получени от третирани с MG-CSF моноцити и се регулира нагоре в M-CSF диференцирани клетки [117]. Разликата вероятно може да се дължи на различното използване на ядрени ко-репресори, като NCoR или заглушаващ медиатор на ретиноидни и тироидни рецептори (SMRT), в макрофаги, диференцирани с GM- срещу M-DAMP [117]. Трябва да се отбележи, че такъв начин на регулиране е изцяло специфичен за човека, тъй като мишките не притежават Alu елементи в своя геном.

6. PPAR като имуномодулатор по време на инфекции

Истинското имуномодулиращо действие не се състои в едностранното инхибиране или активиране на всички възпалителни процеси, а в селективно въздействие върху избрани аспекти на вродения имунитет. Такова имуномодулиращо действие на PPAR е наблюдавано при паразитни или микробни инфекции. Един пример за такава активност е свързан с индуцирането на М2 поляризация в макрофагите на пациенти, заразени с Trypanosoma cruzi, паразитен евгленоид, който е отговорен за развитието на болестта на Chagas. Експериментът, проведен върху заразените мишки, показа, че PPAR агонистът Wy-14643 повишава експресията на М2 макрофаги маркери, аргиназа-1, манозен рецептор (CD206), Ym1 и TGF и намалява производството на провъзпалителни молекули, характерни за фенотипа M1, като iNOS, NO, IL-1, IL-6 и TNF [118]. Въпреки това, този фенотипен превключвател беше придружен от PPAR (но не и PPAR)-зависимо увеличение на фагоцитния капацитет и ефективността на паразитната фагоцитоза [118]. Тези резултати показват, че активирането на PPAR може да има терапевтично значение, тъй като неговото имуномодулиращо действие, от една страна, укрепва ефекторния капацитет на макрофагите, но, от друга страна, помага за облекчаване на тежко хронично възпаление, свързано с болестта на Chagas, което е разрушително за различни органи .

Подобна имуномодулираща активност на PPAR в контекста на фагоцитозата е описана в първични култури от перитонеални макрофаги и микроглия, третирани с няколко PPAR агонисти: ендогенен канабиномиметик (виж по-долу), PEA, фенофибрат или палмитинова киселина [119]. Тези съединения, особено PEA, значително засилват фагоцитозата и вътреклетъчното убиване на Е. coli от макрофаги и микроглиални клетки. Въпреки че предварителната обработка с PEA намалява нивата на провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6 и TNF) и хемокини (CXCL1) в тъканите на мишки, подложени на интрацеребеларна или интраперитонеална инфекция с E. coli, тя индуцира много ефективно бактериално изчистване от кръвта, далака и малкия мозък, което доведе до подобрена преживяемост на тези животни [119]. Тези резултати предполагат профилактичен потенциал на активиране на PPAR в случай на бактериални инфекции.

Друг пример, илюстриращ, че преувеличеният възпалителен отговор не е от полза за гостоприемника, е туберкулозната инфекция. В този случай имуномодулаторната и метаболитната роля на PPAR са свързани, което води до по-добър резултат за wt мишки, заразени с микобактерии (Bacillus Calmette–Guerin или M. tuberculosis) в сравнение с PPAR KO мишки [120].

Липсата на PPAR доведе до по-бързо нарастващо вътреклетъчно бактериално натоварване в макрофагите, по-тежка бактериемия в белите дробове, далака и черния дроб и значително по-високо ниво на възпалителни цитокини TNF и IL-6 в белите дробове, в сравнение с wt PPAR мишки. Прекомерният възпалителен отговор се свързва с по-голям брой грануломни лезии в белите дробове на PPAR KO мишки. Грануломните лезии са проява на неуспешна защита на гостоприемника срещу микобактерии, тъй като те са пълни с мъртви левкоцити, увредена белодробна тъкан, многоядрени гигантски клетки и макрофаги, превърнати в пенести клетки, пълни с липидно-съдържащи везикули, които създават благоприятен източник на енергия за оцеляване и пролиферация микобактерии [121]. Фармакологичните PPAR агонисти, GW7647 и Wy-14643 индуцират фагозомно съзряване чрез активиране на транскрипционен фактор EB (TFEB) и значително намаляват оцеляването на вътреклетъчните бактерии, което е резултат от повишено окисляване на мастни киселини и елиминиране на богати на липиди тела [ 120]. Това е пример за взаимовръзката между PPAR-медиирания липиден катаболизъм и неговите имуномодулиращи ефекти, които поддържат ефективната антимикробна вродена защита.

Въпреки голямото количество доказателства, документиращи благоприятните резултати от активирането на PPAR при различни заболявания с възпалителен фон, има и определени състояния, при които PPAR-медиираната имуномодулация е опасна. Илюстративният пример е ситуация, при която след вирусна грипна инфекция настъпва последваща бактериална (напр. стафилококова) суперинфекция. Резистентните на антибиотици стафилококи са честа причина за животозастрашаващи нозокомиални инфекции при пациенти, хоспитализирани поради вирусни белодробни инфекции. Tam и колеги [122] установиха, че наличието на PPAR е отговорно за по-тежкия ход на суперинфекция и по-висока смъртност при wt мишки в сравнение с PPAR KO мишки. Вирусна инфекция, която е предизвикана преди заразяването със S. aureus, води до повишена експресия на PPAR в белите дробове. Освен това, липидомният анализ на бронхоалвеоларен лаваж от инфектирани мишки разкри, че суперинфекцията води до значително обогатяване на няколко възпалителни липидни медиатори, като LOX продукт LTE4 и CYP450 продукти 11,12-дихидроксиейкозатриенова киселина (11,{{9} }diHETrE) и 14,15-diHETrE, в сравнение с единична инфекция, независимо дали е вирусна или бактериална. 14,15-diHETre е много мощен PPAR агонист [123].

Инхибирането на NF-κB сигнализирането, медиирано от активиран PPAR, доведе до притъпен провъзпалителен отговор към бактериите и загуба на контрол върху бактериалния растеж, което причини по-висока смъртност [122]. Суперинфекцията причинява намалена експресия на възпалителни гени на макрофагите IL-1, IL-6, CXCL5 и MMP-9, както и рецептор за почистване Marco, което води до по-малко ефективна фагоцитоза и по-тежки бактериални бреме. Нещо повече, активирането на PPAR води до повишена некроптоза (програмирана RIPK3 киназа-зависима литична клетъчна смърт), която е отговорна за увреждане на белодробната тъкан и драстично влошава състоянието на заразените животни [122].

Все още оскъдните, но постепенно появяващи се експериментални данни показват, че PPAR влияе върху вродения отговор на гостоприемника към вирусни инфекции. Такова участие е полезно в определени ситуации, но може да бъде пагубно в други условия. Свръхекспресията на PPAR хомолог в риба групер (Epinephelus coioides, EcPPAR) блокира интерферон- и NF-к-индуцирана експресия на цитокини по време на вирусни инфекции, което доведе до остри цитопатични увреждания и по-тежка множественост на инфекциите [124]. Темата за появата на вирусна инфекция в момента е много важна поради връзката й с продължаващата пандемия от COVID-19. Проучване, проведено върху първични човешки бронхиални епителни клетки, заразени със SARS-CoV-2, разкри тежки промени в модела на генна транскрипция, които проявяват ендоплазмен ретикуларен и митохондриален стрес, метаболитно препрограмиране към интензивен синтез и натрупване на липиди, нарушено окисляване на мастни киселини и регулирана нагоре аеробна гликолиза чрез активиране на NF-κB пътя [125].

Такъв метаболитен подпис предполага, че инфекцията уврежда PPAR сигнализирането. Следователно, възстановяването на активността на PPAR може да бъде от полза чрез обръщане на тези промени и метаболитно „поправяне“. Наистина, третирането на заразените клетъчни култури с PPAR лиганд фенофибрат облекчава нарушената регулация на липидния метаболизъм, блокира индуцираното от инфекция натрупване на фосфолипиди и забележително намалява вирусния товар с 100-кратно в рамките на 3 дни и 1000-кратно в рамките на 5 дни [125]. Тези резултати изглежда подкрепят хипотезата, че лечението с фенофибрат може да облекчи симптомите на остра инфекция по време на COVID-19 чрез подпомагане на метаболизма на мастните киселини в алвеоларните епителни клетки, подобряване на функцията на белодробните ендотелни клетки и успокояване на цитокинова буря, водещо до по-добър резултат за пациентите [126].

7. Взаимодействие между PPAR и ендоканабиноидната система: Последици за възпалението, невропротекция и аналгезия

7.1. Аналгетичните липидни медиатори като PPAR агонисти

Механично увреждане на тъканите, реакции на свръхчувствителност или локална инфекция водят до възпаление, което предизвиква ноцицептивен отговор и болка. Сигналите за болка се предизвикват от проалгетични липидни медиатори, като лизофосфолипиди и PDE2, или хидроксилирани производни на линолова киселина (напр. 13-хидрокси октадеканова киселина, 13-HODE), които повишават възбудимостта на ноцицептивните неврони [127 ].

Въпреки това, друга група ендогенни липидни медиатори притежава противоположната, аналгетична активност. Действайки чрез канабиноидните рецептори CB1 и/или CB2, те смекчават възбудимостта на сензорните ноцицептивни неврони. Това е част от така наречената ендоканабиноидна система, която включва лигандите N-арахидоноилетаноламин (АЕА, анандамид) и 2-арахидоноил-глицерол (2-AG), които бяха открити за първи път, и техните рецептори , канабиноидни рецептори CB1 и CB2, експресирани съответно в ЦНС и имунокомпетентни клетки, както и TRPV1 и ендоканабиноид-синтезиращи и разграждащи ензими [128,129]. По-късно други етаноламид на мастни киселини (FAE), като N-палмитоилетаноламид (PEA) и N-олеоил етаноламид (OEA), бяха открити в тъкани на бозайници и безгръбначни [130–132]. OEA и PEA са биологично значими и мощни PPAR агонисти, със стойности на EC50 от 0,12 µM и 3 µM, съответно [44,133], което свързва PPAR с ендоканабиноидната система. Многобройни биологични хормоноподобни функции на OEA и PEA са широко известни, включително аналгетични и антиноцицептивни канабиномиметични дейности, въпреки че те не са добросъвестни CB1 или CB2 агонисти [134]. Ендоканабиноидите и канабимиметиците се синтезират при поискване от мембранни фосфолипиди, но могат също да се натрупват вътреклетъчно в липидни капчици [135,136]. Те присъстват в изобилие в мозъка, левкоцитите, стомашно-чревния тракт и други тъкани [137–139].

Най-честият път на биосинтеза на FAE включва образуването на N-ацилфосфатидилетаноламин от фосфатидилетаноламин чрез калций-зависима N-ацил-трансфераза и последващо превръщане в N-ацил-етаноламин чрез N-ацил-фосфатидилетаноламин, хидролизираща фосфолипаза D (NAPE-PLD) [140]. Възможни са и няколко други пътя на биосинтеза, които включват други фосфолипази и глицерофосфодиестерази (за преглед вижте [128]). Ендоканабиноидите се абсорбират от клетките и се метаболизират от вътреклетъчната мастно-киселинна амидна хидролаза (FAAH) или N-ацилетаноламин-хидролизираща киселинна амидаза (NAAA) [141].

OEA и PEA упражняват аналгезия и намаляват ноцицепцията при различни животински модели на възпалителна болка [142,143]. PEA и синтетичните PPAR лиганди (GW7647, Wy-14634, перфлуорооктанова киселина) предизвикват аналгетични ефекти и силно намаляват отока при химически индуцирани модели на възпаление [142,144–146]. Въпреки че в някои случаи OEA действа независимо от присъствието на PPAR [143], индуцирана от PEA ноцицепция и противовъзпалителни действия се упражняват чрез PPAR [142,145].

Важно е, че PEA-медиираното активиране на PPAR в ЦНС чрез интрацеребровентрикуларно приложение на PEA успя да намали периферния възпалителен отговор (оток на лапата след инжектиране на карагенан) [146]. Това демонстрира отдалечено ендокринно действие на PEA, въпреки молекулярния механизъм, включващ инхибиране на NF-κB сигналния път в тъканта на ЦНС [146]. Участието на PPAR също беше демонстрирано в експериментите със синтетичен PPAR агонист GW7647, който индуцира синергично усилване на аналгетичните свойства на AEA в модел на химически индуцирана възпалителна болка [145,147]. Антиноцицептивното действие на GW7647 зависи от активността на калиеви канали с голяма проводимост, което допълнително подкрепя участието на ендоканабиноидната система [145,147]. Потенцирането на ендоканабиноидното свързване към CB1 и CB2 рецепторите от сродни молекули, които сами по себе си не са агонисти, беше наблюдавано и наречено „ефект на антуража“ [148].

В случая на AEA, PEA и OEA, такъв ефект може да се обясни с участието на FAAH в хидролизата на PEA и OEA, спестявайки големия набор от AEA от разграждане и позволявайки му да активира CB рецептори. Действително ефектът на антуража е описан като повишена вазодилатационна активност на AEA чрез TRPV1 от PEA и OEA в ендотела [149]. В обобщение, всички тези резултати показват, че PPAR сигнализирането допринася за контрола на възпалителната болка чрез канабиномиметиците OEA и PEA (Фигура 3) [127].

7.2. Участие на PPAR в разрешаването на невровъзпалението

Наличието на OEA и PEA в ЦНС предполага тяхната активност във физиологията на невроните и глиалните клетки. Показано е, че и двете съединения оказват благоприятни ефекти чрез противодействие на глиалните възпалителни реакции и чрез осигуряване на цитопротекция върху невронните клетки и техните дейности при различни невропатични състояния. Невровъзпалението и преувеличената глиална реактивност са свързани с множество невродегенеративни заболявания, травматични наранявания, исхемичен/реперфузионен стрес и невропатична болка [150–152]. Мозъкът се разглежда като „имуно-привилегирован орган, защитен от периферни провъзпалителни стимули от кръвно-мозъчната бариера, но микроглията, астроцитите и мастоцитите са способни да предизвикат невровъзпаление [153]. Анормалното или хронично активиране на тези клетки в ЦНС води до повишена експресия на TLRs, цитокини (TNF, IL-6), хемокини (CXCL6) металопротеинази, ROS и RNS, което води до загуба на калциева хомеостаза, невронална увреждане или апоптоза [151–153]. Потенциалът на липидните амиди, наречени ALIAmides (антагонисти на аутокоидно локално увреждане) за противодействие на неврогенното възпаление и дегранулацията на мастоцитите, беше предложен от Рита Леви-Монталчини, Нобелов лауреат (1988), за нейните открития в областта на невробиологията [154] .

В действителност многобройни проучвания показват, че OEA и PEA, класифицирани като ALIAmides, могат да осигурят невропротекция чрез понижаване на възпалителните реакции в мозъка чрез модулиране на функциите на глиалните клетки. Бенито и колеги откриха, че N-мастните ацил-етаноламини (OEA, PEA, AEA) и синтетичните агонисти на PPAR (Wy-14643) и PPAR (троглитазон) облекчават възпалителния отговор, предизвикан от третирането на астроцити с -амилоидни пептидни фрагменти [155]. Противовъзпалителните ефекти са медиирани от активността на PPAR, PPAR и TRPV1, но не чрез CB1 или CB2 [155]. Невропротективното действие на PEA и ендоканабиноид 2-AG се наблюдава при възбуждащ модел на невронално увреждане в органотипни култури на хипокампални срезове [156]. PEA и 2-AG спасяват около 50 процента от невроните от индуцирана от NMDA клетъчна смърт, действайки върху микроглиалните клетки, макар и чрез различни и взаимно потискащи се механизми. PEA блокира микроглиални възпалителни дейности, като производство на NO и придобиване на амебоидна морфология, характерна за активирано състояние [156]. Тези ефекти са свързани с ядрена транслокация на PPAR, което предполага участието му в процеса.

7.3. PPAR - Медиирана регулация на функциите на микроглията и макрофагите

Насочената към глията активност на PEA е изследвана от Scuderi и съавтори, които в поредица от статии демонстрират, че PEA или синтетични PPAR агонисти, по PPAR-зависим начин, намаляват маркерите на глиално възпаление и подобряват жизнеспособността на невроните в животински модели на Болест на Алцхаймер, както и в смесени глиално-невронални клетъчни култури и органотипни невронни култури [157–159]. Имуномодулиращата активност на PEA и взаимодействието между PPAR и ендоканабиноидната система също бяха анализирани в първични микроглиални и макрофагови култури [160]. Това проучване разкрива, че нивата на CB2 mRNA и протеин са значително повишени от лечението с PEA и синтетичен PPAR агонист GW7647 и този ефект е предизвикан от хетеродимерното свързване на PPAR /RXR към промотора и трансактивирането на гена, кодиращ CB2 [160]. PEA-индуцираният микроглиален ефектор функционира по PPAR-зависим начин и подобрява фагоцитозата и убиването на Porphyromonas gingivalis от микроглията и хемотаксиса към 2-AG [160].

В допълнение към модулирането на защитата, базирана на антимикробна фагоцитоза, PEA може да модулира регенеративните функции на макрофагите, като ефероцитоза (т.е. фагоцитоза и изчистване на апоптотични клетки) [161]. PEA се произвежда ендогенно от M2c-поляризирани, но не и M1-поляризирани макрофаги [161]. Екзогенното хронично приложение на PEA ограничава ранното образуване на плака, предпазва от натрупването на провъзпалителния M1 макрофаг в плаката и насърчава ефероцитозата от M2a- и M2c-поляризирани макрофаги, което забавя началото на артериосклерозата [161]. Тези резултати показват, че ендогенният PPAR лиганд PEA е способен да модулира биологичните функции на микроглия и макрофаги.

7.4. Ролята на PPAR при възстановяването на нервната функция след нараняване или инфекция

Невропротективната OEA активност също беше демонстрирана като инхибиране на така наречения глиален белег (т.е. зони, обогатени с реактивни възпалителни астроцити, микроглия, фибробласти и натрупани компоненти на екстрацелуларния матрикс) след фокално мозъчно исхемично увреждане [162]. Глиалният белег е естествена физиологична реакция на нараняване, но възпрепятства образуването на неврит, възстановяването на аксона и възстановяването след мозъчен инсулт. OEA повишава експресията на PPAR в мозъчната кора и намалява регулираните маркери на глиални белези (S100B, глиален фибриларен кисел протеин GFAP, металопротеинази MMP-2, MMP-9 и neurocan) в исхемичния регион чрез PPAR-зависим механизъм [162]. Важно е, че тези биологични процеси се превърнаха в по-добро възстановяване на двигателната функция при мишки след инсулт [162]. OEA също намалява възпалителния отговор на ендотелните клетки (като експресия на IL-6, IL-8, ICAM-1 и VCAM), предизвикана от TNF, в PPAR - и CB{{12 }}зависим начин [163].

Биологичните активности на OEA и PEA изглеждат подобни и понякога се припокриват, но не винаги са идентични, както е показано в различни експериментални настройки. Интригуваща разлика между действията на OEA и PEA се наблюдава в проучване, което анализира функционални увреждания на неврологични функции в животински модел на мозъчно увреждане, предизвикано от неонатална аноксия/исхемия [164]. Лечението с PEA, но не и с OEA, е в състояние да ограничи маркерите за астроглиоза на хипокампа (напр. йонизиран калций-свързващ адапторен протеин Iba-1, GFAP) и да възстанови експресията на PPAR протеин в засегнатите от аноксия/исхемия области на мозъка [164]. Тези ефекти са свързани с подобрени когнитивни способности и по-добро възстановяване на пространствената памет и паметта за разпознаване, в сравнение с контролните животни, подложени на аноксия/исхемия [164]. Независимо от това, ОЕА се оказа ефективен при подобряване на когнитивните дефицити и в подкрепа на неврогенезата в засегнатите от исхемия мозъчни области на плъхове, подложени на оклузия на средна церебрална артерия [165].

Важно имуномодулиращо действие на OEA и PEA включва TLR3 сигнализиране по време на вродения отговор на вирусни инфекции. Скорошен доклад на Flannery et al. [166] демонстрира, че интрацеребровентрикуларното приложение на TLR3 лиганд, вирусен миметик полиинозинова-полицитидилова киселина (поли I: C), води до индуциране на хипоталамичен интерферон и NF-кВ-регулирани пътища на провъзпалителна генна експресия и хипертермия. Лечението както с OEA, така и с PEA отслабва TLR{5}}медиираната хипертермия, но само OEA (не PEA) е ефективна при регулирането на поли I: C-индуцирана възпалителна генна експресия, включително TNF, iNOS, IL{{7} } , COX-2, интерферон-гама-индуциран протеин 10 (IP-10) и интерферон-регулиран фактор IRF7. Фактът, че PPAR антагонистът GW6471 намалява тези ефекти, показва участието на PPAR в тази регулация [166]. Тези резултати имат важно значение за настоящата пандемия от SARS-CoV-2 инфекции, които често причиняват усложнения в ЦНС, проявяващи се с неврологични и психични разстройства, като нарушена памет, внимание, тревожност, депресия и деменция [167 ].

7.5. PPAR и ендоканабиноидно участие в регулирането на функциите на мастните клетки

Мастните клетки са важни вродени имунни клетки, които поради бързата си дегранулация могат да контролират появата на възпаление в различни тъкани. Доказано е, че PEA намалява локалното натрупване и активирането на мастоцитите при различни възпалителни модели: (i) след инжектиране на субстанция P в ушната мида [154], (ii) по време на химически индуциран алергичен дерматит при мишки [168], (iii) в индуцирано от миелинов основен протеин (MBP) невронално увреждане в модел на кокултура на неврон-глия-мастни клетки на множествена склероза [169], (iv) в мастоцитна линия на плъх RBL-2H3 [170], (v) след исхемия/реперфузия, възпалително увреждане на червата след оклузия на спланхнична артерия при мишки [171] и (vi) по време на химически индуциран колит, който служи като животински модел на възпалително заболяване на червата [172].

Във всички тези експериментални модели PEA потиска различни ефекторни реакции, продуцирани от мастни клетки или други левкоцити, като хемотаксис, дегранулация, освобождаване на ензими и индуциране на провъзпалителни цитокини. Това потискане на активността на мастните клетки води до облекчаване на възпалителното тъканно увреждане и подобрена физиологична тъканна функция. Общ молекулярен механизъм може да бъде включен в тези ефекти, тъй като, независимо от използвания модел, те са медиирани, поне частично, от PPAR и CB2 активиране [168–170], както и в някои случаи от GPR55 и TRPV1 [172], което допълнително подкрепя ролята на PPAR в модулирането на вродения имунитет и връзките му с ендоканабиноидната система.

Едно много интригуващо скорошно откритие обаче хвърли нова светлина върху връзката между канабиномиметиците, мастоцитите и метаболизма, а именно кетогенезата. Публикацията от групата на Daniele Piomelli разкри неочакваната роля на хистамина, секретиран от мастоцитите, като медиатор, необходим за индуциране на кетогенеза в черния дроб в състояние на лишаване от храна [173]. Начинът на метаболитна регулация включва OEA-медиирано действие върху хепатоцитите. Рутинно, след хранене, OEA се произвежда в тънките черва от консумираните диетични липиди и участва в контрола на приема на храна като медиатор на ситостта чрез активиране на PPAR [133,174]. Въпреки това, по време на лишаване от храна, кетогенезата зависи от чернодробния OEA. Решаваща роля в този процес играе популация от мастоцити, които се намират в стомашно-чревния тракт и освобождават хистамин на гладно. Хистаминът навлиза в черния дроб чрез портална циркулация и стимулира хепатоцитите към секреция на OEA чрез активиране на хистамин Н1 рецептори [173]. Освен това, свързването на OEA към PPAR в хепатоцити активира транскрипцията на PPAR -целеви гени, които контролират кетогенезата, включително ACAT1, HMGSC2 и Fgf21 [173]. Тези резултати предоставят нова връзка между мастоцитите като ефектори на вроден имунитет, канабиномиметичен PPAR лиганд OEA и PPAR-зависима кетогенеза като метаболитен отговор на гладуването.

8. Еволюционни аспекти на PPAR-медиираната имуномодулация

Една от изключително важните характеристики на вродената реакция е бързината и незабавността на реакцията срещу заплашителни нашественици. При висшите гръбначни, точното и бързо стартиране на вродените механизми печели време за подготовка на системен адаптивен имунитет. При безгръбначните, ефективността на вродения имунитет е въпрос на живот и смърт. Прецизното регулиране на вродените реакции е многонишков процес, който включва различни сигнални пътища, включително активността на ядрените рецептори, като PPARs. Такава регулация определя успеха в справянето с паразитни, вирусни и бактериални инфекции, в допълнение към осигуряването на гостоприемна среда за комменсалната микробиота и ограничаването на свързаните с възпаление тъканни увреждания и наранявания.

PPAR и NOS служат като илюстративни примери за това как елементите на вродения имунитет и техните регулаторни механизми са еволюирали съвместно в животинското царство. От една страна, NOS принадлежи към голямо семейство от еволюционно древни ензими, което включва множество про- и еукариотни флаводоксини [175,176]. Има няколко хипотези за тяхната реципрочна връзка при безгръбначните във функцията за поддържане на хомеостазата на хемолимфата и унищожаването на патогени, т.е. вероятно обединени в хемоцитен NOS, какъвто е случаят с подковоносните раци [175,177].

От друга страна, PPARs, въпреки техния произход от семейството на ядрените рецептори, което се появява в metazoans, еволюира при животните едва в клона на Deuterostomata, докато при хордовите тяхното присъствие датира от еволюцията на Branchiostomata [178]. Следователно те присъстват във всички гръбначни, но (с изключение на Branchiostomata) отсъстват при безгръбначните [178]. Тяхното присъствие изглежда съответства на еволюцията на имунната система и мастната тъкан, но тъканната им специфичност не се припокрива с функционалната им диверсификация. Най-основният клон на това семейство изглежда е представен от PPAR и еволюцията на цялото семейство се състои от две дублирания на гените, като първото разделя PPAR, а другото разделя другата група на PPAR и подсемейства [179]. Това трябва да се е случило на нивото на древни, примитивни Teleostei [178,179].

Междувременно разнообразното родословно дърво на NOS трябва да се вкорени толкова дълбоко, колкото в някои Protista, както присъства в диференциран страничен клон в слузестите плесени, гъбите и практически всички Eukaryota, включително (свободно свързан вариант) високи растения (Arabidopsis thaliana [180]) . Това може да обясни ангажирането на PPAR във функционирането на различни NOS при гръбначни животни. При еволюцията диверсификацията на фамилията NOS е последователно оценена, докато ангажирането на PPARs в различни аспекти на функционирането на NOS може да е било повече или по-малко случайно (Фигура 4).

9. Заключения и перспективи

PPAR като транскрипционен фактор оказва силно въздействие върху клетъчния метаболизъм и събитията на вътреклетъчна сигнална трансдукция, което променя физиологията и поведението на PPAR-експресиращите клетки от имунен и неимунен произход. Тези физиологични промени са в основата на имуномодулаторните действия на PPAR, представени в предишните глави. Широкият спектър от действия на ендогенни и фармакологични PPAR агонисти, насочени към имунната система, насърчава развитието на по-често използвани терапевтични приложения на PPAR-насочени разтвори при различни инфекциозни заболявания и нарушения на имунологичния фон. Продължаващата в момента пандемия от SARS-CoV-2 създаде остра необходимост от преразглеждане на каноничните подходи за лечение на вирусни инфекции и отвори неочаквана възможност за нови опити, като например прилагане на PPAR агонисти за успокояване на разрушителната цитокинова буря при тежки случаи на COVID-19.

Авторски принос:

Концептуализация, MG; литературен преглед и дискусии по темата, MG, MP, PMP и PP; писане - подготовка на оригинална чернова, MG, MP, PMP и PP; писане - преглед и редактиране, MG, MP, PMP и PP; подготовка на фигурата, MG Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване е финансирано от N43/DBS/000158 към PP

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Съкращения

2-AG, 2-арахидоноил-глицерол; ACAT1, ацетоацетил-КоА тиолаза 1; АЕА, N-арахидоноилетаноламин; AMPs, антимикробни пептиди; AP-1, активиращ протеин 1; CB, канабиноидни рецептори; CLRs, С-тип лектинови рецептори; COX, циклооксигеназа; CSF, колониостимулиращ фактор; DAMPs, молекулярни модели, свързани с увреждане; DOPA, дихидроксифенилаланин; FAAH, амидна хидролаза на мастни киселини; FAE, етаноламид на мастни киселини; FAO, окисляване на мастни киселини; FGF21, фибробластен растежен фактор 21; FREPs, фибриноген-свързани протеини; НЕТЕ, хидрокси ейкозатетраенова киселина; HMGCS2, 3-хидрокси-3-метилглитарил-CoA синтетаза 2; HPETE, хидроперокси ейкозатетраенова киселина; IDO, индоламин-2,3-диоксигеназа; IL, интерлевкин; ILCs, вродени лимфоидни клетки; IRF, интерферон-регулиран фактор; JAK, Янус активирана киназа; JNK, c-Jun N-терминална киназа; KO, нокаут; LOX, липоксигеназа; LPS, липополизахарид; LT, левкотриен; MAMPs, свързани с микроби молекулярни модели; MBP, миелинов основен протеин; MCP1, моноцит хемоатрактант протеин 1; MDSCs, миелоидни получени супресорни клетки; MMP-9, матрична металопротеиназа 9; NAAA, N-ацилетаноламинхидролизираща киселинна амидаза; NAPE-PLD, N-ацил-фосфатидилетаноламин-хидролизираща фосфолипаза D; NCoR, ядрен рецепторен ко-репресор; NF-κB, ядрен фактор κB; NLR, нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен (NOD)–рецептори, богати на левцин (LRR); NO, азотен оксид; NOD, нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен; NOS, азотен оксид синтаза; OEA, олелетаноламид; PAMPs, молекулярни модели, свързани с патогени; PEA, палмитоилетаноламид; PG, простагландин; PPAR, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор; PPRE, пероксизомен пролифераторен отговорен елемент; PRRs, рецептори за разпознаване на модели; RIG1, индуцируем ген 1 на ретиноева киселина; RLR, индуцируеми от ретиноева киселина ген 1 (RIG1)-подобни рецептори; RNS, реактивни азотни видове; ROR, ретиноиден орфан рецептор; ROS, реактивни кислородни видове; RXR, ретиноид X рецептор; SAPK, активирана от стрес протеин киназа; SMRT, заглушаващ медиатор на ретиноидни и тироидни рецептори; STAT, сигнален преобразувател и активатор на транскрипция; TF, тъканен фактор; TFEB, транскрипционен фактор EB; TGF, трансформиращ растежен фактор; TLR, Toll-подобни рецептори; TNF, фактор на туморна некроза; TRPV1, преходен рецепторен потенциален катионен канал член на ванилоидно подсемейство 1; TXNIP, протеин, взаимодействащ с тиоредоксин.

Препратки

1. Бораски, Д.; Italiani, P. Вродена имунна памет: Време е за приемане на правилна терминология. Отпред. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Нетеа, М. Г.; Quintin, J.; van der Meer, JW Обучен имунитет: памет за вродена защита на гостоприемника. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Морет, Й.; Siva-Jothy, MT Адаптивен вроден имунитет? Профилактика в режим на реагиране при бръмбар от брашнен червей, Tenebrio molitor. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Торе, С.; Abnave, P.; Цумца, Л.Л.; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplin, V.; Gimenez, G.; Desrousseaux, J.; Gemp, S.; Levasseur, A.; et al. Staphylococcus aureus насърчава Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 метилтрансферазно сигнализиране в планарни необласти за сенсибилизиране на антибактериалните генни отговори по време на повторна инфекция. EBioMedicine 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Джан, Т.; Qiu, L.; Сън, З.; Wang, L.; Джоу, З.; Лиу, Р.; Юе, Ф.; Сън, Р.; Song, L. Специфично повишените клетъчни имунни отговори в тихоокеанските стриди (Crassostrea gigas) срещу вторично предизвикателство с Vibrio splendidus. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Уанг, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Идентифициране и характеризиране на фибриноген-подобния домен на фибриноген-свързани протеини в геномите на комара, Anopheles gambiae и плодовата муха, Drosophila melanogaster. BMC геном. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Мелило, Д.; Марино, Р.; Италиани, П.; Boraschi, D. Вродена имунна памет при безгръбначни метазои: Критична оценка. Отпред. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Церениус, Л.; Soderhall, K. Имунни свойства на безгръбначни фенолоксидази. Dev. Comp. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Коутс, CJ; Nairn, J. Разнообразни имунни функции на хемоцианините. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Янг, Д.; Хан, З.; Oppenheim, JJ Аларми и имунитет. Immunol. Rev. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Амаранте-Мендес, GP; Аджемян, С.; Бранко, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, KR рецептори за разпознаване на образи и молекулярна машина за смърт на клетката гостоприемник. Отпред. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Рецептори за разпознаване на образи: Сентинели във вродения имунитет и мишени на нови адюванти на ваксината. Expert Rev. Ваксини 2012, 11, 237–256. [CrossRef]

13. Рабинович, М. Професионални и непрофесионални фагоцити: въведение. Trends Cell Biol. 1995, 5, 85–87. [CrossRef]

14. Лим, Джей Джей; Grinstein, S.; Roth, Z. Разнообразие и многофункционалност на фагоцитозата: Роли във вродения имунитет, тъканно ремоделиране и хомеостаза. Отпред. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Витко-Сарсат, В.; Descamps-Latscha, B. Оксиданти и протеинази, получени от неутрофили като имуномодулиращи медиатори при възпаление. Медиат. Възпаление. 1994, 3, 257–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Нгуен, GT; Грийн, ER; Mecsas, J. Неутрофили към ROScue: Механизми на активиране на NADPH оксидаза и бактериална резистентност. Отпред. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Чайник, AJ; Winterbourn, CC Миелопероксидаза: ключов регулатор на производството на неутрофилни оксиданти. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Алварес, MN; Ради, Р. Пероксинитрит, мощен окисляващ цитотоксин, получен от макрофаги, за борба с нахлуващите патогени. Биофактори 2014, 40, 215–225. [CrossRef]

19. Ямасаки, Р.; Lu, H.; Бутовски, О.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Дойкан, CE; Лин, Дж.; Cotleur, AC; et al. Различни роли на микроглия и моноцити във възпалената централна нервна система. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Шулц, Д.; Северин, Й.; Занотели, VRT; Bodenmiller, B. Задълбочено характеризиране на макрофаги, получени от моноцити, използвайки анализ на фагоцитоза, базиран на масова цитометрия. Sci. Rep. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Полиамини и рак: Стари молекули, ново разбиране. Нац. Rev. Cancer 2004, 4, 781–792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD Съществена роля на метаболизма на полиамина в чернодробната регенерация. Инхибиране на дезоксирибонуклеиновата киселина и синтеза на протеини и тъканна регенерация от дифлуорометилорнитин при плъхове. Гастроентерология 1986, 90, 1261–1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Поляризация на макрофагите. Annu. Rev. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Локати, М.; Curtale, G.; Mantovani, A. Разнообразие, механизми и значение на пластичността на макрофагите. Annu. преп. Патол. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Гащайгер, Г.; D'Osualdo, A.; Шуберт, DA; Weber, A.; Bruscia, EM; Hartl, D. Клетъчен вроден имунитет: стара игра с нови играчи. J. Вродена. имунна. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erb, KJ; Холоуей, JW; Le Gros, G. Мастни клетки в предната линия. Вроден имунитет. Curr. Biol. 1996, 6, 941–942. [CrossRef]

27. Сендо, С.; Saegusa, J.; Morinobu, A. Супресорни клетки, получени от миелоид в не-неопластични възпалени органи. Възпаление. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Килиг, М.; Glatzer, T.; Romagnani, C. Стратегии за разпознаване на вродени лимфоидни клетки от група 3. Отпред. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Трабанели, С.; Gomez-Cadena, A.; Саломе, Б.; Мишо, К.; Мавилио, Д.; Landis, BN; Яндус, П.; Jandus, C. Човешки вродени лимфоидни клетки (ILCs): Към еднакво имунно фенотипизиране. Cytom. B Clin. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Манохаран, И.; Suryawanshi, A.; Hong, Y.; Ранганатан, П.; Shanmugam, A.; Ахмад, С.; Swafford, D.; Manicassamy, B.; Рамеш, Г.; Кони, Пенсилвания; et al. Хомеостатичното PPARalpha сигнализиране ограничава възпалителните реакции към коменсалната микробиота в червата. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Алтфелд, М.; Перес, Д.; Reinshagen, K.; Bunders, Eomes (плюс) NK клетките на MJ тъканите са основната вродена лимфоидна клетъчна популация в червата на човешкото бебе. Нац. Общ. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Гордън, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Мадера, С.; Sun, JC; Линдстен, Т.; Reiner, SL Транскрипционните фактори T-bet и Eomes контролират ключови контролни точки на съзряването на естествените клетки убийци. Имунитет 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Хърбърт, DR; Дъглас, Б.; Zullo, K. Вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2): имунитет тип 2 и имунитет срещу хелминти. Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Хепуърт, MR; Fung, TC; Масур, SH; Kelsen, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Уидърс, DR; Hugues, S.; Фарар, Масачузетс; Reith, W.; et al. Имунна толерантност. Вродените лимфоидни клетки от група 3 медиират чревната селекция на коммензални бактерии-специфични CD4(плюс) Т клетки. Наука 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Уидърс, ДР; Hepworth, MR Група 3 вродени лимфоидни клетки: Комуникационни центрове на чревната имунна система. Отпред. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1-во издание; Николай Лаврентий: Флоренция, Италия, 1478 г.

37. Фриас, Б.; Merighi, A. Capsaicin, ноцицепция и болка. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. Нилиус, Б.; Owsianik, G. Преходното рецепторно потенциално семейство от йонни канали. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, B.; Wahli, W. Рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор: ядрен контрол на метаболизма. Ендокринол. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznig, P.; Seifert, M.; Tilgen, W.; Reichrath, J. Настоящи концепции и бъдещи перспективи: Функция на рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор (PPARs) за патогенеза, прогресия и терапия на рак. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

41. Камата, С.; Ояма, Т.; Сайто, К.; Хонда, А.; Ямамото, Й.; Суда, К.; Ишикава, Р.; Ито, Т.; Watanabe, Y.; Шибата, Т.; et al. PPARalpha лиганд-свързващи доменни структури с ендогенни мастни киселини и фибрати. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPARs на кръстопътя на липидно сигнализиране и възпаление. Тенденции Ендокринол. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Астарита, Г.; La Rana, G.; Русо, Р.; Калиняно, А.; Piomelli, D. Ядреният рецепторен пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-алфа медиира противовъзпалителните действия на палмитоилетаноламид. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Русо, Р.; Калиняно, А.; Piomelli, D. Търсенето на палмитоилетаноламидния рецептор. Life Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezel, W.; Ruhl, R. Ендогенен ретиноиден X рецепторен лиганд на бозайници, най-накрая! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Рул, Р.; Krzyzosiak, A.; Niewiadomska-Cimicka, A.; Rochel, N.; Szeles, L.; Ваз, Б.; Wietrzych-Schindler, M.; Алварес, С.; Шкленар, М.; Nagy, L.; et al. 9-цис-13,14-дихидроретиновата киселина е ендогенен ретиноид, действащ като RXR лиганд при мишки. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrate при лечението на дислипидемия: Преглед на данните, тъй като те се отнасят до новата формула на таблетка със свръх бионаличност. Clin. Там. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; Тонг, GKY; Патадка, С.; Мок, М.; Уонг, ICK; Chan, EW Сравнителна ефикасност и безопасност на монотерапия със статин и фибрат: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Алшейх-Али, АА; Kuvin, JT; Karas, RH Риск от нежелани събития с фибрати. Am. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Кайпайнен, А.; Kieran, MW; Хуанг, С.; Butterfield, C.; Bielenberg, D.; Мостославски, Г.; Мълиган, Р.; Folkman, J.; Panigrahy, D. Дефицитът на PPARalpha във възпалителни клетки потиска растежа на тумора. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Фуджимура, Й.; Тачибана, Х.; Yamada, K. Рецепторни лиганди, активирани от пероксизомен пролифератор, негативно регулират експресията на високоафинитетния IgE рецептор Fc епсилон RI в човешки базофилни KU812 клетки. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Хонда, К.; Loyens, M.; Papin, JP; Auwerx, J.; Staels, B.; Капрон, М.; Dombrowicz, D. Пероксизомен пролифератор-активирани рецептори алфа и гама регулират надолу алергично възпаление и еозинофилно активиране. J. Exp. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Чинети, Г.; Fruchart, JC; Staels, B. Рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор: Нови мишени за фармакологичната модулация на експресията и функцията на гена на макрофагите. Curr. мнение Липидол. 2003, 14, 459–468. [CrossRef]

54. Бабаев, В. Р.; Ишигуро, Х.; Динг, Л.; Янси, PG; Dove, DE; Ковач, WJ; Семенкович, CF; Фазио, С.; Linton, MF Макрофагова експресия на рецептор-алфа, активиран от пероксизомен пролифератор, намалява атеросклерозата при мишки с дефицит на липопротеинов рецептор с ниска плътност. Тираж 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Ву, Л.; Джан, X.; Zheng, L.; Zhao, H.; Ян, Г.; Джан, К.; Zhou, Y.; Lei, J.; Джан, Дж.; Wang, J.; et al. RIPK3 организира метаболизма на мастни киселини в свързаните с тумор макрофаги и хепатокарциногенеза. Рак Имунол. Рез. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brocker, CN; Юе, Дж.; Ким, Д.; Qu, A.; Бонзо, JA; Gonzalez, FJ Хепатоцит-специфичната PPARA експресия изключително насърчава индуцирана от агонист клетъчна пролиферация без влияние от непаренхимни клетки. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

57. Дубрак, С.; Stoitzner, P.; Pirkebner, D.; Елентнер, А.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengster, P.; Fritsch, P.; Романи, Н.; et al. Активирането на рецептор-алфа, активиран от пероксизомен пролифератор, инхибира функцията на Лангерхансовите клетки. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsen, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Дълговерижни полиненаситени мастни киселини и регулиране на костния метаболизъм. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Уордън, А.; Truitt, J.; Мериман, М.; Пономарева, О.; Jameson, K.; Фъргюсън, LB; Mayfield, RD; Harris, RA Локализация на PPAR изотипове в мозъка на възрастни мишки и хора. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, P.; Костет, П.; Бианки, П.; Pineau, T. Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор алфа контролира чернодробната индукция на CYP4A адаптивен отговор към гладуване и диабет. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581–31589. [CrossRef]

61. Хашимото, Т.; Фуджита, Т.; Усуда, Н.; Кук, У.; Qi, C.; Питърс, JM; Гонзалес, FJ; Yeldandi, AV; Рао, MS; Reddy, JK Пероксизомно и митохондриално бета-окисление на мастни киселини при мишки, които са нулизиготни както за пероксизомен пролифератор-активиран рецептор алфа, така и за пероксизомна мастна ацил-CoA оксидаза. Корелация на генотипа с фенотипа на мастния черен дроб. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Вила-Брау, А.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Харо, Д.; Marrero, PF Human HMGCS2 регулира окислението на митохондриални мастни киселини и експресията на FGF21 в клетъчна линия HepG2. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC Нововъзникващи роли на PPAR при възпаление и имунитет. Нац. Rev. Immunol. 2002, 2, 748–759. [CrossRef]

64. Ammazzalorso, A.; Бруно, И.; Флорио, Р.; De Lellis, L.; Laghezza, A.; Cerchia, C.; De Filippis, B.; Фантакузи, М.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; et al. Сулфонимидни и амидни производни като нови PPARalpha антагонисти: Синтез, антипролиферативна активност и докинг изследвания. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerive, P.; De Bosscher, K.; Besnard, S.; Ванден Берге, В.; Питърс, JM; Гонзалес, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, A.; Haegeman, G.; Staels, B. Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор алфа негативно регулира съдовия възпалителен генен отговор чрез отрицателен кръстосан разговор с транскрипционни фактори NF-kappaB и AP-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Планавила, А.; Иглесиас, Р.; Giralt, М.; Villarroya, F. Sirt1 действа заедно с PPARalpha за защита на сърцето от хипертрофия, метаболитна дисрегулация и възпаление. Cardiovasc. Рез. 2011, 90, 276–284. [CrossRef]

67. Rothgiesser, KM; Фей, М.; Hottiger, MO Ацетилирането на p65 при лизин 314 е важно за късната NF-kappaB-зависима генна експресия. BMC геном. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Джан, Н.; Чу, ES; Джан, Дж.; Ли, X.; Liang, Q.; Чен, Дж.; Чен, М.; Тео, Н.; Фарел, Г.; Sung, JJ; et al. Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор алфа инхибира хепатокарциногенезата чрез медииране на NF-kappaB сигналния път. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Джейкъбс, MD; Harrison, SC Структура на IkappaBalpha/NF-kappaB комплекс. Cell 1998, 95, 749–758. [CrossRef]

70. Чен, LF; Greene, WC Оформяне на ядреното действие на NF-kappaB. Нац. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 392–401. [CrossRef]

71. Мураками, К.; Bujo, H.; Уноки, Х.; Saito, Y. Ефект на PPARalpha активиране на макрофаги върху секрецията на възпалителни цитокини в култивирани адипоцити. Евро. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Маркс, Н.; Макман, Н.; Schonbeck, U.; Йълмаз, Н.; Хомбах, В.; Либи, П.; Plutzky, J. PPARalpha активаторите инхибират експресията на тъканния фактор и активността в човешки моноцити. Тираж 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Неве, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, P.; Staels, B.; Jude, B. PPARalpha агонистите инхибират експресията на тъканен фактор в човешки моноцити и макрофаги. Тираж 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, P. Interleukins и STAT сигнализация. Витам. Horm. 2006 г.,

74, 165–206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ Намаляване на STAT5b транскрипционната активност чрез лиганд-активиран пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR) алфа и PPARgamma. Mol. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Едновременна, двупосочна инхибиторна кръстосана връзка между PPAR и STAT5b. Токсикол. Приложение Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Джоу, YC; Waxman, DJ STAT5b регулира надолу алфа транскрипцията на рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор, чрез инхибиране на лиганд-независим активиращ функционален регион-1 транс-активиращ домен. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Лин, JX; Леонард, WJ Ролята на Stat5a и Stat5b в сигнализирането от цитокини от семейството на IL-2. Oncogene 2000, 19, 2566–2576. [CrossRef] [PubMed]

80. Бендичкова, К.; Fric, J. Роли на IL-2 в свързването на адаптивен и вроден имунитет и като инструмент за клетъчна имунотерапия. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, H.; Питърс, JM; Васкес, М.; Гонзалес, FJ; Wahli, W. Пътят на PPARalpha-левкотриен B4 за контрол на възпалението. Nature 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Дален, SE; Bjork, J.; Хедквист, П.; Арфорс, КЕ; Hammarstrom, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. Левкотриените насърчават изтичането на плазма и адхезията на левкоцитите в посткапилярните венули: In vivo ефекти с отношение към острия възпалителен отговор. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Линдбом, Л.; Хедквист, П.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Arfors, KE Левкотриен B4 индуцира екстравазация и миграция на полиморфонуклеарни левкоцити in vivo. Acta Physiol. Сканиране. 1982, 116, 105–108. [CrossRef] [PubMed]

83. Марло, С.; Fruteau de Laclos, B.; Санчес, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. Роля на 5-липоксигеназните продукти в локалното натрупване на неутрофили при дермално възпаление при заек. J. Immunol. 1999, 163, 3449–3458.

84. Ю, К.; Bayona, W.; Kallen, CB; Хардинг, HP; Равера, CP; McMahon, G.; Браун, М.; Lazar, MA Диференциално активиране на рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор, от ейкозаноиди. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Христофидес, А.; Константиниду, Е.; Jani, C.; Boussiotis, VA Ролята на рецепторите, активирани с пероксизомен пролифератор (PPAR) в имунните отговори. Метаболизъм 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Улф, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Шимада, К.; Wheeler, ML; Cho, HC; Попеску, NI; Coggeshall, KM; Ардити, М.; et al. Хексокиназата е вроден имунен рецептор за откриване на бактериален пептидогликан. Cell 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

87. Фросали, С.; Паляри, Д.; Gambassi, G.; Ландолфи, Р.; Пандолфи, Ф.; Cianci, R. Как сложното взаимодействие между рецептори, подобни на такси, микробиота и чревен имунитет може да повлияе на стомашно-чревната патология. J. Immunol. Рез. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Y.; Ин, Й.; Чен, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Уанг, X.; Чен, Х.; Xiang, C. Индукция на чревни Th17 клетки от флагелини от сегментирани нишковидни бактерии. Отпред. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Парк, JH; Jeong, SY; Чой, AJ; Kim, SJ Липополизахаридът директно стимулира Th17 диференциация in vitro, модулиращо фосфорилиране на RelB и NF-kappaB1. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

90. Силвейра, LS; Pimentel, GD; Соуза, Колорадо; Биондо, Луизиана; Тейшейра, AAS; Лима, ЕА; Batatinha, HAP; Роза Нето, JC; Lira, FS Ефект на сесия с остри умерени упражнения върху метаболитния и възпалителния профил на PPAR-алфа нокаут мишки. Cell Biochem. Функц. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Бекер, Дж.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, N.; Pons, F. Регулиране на експресията на рецептор-алфа, активиран от пероксизомен пролифератор по време на възпаление на белите дробове. пулм. Pharmacol. Там. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Чистяков, ДВ; Алешин, SE; Астахова, АА; Сергеева, MG; Reiser, G. Регулиране на рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор (PPAR) алфа и -гама на астроцити на мозъка на плъхове в хода на активиране от агонисти на подобни рецептори. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

93. Дана, Н.; Javanmard, HS; Vaseghi, G. Ефектът на фенофибрат, активатор на PPARalpha върху сигнална трансдукция на подобен рецептор -4 в меланома както in vitro, така и in vivo. Clin. Превод Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Шен, В.; Гао, Й.; Лу, Б.; Джан, К.; Hu, Y.; Chen, Y. Отрицателно регулиране на TLR4/NF-kappaB сигнализиране чрез PPARalpha при индуциран от ендотоксин увеит. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Ламканфи, М.; Dixit, VM Механизми и функции на инфламазомите. Cell 2014, 157, 1013–1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Джън, Д.; Ливински, Т.; Елинав, Е. Активиране и регулиране на инфламазома: Към по-добро разбиране на сложните механизми. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Чо, YY; Лий, HS; Lee, JY Регулиране на инфламазомата NLRP3 чрез пост-транслационни модификации и малки молекули. Отпред. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Гуглиандоло, Е.; Фуско, Р.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Мандалари, Г.; Кузокреа, С.; Di Paola, R. Участие на TLR4 и PPAR-алфа рецептори в реакцията на гостоприемника и NLRP3 активиране на инфламазома срещу белодробна инфекция с Pseudomonas aeruginosa. Шок 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brocker, CN; Ким, Д.; Мелия, Т.; Кари, К.; Веленоси, TJ; Такахаши, С.; Айбара, Д.; Бонзо, JA; Леви, М.; Уаксман, DJ; et al. Дългата некодираща РНК Gm15441 отслабва активирането на чернодробна инфламазома в отговор на PPARA агонизъм и гладуване. Нац. Общ. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Ху, Дж.; Жу, З.; Ying, H.; Яо, Дж.; Ма, Х.; Li, L.; Zhao, Y. Oleoylethanolamide предпазва от остро чернодробно увреждане чрез регулиране на Nrf-2/HO-1 и NLRP3 пътища при мишки. Отпред. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Лама, А.; Provensi, G.; Амориело, Р.; Pirozzi, C.; Рани, Б.; Молика, депутат; Raso, GM; Ballerini, C.; Мели, Р.; Passani, MB Противовъзпалителните и имуномодулиращите ефекти на OEA ограничават DSS-индуцирания колит при мишки. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Купър, CE; Knowles, RG Синтази на азотен оксид: структура, функция и инхибиране. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Клайнерт, Х.; Шварц, PM; Forstermann, U. Регулиране на експресията на индуцируема синтаза на азотен оксид. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, H. Експресионен контрол на „конститутивните“ изоформи на синтазата на азотен оксид (NOS I и NOS III). FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Поу, С.; Кийтън, Л.; Surichamorn, W.; Rosen, GM Механизъм на генериране на супероксид от невронна синтаза на азотен оксид. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, T.; Сарейла, О.; Вуолтеенахо, К.; Kankaanranta, H.; Moilanen, E. PPARalpha агонистите инхибират производството на азотен оксид чрез повишаване на разграждането на iNOS в третирани с LPS макрофаги. бр. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Ван Гиндерахтер, JA; Мовахеди, К.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, P. Макрофаги, PPAR и рак. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, A.; Amoroso, R. Положителната регулация на eNOS сигнализиране от PPAR агонисти при сърдечно-съдови заболявания. Am. J. Cardiovasc. Наркотици 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Танака, С.; Хосоги, С.; Sawabe, Y.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Inui, Т.; Марунака, Й.; Nakahari, T. PPARalpha индуцира NOS1 фосфорилиране чрез PI3K/Akt в клетки на антралната лигавица на морско свинче: NO-усилване в Са(2 плюс)-регулирана екзоцитоза. Biomed. Рез. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Танака, С.; Сугияма, Н.; Takahashi, Y.; Мантоку, Д.; Sawabe, Y.; Kuwabara, H.; Накано, Т.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Марунака, Й.; et al. PPARalpha автокринна регулация на Са(2)(плюс)-регулирана екзоцитоза в клетки на антралната лигавица на морско свинче: натрупване на NO и cGMP. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT Изчерпването на L-аргинин от аргиназа намалява производството на азотен оксид при ендотоксичен шок: изследване на електронен парамагнитен резонанс. FEBS Lett. 1995, 366, 127–130. [CrossRef]

112. Милс, CD; Кинкейд, К.; Alt, JM; Хейлман, MJ; Hill, AM M-1/M-2 макрофаги и Th1/Th2 парадигмата. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Плонка, П.М.; Паяк, С.; Урбанска, К.; Laidler, P.; Slominski, A. Инхибиране на меланомни метастази от фенофибрат. Арх. Dermatol. Рез. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Галорини, М.; Рапино, М.; Швейкъл, Х.; Cataldi, A.; Аморозо, Р.; Maccallini, C. Селективни инхибитори на индуцируемата синтаза на азотен оксид като модулатори на клетъчните отговори в LPS-стимулирани човешки моноцити. Молекули 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, E.; Нохара, А.; Chinetti, G.; Паумел, Р.; Cariou, B.; Fruchart, JC; Brandes, RP; Шах, А.; Staels, B. Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор алфа индуцира NADPH оксидазна активност в макрофагите, което води до генериране на LDL със свойства на активиране на PPAR-алфа. Circ. Рез. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu елементи: Познайте синусите. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Рейнолдс, WF; Кумар, AP; Piedrafita, FJ Генът на човешката миелопероксидаза се регулира от LXR и PPARalpha лиганди. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Миркин, GA; Вера, М.; Cevey, A.; Гонзалес, CD; Гомес, Мичиган; Продажби, ME; Goren, NB Лечението in vitro с PPARalpha и PPARgamma лиганди задвижва M1-към-M2 поляризация на макрофаги от инфектирани с T. cruzi мишки. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Редлих, С.; Ribes, S.; Шутце, С.; Nau, R. Palmitoylethanolamide стимулира фагоцитозата на Escherichia coli K1 от макрофагите и повишава устойчивостта на мишки срещу инфекции. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Ким, YS; Лий, ХМ; Ким, JK; Янг, CS; Ким, TS; Юнг, М.; Джин, HS; Ким, С.; Jang, J.; О, GT; et al. Активирането на PPAR-алфа медиира вродената защита на гостоприемника чрез индуциране на TFEB и липиден катаболизъм. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Пейрон, П.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Y.; Levillain, F.; Botanch, C.; Барду, Ф.; Daffe, M.; Емил, JF; Marchou, B.; Кардона, PJ; et al. Пенестите макрофаги от грануломи на пациенти с туберкулоза представляват богат на хранителни вещества резервоар за персистиране на M. tuberculosis. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Там, VC; Суен, Р.; Treuting, PM; Армандо, А.; Лукарели, Р.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, O.; Денис, EA; Aderem, A.; et al. PPARalpha влошава некроптозата, което води до повишена смъртност при бактериална суперинфекция след грип. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Y.; Реди, LM; Falck, JR; Лин, ЕТ; Kroetz, DL Cytochrome P450 ейкозаноидите са активатори на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор алфа. Лекарство Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Янг, М.; Wang, Y.; Чен, Дж.; Wang, Q.; Wei, S.; Wang, S.; Qin, Q. Функционален анализ на Epinephelus coioides пероксизомен пролиферативно-активиран рецептор алфа (PPARalpha): Участие в отговор на вирусна инфекция. Риба. Shellfish Immunol. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Ерлих, А.; Uhl, S.; Йоанидис, К.; Хофри, М.; tenOever, BR; Nahmias, Y. Транскрипционният метаболитен подпис на SARS-CoV-2 в белодробния епител. Налично онлайн: https://ssrn.com/abstract=3650499 (достъп на 28 септември 2021 г.).

126. Хефернан, Канзас; Ranadive, SM; Jae, SY Упражнение като лекарство за COVID-19: На PPAR с нововъзникваща фармакотерапия. Med. Хипотези 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Пиомели, Д.; Hohmann, AG; Сейболд, В.; Hammock, BD Липидна врата за периферен контрол на болката. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Чурчиу, В.; Батистини, Л.; Maccarrone, M. Ендоканабиноидно сигнализиране при вроден и адаптивен имунитет. Имунология 2015, 144, 352–364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Ендоканабиноидната система и болката. ЦНС неврол. Разстройство. Drug Targets 2009, 8, 403–421. [CrossRef] [PubMed]

130. Бисоньо, Т.; Ventriglia, М.; Milone, A.; Моска, М.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Поява и метаболизъм на анандамид и сродни ацил-етаноламиди в яйчниците на морския таралеж Paracentrotus lividus. Biochim. Biophys. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Сепе, Н.; De Petrocellis, L.; Монтанаро, Ф.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Биоактивни дълговерижни N-ацил етаноламини в пет вида ядливи двучерупчести мекотели. Възможни последици за физиологията на мекотелите и индустрията за морски дарове. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Матиас, И.; Bisogno, T.; Melck, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, М.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Бретон, С.; Ди Марзо, В.; Salzet, M. Доказателства за ендоканабиноидна система в централната нервна система на пиявицата Hirudo medicinalis. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Фу, Дж.; Гаетани, С.; Овейси, Ф.; Lo Verme, J.; Серано, А.; Родригес Де Фонсека, Ф.; Розенгарт, А.; Luecke, H.; Ди Джакомо, Б.; Тарзия, Г.; et al. Oleylethanolamide регулира храненето и телесното тегло чрез активирането на ядрения рецептор PPAR-alpha. Nature 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Брадшоу, HB; Walker, JM Разширяващото се поле на канабимиметични и свързани липидни медиатори. бр. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Оди, С.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, Е.; Finazzi-Agro, A.; Maccarrone, M. Доказателство за вътреклетъчното натрупване на анандамид в адипозоми. Cell Mol. Life Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

136. Kaczocha, М.; Glaser, ST; Chae, J.; Браун, DA; Deutsch, DG Липидните капчици са нови места за инактивиране на N-ацилетаноламин от амидна хидролаза на мастна киселина-2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Бисоньо, Т.; Maurelli, S.; Melck, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Биосинтеза, усвояване и разграждане на анандамид и палмитоилетаноламид в левкоцитите. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315–3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Цубой, К.; Икемацу, Н.; Уяма, Т.; Deutsch, DG; Токумура, А.; Ueda, N. Биосинтетични пътища на биоактивни нацилетаноламини в мозъка. ЦНС неврол. Разстройство. Drug Targets 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Фегли, Д.; Гаетани, С.; Дюранти, А.; Тонтини, А.; Мор, М.; Тарзия, Г.; Piomelli, D. Характеризиране на инхибитора на амидната хидролаза на мастна киселина циклохексил карбамова киселина 30 -карбамоил-бифенил-3-ил естер (URB597): Ефекти върху дезактивирането на анандамид и олеоилетаноламид. J. Pharmacol. Exp. Там. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Огура, Й.; Парсънс, WH; Камат, SS; Cravatt, BF Калций-зависима ацилтрансфераза, която произвежда N-ацил фосфатидилетаноламини. Нац. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Уеда, Н.; Цубой, К.; Uyama, T. Метаболизъм на ендоканабиноиди и свързани N-ацил етаноламини: Канонични и алтернативни пътища. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Русо, Р.; La Rana, G.; Fu, J.; Фартинг, Дж.; Mattace-Raso, G.; Мели, Р.; Hohmann, A.; Калиняно, А.; Piomelli, D. Бърза широкоспектърна аналгезия чрез активиране на рецептор-алфа, активиран от пероксизомен пролифератор. J. Pharmacol. Exp. Там. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Суардиаз, М.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Билбао, А.; de Fonseca, RF Аналгетични свойства на олеоил етаноламид (OEA) при висцерална и възпалителна болка. Болка 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Тейлър, BK; Дадия, Н.; Янг, CB; Кришнан, С.; Badr, M. Пероксизомен пролифератор-активиран рецептор агонисти инхибират възпалителния оток и хипералгезия. Възпаление 2002, 26, 121–127. [CrossRef]

145. Русо, Р.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Сасо, О.; Калиняно, А.; Piomelli, D. Синергична антиноцицепция от агониста на канабиноидния рецептор анандамид и PPAR-алфа рецепторния агонист GW7647. Евро. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Русо, Р.; Сасо, О.; Iacono, A.; Еспозито, Е.; Raso, GM; Кузокреа, С.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; et al. Остро интрацеребровентрикуларно приложение на палмитоилетаноламид, ендогенен пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-алфа агонист, модулира предизвикания от карагенан оток на лапата при мишки. J. Pharmacol. Exp. Там. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Русо, Р.; Loverme, J.; La Rana, G.; Комптън, TR; Parrott, J.; Дюранти, А.; Тонтини, А.; Мор, М.; Тарзия, Г.; Калиняно, А.; et al. Инхибиторът на амид хидролазата на мастна киселина URB597 (циклохексил карбамова киселина 30 -карбамоилбифенил-3-ил естер) намалява невропатичната болка след перорално приложение при мишки. J. Pharmacol. Exp. Там. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Бен-Шабат, С.; Fride, E.; Шескин, Т.; Тамири, Т.; Rhee, MH; Vogel, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Ди Марзо, В.; Mechoulam, R. Entourage effect: Неактивните ендогенни глицеролови естери на мастни киселини повишават 2-арахидоноил-глицерол канабиноидната активност. Евро. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Хо, WS; Barrett, DA; Randall, MD Ефектите на Entourage на N-палмитоилетаноламид и N-олеоил етаноламид върху вазорелаксацията до анандамид се осъществяват чрез TRPV1 рецептори. бр. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., Jr.; Bronzuoli, MR; Iacomino, A.; Еспозито, Г.; Steardo, L.; Scuderi, C. Дали невровъзпалението запалва пламъка при болестта на Алцхаймер? Съсредоточете се върху астроцитите. Отпред. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

151. Скапер, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia и мастоцитите като мишени за палмитоилетаноламид, противовъзпалителен и невропротективен липиден медиатор. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Амор, С.; Puentes, F.; Бейкър, Д.; van der Valk, P. Възпаление при невродегенеративни заболявания. Имунология 2010, 129, 154–169. [CrossRef] [PubMed]

153. Коломбо, Е.; Фарина, С. Астроцити: Ключови регулатори на невровъзпалението. Тенденции Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Алое, L.; Леон, А.; Levi-Montalcini, R. Предложен автокоиден механизъм, контролиращ поведението на мастоцитите. Действия на агенти 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Толон, РМ; Кастило, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Фернандес-Санчес, FJ; Васкес, С.; Крават, BF; Romero, J. бета-амилоидът изостря възпалението в астроцити без хидролаза на амид на мастни киселини чрез механизъм, включващ PPAR-алфа, PPAR-гама и TRPV1, но не и CB(1) или CB(2) рецептори. бр. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Хоман, У.; Пелцер, М.; Kleine, J.; Hohmann, T.; Ghadban, C.; Dehghani, F. Противоположни ефекти на невропротективни канабиноиди, палмитоилетаноламид и 2-арахидоноилглицерол върху функцията и морфологията на микроглията. Отпред. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Бронзуоли, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., Jr.; Романо, А.; Stecca, C.; Пасарела, С.; Steardo, L.; Касано, Т.; Scuderi, C. Palmitoylethanolamide намалява реактивната астроглиоза и подобрява невронната трофична подкрепа в троен трансгенен модел на болестта на Алцхаймер: In vitro и in vivo доказателства. Оксид. Med. клетка. Лонгев. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Валенца, М.; Ratano, P.; Bronzuoli, MR; Бартоли, С.; Steardo, L.; Помпили, Е.; Fumagalli, L.; Камполонго, П.; et al. Палмитоилетаноламидът контролира реактивната глиоза и упражнява невропротективни функции в плъх модел на болестта на Алцхаймер. Клетъчна смърт Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Валенца, М.; Stecca, C.; Еспозито, Г.; Carratu, MR; Steardo, L. Palmitoylethanolamide упражнява невропротективни ефекти в смесени невроглиални култури и органотипни хипокампални срезове чрез пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-алфа. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Гуида, Ф.; Луонго, Л.; Бочела, С.; Джордано, ME; Романо, Р.; Белини, Г.; Манзо, И.; Фуриано, А.; Rizzo, A.; Императоре, Р.; et al. Палмитоилетаноламидът индуцира промени в микроглията, свързани с повишена миграция и фагоцитна активност: участие на CB2 рецептора. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Рине, П.; Guillamat-Prats, R.; Рами, М.; Биндила, Л.; Ринг, Л.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, E.; Оксала, Н.; Лехтимаки, Т.; Weber, C.; et al. Палмитоилетаноламидът насърчава про-разтворяващ фенотип на макрофагите и намалява образуването на атеросклеротични плаки. Артериосклер. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Луо, Д.; Джан, Й.; Юан, X.; Пан, Й.; Янг, Л.; Zhao, Y.; Zhuo, R.; Chen, C.; Peng, L.; Li, W.; et al. Олеоилетаноламидът инхибира глиалното активиране чрез модулиране на PPARalpha и насърчава възстановяването на двигателната функция след мозъчна исхемия. Pharmacol. Рез. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Сю, X.; Guo, H.; Jing, Z.; Янг, Л.; Chen, C.; Peng, L.; Уанг, X.; Ян, Л.; Йе, Р.; Джин, X.; et al. N-олеоил етаноламинът намалява възпалителните цитокини и адхезионните молекули в индуцирани от TNF-алфа ендотелни клетки на човешка пъпна вена чрез активиране на CB2 и PPAR-алфа. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Ромеро, JI; Суарес, Дж.; Портавела, М.; Фернандес-Еспехо, Е.; Бланко, Е.; Galeano, P.; de Fonseca, FR Палмитоилетаноламидът предотвратява невровъзпалението, намалява астроглиозата и запазва разпознаването и пространствената памет след индуциране на неонатална аноксия-исхемия. Психофармакология 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Янг, LC; Guo, H.; Джоу, Х.; Суо, DQ; Li, WJ; Zhou, Y.; Zhao, Y.; Янг, WS; Jin, X. Лечението с хроничен олеоил етаноламид подобрява пространствените когнитивни дефицити чрез засилване на хипокампалната неврогенеза след преходна фокална церебрална исхемия. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Фланъри, LE; Kerr, DM; Hughes, EM; Кели, С.; Костело, Дж.; Thornton, AM; Хъмфри, RM; Фин, DP; Roche, M. Регулиране на нацилетаноламин на TLR3-индуцирана хипертермия и невровъзпалителна генна експресия: Роля за PPARalpha. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Таке, М.; Geddes, JR; Хюсеин, М.; Лучано, С.; Harrison, PJ 6-месечни неврологични и психиатрични резултати при 236 379 оцелели от COVID-19: Ретроспективно кохортно проучване, използващо електронни здравни досиета. Lancet Psychiatry 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Вая, М.; Петрозино, С.; De Filippis, D.; Негро, Л.; Гуарино, А.; Carnuccio, R.; Ди Марзо, В.; Iuvone, T. Palmitoylethanolamide намалява възпалението и сърбежа при миши модел на контактен алергичен дерматит. Евро. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

169. Скапер, SD; Facci, L.; Романело, С.; Леон, А. Активирането на мастните клетки причинява забавена невродегенерация в смесени хипокампални култури чрез пътя на азотния оксид. J. Neurochem. 1996, 66, 1157–1166. [CrossRef]

170. Фачи, Л.; Дал Тосо, Р.; Романело, С.; Буриани, А.; Скепер, SD; Леон, А. Мастните клетки експресират периферен канабиноиден рецептор с различна чувствителност към анандамид и палмитоилетаноламид. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Ди Паола, Р.; Impellizzeri, D.; Торе, А.; Мазон, Е.; Cappellani, A.; Faggio, C.; Еспозито, Е.; Тришита, Ф.; Cuzzocrea, S. Ефекти на палмитоилетаноламид върху чревно увреждане и възпаление, причинено от исхемия-реперфузия при мишки. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Борели, Ф.; Романо, Б.; Петрозино, С.; Пагано, Е.; Капасо, Р.; Копола, Д.; Battista, G.; Орландо, П.; Ди Марзо, В.; Izzo, AA Палмитоилетаноламидът, естествено срещащ се липид, е перорално ефективен чревен противовъзпалителен агент. бр. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

173. Мисто, А.; Provensi, G.; Возела, В.; Пасани, MB; Piomelli, D. Хистаминът, получен от мастни клетки, регулира чернодробната кетогенеза чрез сигнализиране на олеоил етаноламид. Cell Metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Фу, Дж.; Ким, Дж.; Овейси, Ф.; Астарита, Г.; Piomelli, D. Целенасоченото повишаване на производството на олеоилетаноламид в проксималните тънки черва предизвиква ситост при хранене при плъхове. Am. J. Physiol. Регул. Интегрирайте Comp. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Голдерер, Г.; Werner, ER; Leitner, S.; Grobner, P.; Werner-Felmayer, G. Синтазата на азотен оксид се индуцира при спорулация на Physarum polycephalum. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Хол, Да; Вандер Коой, CW; Стасик, CN; Стивънс, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG Картографиране на взаимодействията между флаводоксин и флаводоксин редуктазата на неговия физиологичен партньор и кобаламин-зависимата метионин синтаза. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. Радомски, MW; Palmer, RM; Moncada, S. Модулиране на агрегацията на тромбоцитите чрез път на L-аргинин-азотен оксид. Тенденции Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87–88. [CrossRef]

178. Ескрива, Х.; Сафи, Р.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitu-Laprade, P.; Stehelin, D.; Капрон, А.; Пиърс, Р.; Laudet, V. Лигандното свързване е придобито по време на еволюцията на ядрените рецептори. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Джоу, Т.; Ян, X.; Wang, G.; Liu, H.; Ган, X.; Джан, Т.; Wang, J.; Li, L. Еволюционен модел и анализ на регулирането в подкрепа на това защо съществуват функции за разнообразие в членовете на семейството на PPAR ген. Biomed. Рез. Вътр. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Механизми за синтез на азотен оксид в растенията. J. Exp. Бот. 2006, 57, 471–478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide, G. Датиране на ранната еволюция на животните с помощта на филогеномни данни. Sci. Rep. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com