Ролята на фарнезоидния X рецептор в здравето и заболяванията на бъбреците: потенциална терапевтична цел при бъбречни заболявания

т поразпространение на бъбречни заболяваниясе увеличава в световен мащаб порадизастаряващо населениеи доведе до повишена социално-икономическа тежест, както и до повишена заболеваемост и смъртност. Задълбочено разбиране на механизмите, лежащи в основата на физиологичната регулация набъбреки напатогенезата на свързани заболяванияможе да помогне за идентифициране на потенциални терапевтични цели. Фарнезоидният X рецептор (FXR, NR1H4) е първичен ядрен рецептор на жлъчна киселина, който транскрипционно регулира хомеостазата на жлъчната киселина, както и метаболизма на глюкозата и липидите в множество тъкани. Ролите на FXR в тъкани, различни от чернодробните и чревните тъкани, са слабо разбрани. В проучвания през последното десетилетие е доказано, че FXR имазащитен ефект срещу бъбречни заболяваниячрез своите противовъзпалителни и антифиброзни ефекти; той също играе роля в метаболизма на глюкозата и липидите в бъбреците. В този преглед ние обсъждаме физиологичната роля на FXR в бъбреците и неговите патофизиологични роли при различни бъбречни заболявания, включителноостра бъбречна травмаихронични бъбречни заболявания, диабетна нефропатия и бъбречна фиброза. Следователно регулаторните механизми, включващи ядрени рецептори, като FXR, във физиологията и патофизиологията на бъбрека иразвитие на агонистии антагонисти замодулиращ FXR изрази активирането трябва да бъде изяснено, за да се идентифицират терапевтичните цели за лечение на бъбречни заболявания.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКИ CISTANCHE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

ВЪВЕДЕНИЕ

Theбъбреке един от важните органи, които поддържат телесната хомеостаза чрез отделяне на отпадъци, регулиране на киселинно-алкалния и електролитен баланс и модулиране на налягането, състава и обема на кръвта. Освен това,бъбрециимат ендокринна функция; те произвеждат и активират няколко хормона, важни за метаболизма на калция и фосфора.

Острото бъбречно увреждане (AKI), характеризиращо се с бързо намаляване на бъбречната функция, води до значителна заболеваемост, смъртност и високи медицински разходи; може да прогресира до хронично бъбречно заболяване (CKD) или краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD)1. Въпреки нарастващата честота на бъбречните заболявания и медицинските разходи в световен мащаб, AKI и CKD нямат специфично лечение, а диализата и бъбречната трансплантация са единствените лечения, които понастоящем са налични за ESKD. Следователно основните физиологични и патофизиологични механизми в бъбреците трябва да бъдат изяснени за разработването на нови и ефективни терапевтични стратегии и трябва да се изследват ядрените рецептори.

Този преглед се фокусира върху функционалната роля на фарнезоидния X рецептор (FXR, NR1H4) в бъбречната хомеостаза и бъбречните заболявания. FXR принадлежи към семейството на ядрените рецептори, което има 48 члена при хората и се активира от жлъчни киселини. Този рецептор играе ключова роля в поддържането на нивата на жлъчната киселина и холестерола и е силно експресиран в черния дроб, червата и бъбреците 2,3. Този преглед обобщава последните проучвания за ролята на специфичния за бъбреците FXR в здравето и заболяванията и обсъжда развитието на потенциални терапевтични средства.

Преглед на FXR

FXR първоначално е описан като фарнезол-активиран рецептор, който взаимодейства с ретиноидния X рецептор (RXR) и по-късно е установено, че се активира от жлъчни киселини 4,5. Хората и мишките имат четири FXR изоформи (FXR 1, FXR 2, FXR 3 и FXR 4), в резултат на използването на различни промотори и алтернативно сплайсинг между екзони 5 и 66,7. Клетъчните и физиологичните функции на тези FXR изоформи обаче са неясни. РНК секвениране на микродисектирани бъбреци на плъх и имунофлуоресцентно оцветяване на бъбреци от див тип (WT) и FXR нокаут (KO) мишки показаха, че FXR се експресира главно в проксималните тубули, по-специално в началния сегмент на проксималните тубули (PTS1) и проксималните прави тубули в кортикалните медуларни лъчи (PTS2). FXR се експресира и в други региони на бъбреците, включително дисталните тубули, тънките низходящи крайници и събирателните канали8-10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>холова киселина (СА)4,5,11. В момента се разработват синтетични FXR агонисти, включително стероидни и нестероидни лиганди, за лечение на чернодробни заболявания, като неалкохолен стеатохепатит (NASH) и първичен жлъчен холангит (PBC). Активираният с лиганд FXR се свързва с елементи на отговор на FXR, като обърнати повторения (IR0 и 1), насочени повторения (DR1, 2, 4 и 5) и обърнати повторения (ER2 и 8), като мономер или хетеродимер с RXR в промотора или интроните на целевите гени 12-15. Въпреки че дълбокото секвениране след имунопреципитация на хроматин (ChIP-seq) е мощна техника за идентифициране на местата на свързване в целия геном на транскрипционните фактори в черния дроб и червата, тази техника все още не е извършена за изследване на FXR в бъбреците. Освен това, FXR е изследван до голяма степен в черния дроб и червата и ролята му във физиологията и заболяванията на бъбреците е наскоро преследвана.

Роля на FXR във физиологията и патофизиологията на бъбреците

В този преглед ние се фокусираме върху ролите на FXR във физиологията и патофизиологията на бъбреците, включително ролята му в регулирането на концентрацията на урината, обема на водата и липидния метаболизъм; ние също описваме участието му при съдови заболявания, AKI, CKD и диабетна нефропатия (DN). Този преглед има за цел да обобщи функционалните роли на специфичния за бъбреците FXR и защитните ефекти на агонистите на FXR при различни бъбречни заболявания (Таблица 1).

Функция на FXR в концентрацията на урината и регулирането на водата. Една от важните функции на бъбреците е модулирането на обема на урината и осмоларитета. Обемът на урината на FXR-дефицитни мишки е по-висок и техният осмоларитет е по-нисък от този на WT мишки. Обратно, активирането на FXR чрез лечение с ендогенен (CDCA и CA) или синтетичен (GW4064) агонист повишава експресията на аквапорин 2 (AQP2) в миши бъбреци и култивирани първични клетки на вътрешния медуларен събирателен канал (IMCD); той също така намалява обема на урината, като същевременно увеличава осмоларитета на урината8. AQP2 е протеин на аквапориновия канал, експресиран в главните клетки на събирателните канали на бъбреците. Той контролира концентрацията на урината и неговата експресия е строго регулирана от неговия транскрипционен активатор аргинин вазопресин (AVP) и антидиуретичен хормон. Въпреки това, в проучвания на Takeda G протеин-свързан рецептор 5 (TGR5)/FXR сигнализиране, активирането на FXR самостоятелно от CDCA или обетихолева киселина (OCA, INT-747 или 6 -етил-хенодеоксихолева киселина) не регулира нагоре AQP2 в миши модел на индуциран от литий нефрогенен безвкусен диабет; обратно, активирането на TGR5 от INT-777 (TGR5 агонист) или INT-767 (FXR и TGR5 двоен агонист) повишава експресията на AQP2 чрез TGR5-активираната cAMP-протеин киназа A (PKA ) сигнален път16. TGR5 е член на G протеин-свързаното рецепторно семейство за жлъчни киселини и участва в хомеостазата на жлъчните киселини, метаболизма на глюкозата и липидите и възпалителните реакции17. В допълнение към AVP, хипертоничността в медулата на бъбреците е от решаващо значение за контролиране на концентрацията на урина. Клетките на медуларния събирателен канал (MCDs) на FXR-дефицитни мишки претърпяват масивна апоптоза при хипертоничен стрес и лечението с FXR агонисти (CDCA и GW4064) или свръхекспресия на FXR в клетъчната линия на вътрешния медуларен събирателен канал на мишката (mIMCD3) повишава експресията и активността на ядрен фактор на активирана Т-клетка 5 (TonEBP, наричан още NFAT5), който е критичен транскрипционен фактор за осмотичното активиране на бъбречни медуларни клетки при хиперосмотичен стрес18,19. Crystallin zeta (CRYZ), който участва в стабилизирането на Na+/K+/2Cl-котранспортерна иРНК в бъбрека, е директен целеви ген на FXR. Експресията на CRYZ се регулира от активиране на FXR в MCD, а свръхекспресията на CRYZ отслабва индуцираната от хипертоничност клетъчна смърт чрез увеличаване на експресията на B-клетъчен лимфом 2 (BCL2). Тези данни демонстрират критичната роля на FXR в регулирането на обема на урината и осмоларитета чрез модулиране на експресията на протеини в MCDs на бъбреците.

Друга важна функция на бъбреците е регулирането на обема на течностите и хомеостазата на кръвното налягане чрез реабсорбция на натрий. Епителният натриев канал (ENaC) регулира натриевия транспорт и натриевия баланс в събирателния канал и функционира като основен компонент, който регулира хомеостазата на кръвното налягане21. Въпреки че проучванията все още не са изследвали директното регулиране на ENaC от FXR, проучванията са изследвали активирането и инхибирането на човешки и миши ENaC от жлъчни киселини 22, 23. В допълнение, азотният оксид (NO) играе важна роля в контрола на кръвното налягане, а нарушената биоактивност на NO е решаващ фактор при хипертония24. Жлъчните киселини или рецепторните агонисти на жлъчните киселини намаляват хипертонията чрез подобряване на съдовата реактивност чрез регулиране на биоактивността на NO. Във васкуларните ендотелни клетки лечението с CDCA и GW4064 регулира нагоре нивата на експресия на mRNA и протеин на ендотелната синтаза на азотен оксид (eNOS) и увеличава производството на NO25. При плъхове със спонтанна хипертония лечението с CDCA намалява повишеното кръвно налягане и стимулира eNOS в сравнение с лечението с носител26. В скорошно проучване C57BL/6 мишки с хипертония, предизвикана от 20% фруктоза в питейна вода с 4% натриев хлорид (HFS) в диетата в продължение на 8 седмици, са имали повишено кръвно налягане; те също са имали понижени бъбречни нива на NO и експресия на FXR. Интрареналната свръхекспресия на FXR при мишки, хранени с HFS, и лечението с FXR агонист в mIMCD-K2 клетки намаляват хипертонията и насърчават производството на NO чрез регулиране на експресията на динамин 3 (DNM3), който е свързващ протеин с невронална NOS в бъбречната медула27. Като цяло са проведени проучвания за модулиране на натрия от жлъчни киселини и регулиране на кръвното налягане от агонисти на FXR; въпреки това са необходими допълнителни проучвания за оценка на механизмите и терапевтичния потенциал на FXR и рецепторите на жлъчните киселини.

FXR функция в липидния метаболизъм. FXR е известен като ключов регулатор на холестерола и липидната хомеостаза и няколко проучвания съобщават за връзката между бъбречната дисфункция и натрупването на бъбречни липиди при различни модели на заболяване, включително метаболитно заболяване (затлъстяване, метаболитен синдром и захарен диабет), AKI и CKD28.

вдиабетизатлъстяване, предизвикано от диетамиши модели, нивата на триглицеридите и холестерола са повишени в сравнение с нивата при здрави контроли. Тези повишени нива на триглицериди в бъбреците са свързани с повишаване на нивата на стерол регулаторен елемент-свързващ протеин 1c (SREBP-1c) и въглехидратен отговор елемент-свързващ протеин (chREBP), два транскрипционни фактора, които повишават синтеза на мастни киселини29. SREBP-1c е критичен фактор, който повишава синтеза на мастни киселини и натрупването на липиди в бъбреците 30,31. В тези два модела лечението с агонисти на FXR показва защитен ефект върху бъбреците чрез понижаване на регулацията на гените, свързани със синтеза на мастни киселини, включително SREBP-1c, стеароил-CoA десатураза-1 (SCD-1 ) и ацетил-CoA карбоксилаза (ACC) и чрез регулиране на гените, свързани с окисляването на мастни киселини и липидния катаболизъм, включително пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR), карнитин палмитоил трансфераза 1a (CPT1a), разединяващ протеин{{18} } (UCP-2), пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-коактиватор-1 (PGC-1) и липопротеинова липаза (LPL)32,33.

FXR функция при съдови заболявания. Когато аполипопротеин Е (ApoE) KO мишки и KO мишки с липопротеинов рецептор с ниска плътност (LDLR) се лекуват с FXR агонист (OCA) или FXR/TGR5 двоен агонист (INT- 767), атеросклероза, образуване на аортна плака и нивата на циркулиращи цитокини, включително IL-1b, IL-6, IL-8 и IL-12, намаляват чрез инактивиране на NF-κB34,35. За да изследват ролите на инактивираните FXR и TGR5 in vivo, Miyazaki-Anzai et al. генерирани LDLR KO мишки без експресия на FXR и TGR5. Дефицитът на FXR и TGR5 при LDLR KO мишки напълно блокира антиатерогенните и противовъзпалителните ефекти на INT-767 и причинява тежка атеросклероза и възпаление на аортата36. По този начин, FXR е изследван като терапевтична цел за намаляване на съдовото възпаление и стабилността на атеросклеротичните плаки, а съдовото заболяване е едно от усложненията на бъбречните заболявания.

В проучвания, изследващи връзката между CKD и съдово заболяване, лечението с FXR агонист (OCA) на ApoE KO мишки с CKD (5/6 нефректомирани) и говежди калциращи васкуларни клетки (CVCs) предотвратява индуцираната от CKD калцификация чрез инхибиране на експресията на остеогенни транскрипционни фактори (msh homeobox 2; MSX2 и osterix) чрез активиране на c-Jun N-терминална киназа (JNK)37. В допълнение, тежката съдова калцификация при пациенти с ХБН в стадий 3-4 е свързана с високи серумни нива на жлъчни киселини при тези пациенти, особено техните свободни нива на DCA; Лечението с двоен агонист на FXR/TGR5 (INT-767) при мишки намалява нивата на CA и жлъчни киселини, получени от CA, като DCA35,38

При ХБН медиираният от стрес активиращ транскрипционен фактор на ендоплазмения ретикулум (ER)-4 (ATF4), основен фактор, който индуцира съдова калцификация, се експресира и активира от DCA. Моделът на мишка с CKD с дефицит на FXR има значително по-висок ER стрес поради по-високото ниво на DCA и тежка съдова калцификация, отколкото нивата на WT. Активирането на FXR от агонисти (OCA и PX20606) инхибира транскрипцията на ензим-кодиращи гени като CYP8B1 и CYP7A1, участващи в синтеза на CA-DCA. Следователно серумните нива на DCA, ER стресът и активността на ATF4 намаляват, като по този начин се намалява съдовата калцификация39. В модели на CKD плъхове и човешки аортни гладкомускулни клетки (HASMCs), култивирани с остеогенна среда, активирането на FXR повишава експресията на miR-135a-5p, който инхибира рецептора 1 на трансформиращия растежен фактор (TGF) (TGFBR1)/TGF- -активира пътя на киназа 1 (TAK1) и отслабва съдовата калцификация40.

Таблица 1. Обобщение на ролята на FXR във физиологията и патофизиологията на бъбреците.

Роля на FXR при остро бъбречно увреждане. AKI, известна също като остра бъбречна недостатъчност, е внезапно намаляване на бъбречната функция, което настъпва в рамките на няколко дни. Свързва се с ХБН, тъй като може да причини необратима загуба на нефрон и да съкрати продължителността на живота на бъбреците41. Исхемично/реперфузионно (I/R) увреждане и патологични пътища, като освобождаване на реактивни кислородни видове (ROS), цитокини и възпалителни медиатори и активиране на неутрофили, са включени в патогенезата на AKI42.

Доказано е, че FXR агонистът OCA защитава бъбреците от I/R увреждане чрез облекчаване на свързания оксидативен стрес, включително възстановяване на понижението на нивата на вътреклетъчния глутатион (GSH) и повишаване на нивата на ROS, чрез регулиране нагоре на ядрения фактор еритроид -2-свързани с фактор 2 (NRF2)-медиирани антиоксидантни гени43. В допълнение, новият естествен FXR агонист ализол В 23-ацетат (ABA), извлечен от Alismatis Rhizoma, отслабва повишеното възпаление на бъбреците, апоптозата и образуването на ROS в I/R-индуциран AKI миши модел.

Липополизахаридът (LPS) участва в патогенезата на индуцираната от сепсис AKI и е доказано, че предизвиква възпалителен отговор и повишава ROS. При мишки FXR агонистът OCA има защитен ефект срещу LPS-индуцирана AKI чрез блокиране на ядрената транслокация на ядрен фактор kappa B (NF-кВ, p65 и p50 субединици), възстановяване на изчерпването на глутатион и повишаване на NADPH оксидазата45. Точният механизъм в бъбреците не е известен, но в проучване на посттранслационни модификации (PTM) на FXR в черния дроб, FXR повлиява активността на NF-κB. При физиологични условия активираният от агонист FXR се модифицира от SUMO2 при K277, а SUMO2-FXR е селективен трансрепресор на възпалителни гени чрез увеличаване на взаимодействието му с NF-κB46.

Автофагията е клетъчен хомеостатичен процес, чрез който увредените органели и дисфункционалните компоненти се отстраняват и клетъчните протеини се рециклират през лизозомния път на разграждане. Свързва се с няколко заболявания и възниква в зависимост от отговора на вътрешния и външния клетъчен стрес. В модела на AKI ролята на аутофагията е изследвана при възпаление, апоптоза и митохондриално увреждане, което възниква по време на AKI, бъбречна интерстициална фиброза и прогресираща CKD47.

Храненето и гладуването регулират транскрипцията на чернодробна аутофагия чрез FXR-cAMP-отговор елемент свързващ протеин (CREB) и FXR-PPAR 48,49. В бъбреците гените за автофагия могат да се регулират не само от агонисти на FXR (GW4064 и OCA), но също и от хранене и гладуване in vivo. В допълнение, увеличените аутофагия и свързаните с апоптоза гени и ROS нива в миши модел с I/R нараняване и индуцирани от хипоксия HK-2 клетки бяха намалени чрез FXR активиране. Аутофагията трябва да бъде строго контролирана, за да се предпази от прогресиране на ОПП до ХБН. Нивата на ROS и свързаните с аутофагия протеини бяха възстановени до контролните нива при WT мишки съответно 7 и 28 дни след I/R, за разлика от модела на мишка с дефицит на FXR. По този начин FXR играе важна роля в регулирането на бъбречната аутофагия по време на прогресията на AKI до CKD50.

Цисплатинът е най-широко използваният терапевтичен агент за лечение на рак на солидни органи; въпреки това причинява нефротоксичност като страничен ефект. Въпреки че механизмът на индуцирана от цисплатин AKI е неясен, той може да е свързан с промени в клетъчното сигнализиране, клетъчния цикъл и свързаните с тях патологии на клетъчна смърт51.

Лечението с FXR агонист (OCA) потиска повишаването на провъзпалителната сигнализация (TNF- и IL-1) и нивата на адхезионните молекули на клетъчната повърхност (MCP-1 и ICAM-1) в цисплатин- индуциран AKI миши модел чрез активиране на транскрипцията на малък хетеродимерен партньор (SHP; NR0B2), който е известен като FXR целеви ген. В допълнение, OCA отслабва индуцираната от цисплатин апоптоза и тубулна атрофия чрез инхибиране на MAPK пътя52. В сравнително проучване на индуцирана от цисплатин AKI при WT и FXR KO мишки, нивата на серумен креатинин, уреен азот в кръвта и увреждане на бъбречните тубули в групата на FXR KO-цисплатин са значително по-високи от тези в групата на WT-цисплатин; освен това, дефицитът на FXR влошава предизвиканата от цисплатин AKI, вероятно чрез инхибиране на аутофагията и насърчаване на апоптозата53.

Чрез кръстосване на Kap-Cre (Cre рекомбиназа под контрола на бъбречния андроген-регулиран протеинов промотор) мишки с FXRflflox/flox мишки, Xu et al. генерира FXRflflox/flox Kap-Cre мишки, чийто FXR е специфично нокаутиран в проксималните тубули на бъбреците (PTs)10. Тези животни разкриват значението на локализацията на FXR по време на индуцирана от цисплатин AKI. PT клетките са силно енергизирани предимно чрез окисляване на мастни киселини (FAO). РНК секвенирането на първични миши проксимални тубулни епителни клетки (PTECs), свръхекспресиращи FXR, разкри, че експресията на гените, свързани с FAO и пероксизомен пролифератор-активиран рецептор- (PPAR) сигнализиране е регулирано нагоре. Активирането и свръхекспресията на FXR специално в PTs намалява натрупването на липиди по време на индуцирана от цисплатин AKI чрез подобряване на FAO чрез активиране на транскрипцията на PPAR и карнитин палмитоилтрансфераза (CPT1), ензим, ограничаващ скоростта във FAO10.

Цисплатинът може да увеличи натрупването на липиди, оксидативния стрес, липидната пероксидация и нивата на свободните мастни киселини, които са свързани с фероптозата. Фероптозата е вид програма за ненапоптотична клетъчна смърт, медиирана от зависима от желязо липидна пероксидация54. Глутатион пероксидаза 4 (GPX4, централният регулатор на фероптозата) и FXR бяха намалени в миши модел на AKI, индуциран от цисплатин, в сравнение с нивата при здрави контроли. Освен това мишки FXR KO показват повишени нива на малондиалдехид (MDA, маркер за липидна пероксидация) и желязо и намалено съотношение GSH/GSH дисулфид (GSH/GSSG) в сравнение с тези на WT мишки. Трябва да се отбележи, че лечението с FXR агонист при индуцирани от цисплатин AKI мишки облекчава увреждането на бъбреците и фероптотичния отговор, докато дефицитът на FXR изостря тези патологични характеристики на AKI. РНК секвенирането и ChIP анализите разкриха, че FXR регулира транскрипцията на гени, свързани с фероптоза, включително фактор, свързан с митохондриите 2, предизвикващ апоптоза (Aifm2, наричан още FSP1), чрез пътя FXR или FXR-MAFG55.

Употребата на доксорубицин като противотуморен агент е придружена от кардиотоксични, хепатотоксични и нефротоксични странични ефекти, а FXR има нефропротективен ефект върху модела на AKI, индуциран от доксорубицин. Активирането на FXR от диосцин, естествен сапонин от различни билки, отслабва индуцираната от доксорубицин нефротоксичност, включително оксидативен стрес и възпаление, чрез регулиране на AMP-активираната протеин киназа (AMPK) и NRF2/хем оксигеназа -1 (HMOX{{5) }}) пътища56.

Роля на FXR при хронични бъбречни заболявания. Бъбречната фиброза, регулирана от фибробласти и миофибробласти, е основно събитие, водещо до прогресираща ХБН по пътя към краен стадий на бъбречна недостатъчност и основен определящ фактор за бъбречна недостатъчност57. Възпалението и фиброзата са две патологични белези на ХБН, които включват цитокина TGF 58,59. Активираният TGF инициира олигомеризацията на TGF рецептора и фосфорилирането на свързаните с рецептор Smads (R-Sma и Smads срещу декапентаплегици, като Smad2 и Smad3). След това, той образува комплекса R-Smad/общ Smad (Co-Smad, Smad4) и се премества в ядрото, за да регулира транскрипцията на целевите гени, включително актин на гладката мускулатура (-SMA), колагени и инхибиторен Smad759. В миши модел на ХБН чрез едностранна обструкция на уретера, активирането на FXR отслабва бъбречната фиброза чрез потискане на експресията на SMAD3, но не променя нивата на иРНК на SMAD2 и SMAD460. Освен това, активирането на FXR намалява бъбречната фиброза чрез инхибиране на свързаното с Yes протеин 1 (YAP) сигнализиране, което регулира активирането на фибробластите и синтеза на извънклетъчния матрикс61–63. Индуцираното от TGF активиране на YAP ускорява бъбречната фиброза чрез активиране на експресията на неговите целеви гени чрез YAP фосфорилиране и ядрена транслокация. Активирането на FXR от агонисти (GW4064 и WAY-362450) отслабва бъбречната фиброза чрез инхибиране на фосфорилирането на Src кинази (семейство нерецепторни тирозин кинази) и Src-медиирано активиране на YAP в PT епителни клетки и интерстициални фибробластни клетки62. EDP-305, нов агонист на FXR, може също да намали бъбречната фиброза чрез инхибиране на фосфорилирането и транслокацията на YAP63. В бъдеще трябва да се изследва подробно антифибротичният ефект на FXR в бъбреците.

Роля на FXR при диабетна нефропатия. Проучвания върху черния дроб показват, че активирането на FXR регулира метаболизма на глюкозата чрез потискане на транскрипцията на гени, свързани с глюконеогенезата и гликолизата, включително пероксизомен пролифератор-активиран рецептор коактиватор 1 (PGC-1), фосфоенолпируват киназа (PEPCK), глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase) и фруктоза-1,6- бифосфатаза 1 (FBP1)64,65.

DN е усложнение на захарния диабет, характеризиращо се с протеинурия и прогресивна загуба на бъбречна функция. Патогенетичният механизъм на DN е сложен и се задвижва от нарушен глюкозен метаболизъм при диабет, който предизвиква други метаболитни дефекти, включително патологично активиране на растежни фактори, образуване на високи нива на напреднали крайни продукти на гликиране, хипергликемия, хемодинамична дисфункция, оксидативен стрес, провъзпалителни процеси цитокинова регулация и промяна на липидния метаболизъм30,66.

Изследвано е значението на липидния метаболизъм в патогенезата на бъбречните заболявания, свързани със захарен диабет. Нивата на експресия на SREBP-1 и синтазата на мастни киселини (FAS) се повишават в модел на плъх на индуциран от стрептозотоцин захарен диабет и миши кортикални тубулни клетки, третирани с висока глюкоза, което води до повишено натрупване на триглицериди30. При мишки Akita и OVE26, които са генетични миши модели на захарен диабет тип 1, нивата на експресия на FXR, SHP, PPAR и PPARδ намаляват в бъбреците в сравнение с тези на WT; обратно, нивата на триглицеридите и холестерола и експресията на SREBP-1c и ChREBP, които повишават синтеза на мастни киселини, се увеличават29.

В черния дроб е проучено значението на FXR като отрицателен регулатор на SREBP-1c и ChREBP и положителен регулатор на активността на PPAR; FXR също е проучен за ролята му за намаляване на нивата на триглицеридите и холестерола–70.

FXR агонистите (GW4064 и CA) предотвратяват повишената експресия на SREBP-1 в бъбреците на мишки, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини (HFD), модел на предизвикано от диета затлъстяване и инсулинова резистентност. В допълнение, лечението на db/db мишки с GW4064 или CA намалява експресията на SREBP-1 и профифиброзни растежни фактори, включително TGF, фактор на растеж на съединителната тъкан (CTGF) и инхибитор на плазминогенния активатор-1 ( PAI-1)32. Висфатин (наричан още пре-В-клетъчен усилващ фактор) е адипоцитокин, секретиран от висцерални адипоцити и участва в патогенезата на DN. Лечението с FXR агонист (GW4064) намалява сигнализирането на TGF/SMAD и възпалителните реакции чрез инхибиране на повишената експресия на висфатин в силно индуцирани от глюкоза човешки мезангиални клетки71.

За да се определи основната роля на FXR в DN, Wang XX et al. сравнително изследвани индуцирани от стрептозотоцин нефропатия C57BL/6 FXR KO и чувствителни към нефропатия DBA/2 J мишки72. В DN модела дефицитът на FXR ускорява увреждането на бъбреците, а приложението на FXR агонист намалява увреждането чрез намаляване на протеинурията, гломерулосклерозата и тубулоинтерстициалната фиброза и чрез регулиране на липидния метаболизъм, особено чрез намаляване на експресията на SREBPs72. В допълнение, същата група извърши секвениране на РНК в DBA/2 J мишки с индуцирана от стрептозотоцин хипергликемия, след като тези мишки бяха третирани с FXR агонист OCA, TGR5 агонист INT-777 или двоен агонист INT-767. Следователно те откриха, че OCA регулира пътя на липогенезата, а INT-777 модулира гените, свързани с митохондриалната биогенеза; INT-767 показва комбинация от тези ефекти. INT-767 предотвратява DN чрез множество пътища, включително стимулирането на AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR сигнализиране, което регулира експресията на митохондриални FAO-свързани гени и инхибира активирането на метаболизма на холестерола. В допълнение, в миши модел на затлъстяване, предизвикано от диета, двойният агонист FXR/TGR5 потиска предизвиканото от диета бъбречно заболяване чрез промяна на състава на бъбречните жлъчни киселини, намаляване на тяхното натрупване и понижаване на нивата на триглицеридите и серамидите в бъбреците. Въпреки това, този ефект на двоен агонист не може да компенсира отсъствието на FXR от интактния TGR5 в отсъствието на FXR73

Чрез използване на подхода UPLC‒MS/MS, кохортно проучване на корелацията между състава на жлъчните киселини и риска от диабет установи, че неконюгираните първични жлъчни киселини са свързани с намален риск от диабет; обратно, конюгираните първични жлъчни киселини са свързани с повишен риск от диабет74. Друго проучване върху ефекта на състава на жлъчните киселини при DN съобщава, че гранулите QiDiTangShen, традиционно китайско билково лекарство за лечение на диабетно бъбречно заболяване, променят състава на жлъчните киселини и чревната микробиота; те също намаляват отделянето на албумин в урината и облекчават патологичното увреждане на бъбреците при db/db мишки. Въпреки това, гранулите QiDiTangShen не участват пряко в експресията на FXR75.

Проучване върху значението на неадаптивното ER сигнализиране в патогенезата на DN оцени терапевтичния ефект на химичния шаперон тауроурсодеоксихолева киселина (TUDCA) срещу DN. TUDCA активира FXR и индуцира експресията на FXR-зависими гени, включително супресор на цитокиново сигнализиране 3 (SOCS3) и диметиларгинин диметиламинохидролаза 1 (DDAH1), като по този начин подобрява гломерулното и тубулоинтерстициалното увреждане в DN миши модел. Следователно, комбинираният ефект на TUDCA и инхибирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) трябва да бъде подложен на клинични проучвания за лечение на пациенти с DN76. Въпреки това, в това проучване активирането на FXR от TUDCA не показва промяна в експресията на Shp, който е известен целеви ген на FXR; предишни проучвания също разкриха, че лечението с TUDCA не засяга експресията на Shp и Bsep в първичните миши хепатоцити 77, 78. Според метагеномни и метаболомични анализи на данни от пациенти с диабет тип 2, лекувани с метформин, нивата на жлъчните киселини гликоурсодеоксихолева киселина (GUDCA) и TUDCA в червата се повишават. В експерименти, включващи специфични за червата FXR KO мишки, GUDCA и TUDCA са ендогенни антагонисти на чревния FXR79. Трябва да се извършат допълнителни проучвания за ролята на TUDCA като агонист или антагонист на FXR и корелациите между регулирането на профила на жлъчните киселини, активността на FXR и бъбречното заболяване.

Посттрансплантационният захарен диабет е често срещано метаболитно усложнение след трансплантация на солидни органи, главно в резултат на универсалната употреба на общи имуносупресивни лекарства, като инхибитори на калциневрин, особено такролимус (FK506). Индуцираната от такролимус дисгликемия инхибира експресията на FXR и усвояването на глюкозата и индуцира глюконеогенезата; обратно, свръхекспресията на GW4064 или FXR потиска глюконеогенезата и насърчава усвояването на глюкоза чрез регулиране на експресията на PEPCK и GLUT2 в HK-2 клетките и бъбреците при мишки80. Трябва обаче да се проведат допълнителни проучвания за ролята и механизма на FXR в регулирането на бъбречния глюкозен метаболизъм.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop