Резюме

Centella Asiatica е етномедицински тревист вид, който расте в изобилие в тропическите и субтропичните райони на Китай, Индия, Югоизточна Азия и Африка. Това е популярен хранителен продукт, който се използва в различни форми на клинично и козметично лечение. Екстрактите от C. asiatica се съобщават широко в аюрведическата и китайската традиционна медицина за повишаване на паметта, предотвратяване на когнитивни дефицити и подобряване на мозъчните функции. Основните биоактивни съставки на C. asiatica са пентацикличните тритерпеноидни гликозиди, азиатикозид и мадекасозид и съответните им агликони, азиатска киселина и мадекасинова киселина. Азиатикозидът и мадекасозидът са идентифицирани като маркерни съединения на C. asiatica в Китайската фармакопея и тези тритерпенови съединения предлагат широк спектър от фармакологични свойства, включително невропротективни, кардиопротективни, хепатопротективни, заздравяващи рани, противовъзпалителни, антиоксидантни, анти- алергични, антидепресантни, анксиолитични, антифиброзни, антибактериални, антиартритни, антитуморни и имуномодулиращи действия. Азиатикозидът и мадекасозидът също се използват широко при лечение на кожни аномалии, наранявания от изгаряния, исхемия, язви, астма, лупус, псориазис и склеродермия. Освен медицинските приложения, тези фитосъединения се считат за козметични полезни поради ролята си в борбата срещу стареенето, хидратацията на кожата, синтеза на колаген, UV защитата и лечението на белези. Съществуващите доклади и експериментални проучвания върху тези съединения между 2005 и 2022 г. са селективно прегледани в тази статия, за да се предостави цялостен преглед на многобройните терапевтични предимства на азиатикозида и мадекасозида и техните потенциални роли в медицинското бъдеще.

Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и може да улавя реактивни кислородни видове, да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колагена и също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.

Кликнете върху добавката Cistanche Tubulosa

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

КЛЮЧОВИ ДУМИ

азиатикозид, кардиопротективен, Centella asiatica, мадекасозид, невропротективен, кожа

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Азиатска центела (Centella asiatica (L.) Urban) (известна също с общите си имена; индийски пеннилист и готу кола) е лечебно растение, принадлежащо към семейство Apiaceae. Това многогодишно тревисто пълзящо растение расте в блатисти райони и е местно за азиатските тропически региони на Индийския субконтинент, Пакистан, Югоизточна Азия, Малайзия, Индонезия, някои региони с умерен климат в Китай, Япония, Корея и Тайван, както и екваториалния пояс на Южна Африка, Мадагаскар и Южна Централна Америка.1,2 C. asiatica е богат на пентациклични тритерпенови гликозиди (наричани още сапонини или центроиди) и лечебната ефикасност на растението се дължи главно на тези основни активни съставки, азиатикозид и мадекасозид (Фигура 1, извлечена от www.ChemSpider.com), както и съответните им агликони (сапогенини), азиатска киселина и мадекасинова киселина. Тези тритерпенови сапонини са обикновени вторични растителни метаболити, които се синтезират чрез изопреноидния път, за да се получи хидрофобна тритерпеноидна структура (агликон), съдържаща хидрофилна захарна верига (гликон), която е отговорна за биологичната активност на сапонините.3 Други съединения, получени от билката включват фенолни киселини, тритерпенови стероиди, летливи масла, флавоноиди, танини, фитостероли, витамини, етерични масла, аминокиселини и захари. Сапонините и техните агликони са най-разпространените пентациклични тритерпеноиди в C. asiatica, като азиатикозидът и мадекасозидът представляват приблизително 8 процента от сухата маса на билката.4,5 Madecassoside заема най-високата концентрация сред тритерпеновите сапонини в повечето екстракти от C. asiatica.5 Въпреки това, количеството на тритерпеновите съставки на C. asiatica варира в зависимост от разнообразния географски произход, генетични, екологични и условия на растеж.1 Таблица 1 описва различни препарати на екстракти от C. asiatica, чийто състав включва азиатикозид и мадекасозид.

Centella Asiatica се използва в аюрведическата медицина в Индия от почти 2000 години със значително използване на нейните неврофармакологични свойства.6 В Аюрведа тя е призната за една от основните билки за съживяване на нервите и мозъчните клетки и се прилага широко при лечение на разстройства като депресия. Частите на C. asiatica се считат за полезни при заболявания на кожата, нервната система и кръвта. Въпреки че първоначално на листата се придаваше значение в традиционната фармакопея на Индия, много съвременни изследователи се застъпваха за използването на цели растения, корени, клонки, листа и семена в медицината.7 Използването на тази билка може също да бъде проследено до Китай и други страни от Югоизточна Азия, където се използва за треска, кожни заболявания и лечение на заболявания, свързани с възпаление.8,9 В Асам тази билка традиционно се използва като антимикробно средство срещу чревни инфекции и други чревни заболявания.10 През средата на двадесети век се съобщава, че C. asiatica и неговите алкохолни екстракти показват положителни резултати при лечението на проказа в западната медицина.11

През последните няколко години разнообразие от лечебни билки и биоактивни съединения, извлечени от растителни източници, показаха терапевтични свойства, които в момента се изследват задълбочено за клинична употреба. Повечето от тях са местни в Южна Азия, Югоизточна Азия и Африка. Екстракти от растителни видове, включително членове на семейство Acanthaceae (Andrographis paniculata12 и Lepidagathis hyalina13), род Gynura (Compositae),14 Syzygium fruticosum, 15 Psychotria calocarp, 16 Boerhavia diffusa17 и Molineria capitulate18, между другото, показват редица етнофармакологични ползи при лечението на различни заболявания. „Суперхраната“ фотосинтезиращи бактерии Spirulina platensis19 и листата от лечебната билка Ophiorrhiza rugosa20 са примери за естествени противовъзпалителни агенти, за които наскоро се видя, че демонстрират потискащи болката (антиноцицептивни) дейности. Фитохимичният клас фуранокумарини се оказа особено полезен при насърчаването на противоракови пътища при левкемия, глиома, тумори на гърдата, белите дробове, бъбреците, черния дроб, дебелото черво, шийката на матката, яйчниците и простатата чрез регулиране на няколко свързани с рака клетъчни сигнални каскади.21 По същия начин кумариновите производни са показали силна противоракова активност, особено при рак на простатата, бъбречно-клетъчен карцином и левкемия22, докато биоактивни съединения като флавоноиди23 и метаболити на кръстоцветни зеленчуци24 от семейство Brassicaceae са показали обещаващи резултати при предизвикване на антитуморни ефекти в клетъчни линии на колоректален рак. Други растителни съединения, включително Aglaonema hookerianum25 и монотерпеноидния алкохол терпинеол26, също се вижда, че показват невропротективни свойства и се изследват за тяхното биологично действие при облекчаване на депресия и тревожност. За да се подобри бионаличността на няколко терапевтични агента, извлечени от растителни източници, системите на наноносители в момента се изследват за медицинска употреба27 и напредъкът в такива подходи за доставяне на лекарства може също драстично да облагодетелства клиничните приложения на природни съединения като тези.

Понастоящем различни водни и алкохолни екстракти от C. asiatica се използват за облекчаване на широк спектър от заболявания и разстройства, с изобилие от in vitro и проучвания върху животни, подкрепящи терапевтичните действия на азиатикозида и по-специално на мадекасозида.

Сред многото дейности на тези два фитохимикала, представляващи интерес, най-широко използваните са невропротективни, заздравяващи рани и защитни свойства за кожата. Азиатикозидът може да облекчи увреждането на невроните,28 показва анти-тревожни ефекти29 и може да се държи като средство, подобно на антидепресант.30 Мадекасозидът и азиатикозидът участват в лечението на хипоксично-исхемични увреждания в мозъка31,32 и са включени в лечението на различни невродегенеративни разстройства като болестите на Алцхаймер и Паркинсон.33,34 Освен това, тези съединения имат свойства за стимулиране на колагена, хидратиране, заздравяване на белези и изгаряния,35,36 което води до тяхната популярност както в клиничен, така и в козметичен контекст. Потвърдено е също, че тези тритерпенови сапонини играят значителна роля за подобряване на органни наранявания или увреждания, потискане на възпаление и оксидативен стрес, защита срещу бактериални, гъбични и паразитни инфекции,10,37,38 проявяващи химиотерапевтични ефекти,39 както и регулиране на различни имунни отговори. Следователно те са силни кандидати за фармакология на естествена основа. Този преглед описва широката гама от фармакологични ползи на тези фитосъединения, илюстрирайки техния потенциал в клинични приложения за няколко заболявания и разстройства (Фигура 2).

2. НЕВРОПРОТЕКТИВНИ И ПСИХОАКТИВНИ СВОЙСТВА

Неврологичните разстройства представляват приблизително 9·0 милиона смъртни случая в световен мащаб през 2016 г. (включително хора с увреждания). Голямото глобално бреме на тези заболявания със застаряващото население поставя нарастващо предизвикателство при лечението и рехабилитацията, налагайки необходимостта от ефективно развитие на лекарствата и терапевтичните стратегии.40 Най-широко проучените медицински ползи от азиатикозид и мадекасозид са техните невротерапевтични свойства. Счита се, че тези две активни съединения, извлечени от C. asiatica, предпазват мозъка от невродегенеративни разстройства и когнитивни дефицити, подобряват паметта и ученето, облекчават симптомите на депресия и тревожност и проявяват цялостна защита върху централната нервна система.

За да бъдат клинично ефективни, прилаганите невротерапевтични лекарства трябва да могат да преминават кръвно-мозъчната бариера (BBB). Кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​е непрекъсната ендотелна мембрана в мозъчните микросъдове, където мозъчните ендотелни клетки са запечатани от плътни връзки, характеризиращи ниска парацелуларна и трансцелуларна пропускливост.41 Тя се държи като сложен, регулаторен интерфейс, който е взаимосвързан с останалата част от централната нервна система (ЦНС) и периферните тъкани; динамично се адаптира към нуждите на ЦНС, реагира на физиологични промени41 и контролира обмена между кръвта и церебралната тъкан, за да поддържа мозъчната хомеостаза, както и да блокира навлизането на токсични вещества.42-44

Разрушаването на BBB е включено в патофизиологията на различни неврологични заболявания като болестта на Алцхаймер (AD),45 и травматични увреждания на мозъка и гръбначния мозък.46 Лечението на заболявания на ЦНС изисква терапевтични средства, които могат да преминават и взаимодействат достатъчно с BBB. Много фармацевтични продукти се оказват неефективни срещу неврологични разстройства, защото не успяват да проникнат през ВВВ, а не защото им липсва достатъчна ефективност.47 Това ограничава медицинските ползи от няколко вида доставяне на лекарства в ЦНС.48,49 Проучване на Hanapi, Nur Aziah et al. изследва степента на проникване на BBB от съединения на C. asiatica, използвайки първични ендотелни клетки от свински мозък (PBECs) като модел. Експериментът демонстрира забележително високата способност на тестваните фитосъединения за преминаване през BBB, като азиатикозидът показва най-висока пропускливост, следван от мадекасозид. Трябва да се отбележи, че съединенията също показват по-високи стойности на коефициента на пропускливост от донепезил, лекарство, което обикновено се използва за AD.43

Сложността на BBB мембраната осигурява възможни пътища за проява на болестта, както и за широк спектър от подходи за доставяне на лекарства. Прекъсването на BBB е многократно опитвано като стратегия за прилагане на лекарства. Въпреки това, техниките, които нарушават интактен BBB за доставяне на целево лекарство, изискват щателен мониторинг, тъй като този процес може едновременно да позволи навлизането на токсични циркулиращи вещества и микробни патогени в церебралната тъкан, която обикновено е защитена от BBB.42 Други последствия от BBB увреждането и загубата на цялост включват намален мозъчен кръвен поток, нарушен хемодинамичен отговор, нерегулиран молекулен и йонен поток, нарушена транспортна функция и изтичане на плазмени протеини, което може да доведе до множество пътища на усложнения, включващи невронална дисфункция, невровъзпаление и невродегенерация.50 В същото проучване, използвайки първични ендотелни клетки от свински мозък, азиатикозидът и мадекасозидът са доказали своята ефикасност при преминаване през ВВВ с висока скорост, без да оказват никакви токсични ефекти и като същевременно запазват целостта на плътната връзка на ВВВ, което ги прави желани невротерапевтични средства.

2.1 Невродегенеративни заболявания

Прогресивните, инвалидизиращи състояния, които водят до евентуална деградация на невронните клетки, се класифицират като невродегенеративни заболявания. Най-широко проучените невропротективни приложения на азиатикозид и мадекасозид са техните имуномодулиращи ефекти върху AD и болестта на Паркинсон (PD). И двете заболявания са прогресивни и включват загуба на неврони и увреждане на невронните вериги. Патогенезата на AD се идентифицира главно чрез извънклетъчни агрегати на амилоидни (A) пептиди и образуването на вътреклетъчни неврофибриларни възли.51 Повечето пациенти с AD се диагностицират на етап, в който вече са се развили невропатологични лезии, което води до когнитивно влошаване и затруднения с паметта.52 Засегнати лица от PD претърпяват сериозна дегенерация на допамин-предаващата невронна мрежа в техния среден мозък, причинявайки сериозни увреждания на моторните кортикални области на мозъка, преди да се сблъскат с инвалидизиращи двигателни аномалии като нарушение на походката, тремор в покой и лоша координация.53

Свързаните с възрастта промени в мозъчната микросреда постепенно водят до повишена пропускливост и пропускливост на BBB, невронална дегенерация, производство на реактивни кислородни видове (ROS) и възпаление. 54–56 Оксидативният стрес се задейства от състояние на дисбаланс между ROS (химически реактивни видове като водороден пероксид (H2O2) и хидроксилни радикали (OH· )) и антиоксиданти. Прекомерното натрупване на ROS или намалените нива на антиоксиданти могат директно да възпрепятстват невронната синаптична активност и невротрансмисия.8,57 Оксидативният стрес е свързан с няколко възпалителни и дегенеративни патологии и е важен биомаркер, общ за патофизиологията както на AD, така и на PD.55,58

Доказано е, че тритерпеновите съединения, получени от водни или етанолови екстракти от C. asiatica, които основно включват азиатска киселина, азиатикозид и мадекасозид, проявяват високи нива на капацитет за отстраняване на свободните радикали и силен редуциращ потенциал. Генерирането на агрегирани A-индуцирани ROS и последващата невротоксичност са критични за патогенезата на AD; администрирането на екстракти от C. asiatica в PC12 феохромоцитомни клетки и човешки IMR32 невробластомни клетки, носещи A-индуциран оксидативен стрес, е довело до цялостна антиоксидантна активност. Механизмът на това действие е чрез модулиране на антиоксидантната защитна система и директно елиминиране на неконтролираното производство на ROS от екстракти от C. asiatica.59 Проучванията показват, че антиоксидантната активност на екстрактите от C. asiatica до голяма степен се дължи на неговите активни тритерпенови съставки, особено азиатските странична и азиатска киселина. Експеримент, проверяващ тяхната активност срещу използвани модели на гризачи на Паркинсон, третирани с MPTP (невротоксин, който унищожава допаминергичните неврони и индуцира образуването на ROS), за да демонстрира действието на екстрактите от C. asiatica за подобряване на мозъчните антиоксиданти, намаляване на липидната пероксидация и осигуряване на неврозащита срещу токсичност на MPTP. 60 В гореспоменатото проучване на Hanapi et al.,43 е наблюдавано по-специално, че мадекасозидът защитава PBEC срещу H2O2-индуциран оксидативен стрес. Подобно защитно действие на мадекасозид е идентифицирано в ендотелни клетки, както е открито в третирани с H2O2-ендотелни клетки на човешка пъпна вена (HUVECs). Лечението с мадекасозид намалява ефектите от оксидативния стрес върху ендотелните клетки, главно чрез предотвратяване на липидната пероксидация и инхибиране на проапоптозни фактори, които иначе са регулирани нагоре като отговор на повишени нива на ROS. В допълнение, съединението запазва митохондриалната функция на мозъка.

Хроничното невровъзпаление е друг различен биомаркер, наблюдаван в ранните стадии на невродегенеративно заболяване. Повишаването на концентрациите на провъзпалителни цитокини влошава патогенезата както на AD, така и на PD чрез стимулиране на образуването на невротоксични плаки и отлагане на А при пациенти с AD, както и причиняване на невродегенеративни лезии при PD. Тези състояния водят до синаптична дисфункция и постепенна смърт на невроните.8 Hafiz et al. са характеризирали терапевтичния потенциал на суровия екстракт от C. asiatica (RECA) чрез едновременно демонстриране на противовъзпалителната и антиоксидантната активност на RECA в LPS-стимулирани микроглиални клетки. Излагането на неврони и олигодендроцити на LPS ги подлага на повишено възпаление (поради мощни провъзпалителни цитокини, включително NO, PGE2 и TNF-) и огромен оксидативен стрес в резултат на непрекъснато свръхактивиране на микроглията. RECA показва силна противовъзпалителна активност чрез потискане на възпалителните медиатори по начин, зависим от концентрацията; Въпреки това, въпреки че най-високата тритерпенова съставка на RECA се характеризира като мадекасозид, последван от азиатикозид, противовъзпалителното действие, наблюдавано в това проучване, вместо това се дължи на сравнително по-ниското съдържание на мадекасова киселина. В същото време е доказано, че високите пропорции на мадекасозид в RECA са отговорни за възстановяването на антиоксидантната активност в микроглията, както и за потискане на вътреклетъчното генериране на ROS, като по този начин обръщат окислителното увреждане, предизвикано от LPS. Подобни свойства са наблюдавани in vivo при използване на плъхове Sprague Dawley, третирани с LPS, където прилагането на RECA значително забранява или възстановява оксидативния стрес и невровъзпалението. В допълнение, RECA проявява лечебни и защитни свойства срещу AD чрез отслабване на ацетилхолинестеразната активност както in vitro, така и при LPS-инжектирани модели на гризачи на AD.61

Отлаганията 1–42 се задържат в мозъците на пациенти с AD и участват в инициирането на фибриларно отлагане на амилоид-бета пептиди в мозъка. Проучване на Hossain, Shahadat et al. демонстрира инхибиращото амилоидогенезата действие на азиатикозида, използвайки флуоресцентна корелационна спектроскопия, където се вижда, че азиатикозидът блокира A 1–42 фибрилация в ранните етапи. В допълнение, предишно проучване от същия екип също така отчита ролята на мадекасозид в инхибирането на A 1-42 фибрилация, както и подобряване на загубата на памет при плъхове модел на AD.33

Друга изявена проява при пациенти с AD е намалените нива на невротрансмитера ацетилхолин (ACh) в мозъчната кора и хипокампуса. Следователно, благоприятна терапевтична цел за AD би била инхибирането на ензима ацетилхолинестераза (AChE), който е отговорен за хидролитичното разграждане на ACh. Орхан и др. демонстрира, че етаноловият екстракт от C. asiatica (с 10,78 процента съдържание на азиатикозид и мадекасозид) показва приблизително 50 процента инхибиране срещу AChE, което показва, че тази силна невропротективна активност може да се дължи на високите концентрации на тритерпенови сапонини в екстракта.62

Моделите на паркинсонизъм при плъхове с MPTP, третирани с азиатикозид, са показали запазване на допаминергичните неврони чрез инхибиране на индуцираната от MPTP невротоксичност и поддържане на метаболитния баланс на допамин, защита срещу локомоторна дисфункция, предотвратяване на оксидативно увреждане и регулиране на експресията на Bcl-2, като същевременно намалява нивата на проапоптотичен протеин Bax. Най-важното е, че азиатикозидът се справя с оксидативния стрес чрез намаляване на производството на нива на малондиалдехид (MDA), които предизвикват окислително увреждане на протеини и липиди, участващи в PD, и също така увеличава експресията на мощния антиоксидант глутатион (GSH). Освен това високото съотношение Bcl-2/Bax отчита намаленото генериране на ROS и по-високата GSH-стабилизирана антиоксидантна активност чрез действието на Bcl-2, като по този начин допринася за повишена устойчивост срещу MPTP-индуциран паркинсонизъм.63 Подобен механизъм действието е наблюдавано в по-ранно проучване, използващо мишки, третирани с MPTP, където приложението на азиатикозид предотвратява окислителното увреждане на невроните и защитава срещу токсичността на Паркинсон, специално чрез блокиране на Bax-медиирана невронна смърт и насърчаване на експресията на Bcl-2.64

Мадекасозидът също проявява подобни свойства, както се вижда от друго проучване, при което съединението предотвратява ранните признаци на паркинсонизъм при плъхове, третирани с MPTP, като обръща изчерпването на допамин, повишава антиоксидантната активност и увеличава съотношението Bcl-2/Bax.34

2.2 Увреждане на мозъка и гръбначния мозък

По-голямата част от инсултите се дължат на церебрална исхемия, която е една от водещите причини за инвалидност и смърт. Острите исхемични инсулти се считат за тромбовъзпалителни заболявания и се лекуват предимно чрез бързо възстановяване на кръвния поток (реканализация) на запушени черепни съдове. Инфарктите обаче могат да нараснат въпреки успешната реканализация, което води до сериозно увреждане, известно като церебрална исхемия/реперфузионно увреждане или CIRI.65 Zhang et al. оценяват ефектите на азиатикозида in vitro, както и in vivo, използвайки модели на плъхове за церебрална исхемия/реперфузионно увреждане. Азиатикозидът успешно обърна увреждане на нервната функция, мозъчен оток, клетъчна апоптоза, размер на инфаркта, свързани с апоптоза протеинови експресии, възпаление и оксидативен стрес, а също така увеличи клетъчното оцеляване чрез блокиране на NOD2/MAPK/NF-κB сигналния път.66 Мадекасозидът проявява силен защита срещу церебрална исхемия-реперфузия (I/R) увреждане, както се вижда в проучване на Luo et al. Мадекасозидът показва подобни механични действия на антиоксидантна, противовъзпалителна и антиапоптотична активност срещу I/R увреждане чрез отслабване на медиираното от микроглия невровъзпаление чрез инхибиране на TLR4/MyD88/NF-κB сигналния път.67 Други проучвания потвърждават, че ролята на азиатикозид и мадекасозид при проверка на мозъчно исхемично увреждане, особено хипоксична исхемия. Азиатикозидът преди това е показал защитен ефект върху невронните клетки на исхемия-хипоксия in vitro и насърчава степента на оцеляване на нервните клетки на исхемия-хипоксия чрез регулиране на антиапоптотичния протеин Bcl-2, намаляване на клетъчната апоптоза чрез потискане на проапоптозните фактори Bax и каспаза -3. Азиатикозидът може допълнително да инхибира освобождаването на лактат дехидрогеназа от исхемично-хипоксични клетки и да инхибира мембранната липидна пероксидация, като по този начин предотвратява увреждането на невронните мембрани и блокира свързаната с исхемия невронна некроза.32 Хипоксията стимулира промени в концентрацията на калциевите йони, което от своя страна стимулира митохондриалния апоптотичен път, следователно активиране на производството на реактивни кислородни видове, което води до хипоксично-исхемично индуцирано увреждане на мозъка (HIBD). Доказано е, че азиатикозидът е полезен за предотвратяване на индуцирана от HIBD апоптоза, понижаване на производството на провъзпалителни цитокини и възстановяване на мозъчно невронно увреждане и оксидативно увреждане по дозозависим начин чрез TLR4/NF-κB/STAT3 пътя. Това е значително развитие в клиничното лечение на неонатална хипоксично-исхемична енцефалопатия (HIE), която е сериозен риск за неонатална смърт.68

Уврежданията на гръбначния мозък (SCI) са травматични и често причиняват неврологична дисфункция. SCIs могат да доведат до промени в мозъчната структура и мозъчната функция чрез индуциране на увреждане на нервите, както и причиняване на дългосрочни усложнения като парализа и невропатична болка.69 Ключово събитие в медииращия клетъчен отговор към увреждане на гръбначния мозък е възпалението. Доказано е, че лечението с азиатикозид значително намалява експресията на провъзпалителния маркер TNF- в тъканта на гръбначния мозък, както се разкрива от ниски нива на TNF- в серума на индуцирани от SCI плъхове в отчетено проучване. Нещо повече, тритерпенът функционира чрез блокиране на апоптозата на невроните на гръбначния мозък и повишаване на оцеляването на невроните, като по този начин насърчава възстановяването.70 Luo et al. изследва благоприятните действия на азиатикозида в SCI модели на плъхове. Резултатите свидетелстват за невропротективните свойства на азиатикозида при отслабване на SCI, което предотвратява оксидативното увреждане, активността на азотен оксид и производството на провъзпалителни цитокини. Освен това, азиатикозидът също така инактивира p38-MAPK сигналния път, който, когато се експресира, води до разрушаване на бариерата кръв-гръбначен мозък.71 Следователно азиатикозидът може да се счита за основно терапевтично съединение при лечението на SCI, въпреки че ефектите на азиатикозид при неврологична болка остават да бъдат напълно изяснени.

2.3 Тревожност и депресия

Генерализирано тревожно разстройство (GAD) е силно инвалидизиращо състояние на психичното здраве и често се влошава допълнително поради други психиатрични разстройства, като голямо депресивно разстройство (MDD), паническо разстройство, разстройства със соматични симптоми и разстройства на личността. Развитието на тревожни разстройства включва взаимодействие на психосоциални фактори като нещастие в детството, стрес или травма, заедно с генетична уязвимост, която се проявява в невробиологични и невропсихологични дисфункции. GAD често предшества депресия, друго преобладаващо психично състояние, което влошава качеството на живот и е свързано с продължителен стрес, подчертан дистрес и съпътстваща медицинска болест. Няколко невробиологични маркера на тези състояния са установени и продължават да бъдат преразглеждани, а често използваните форми на лечение в момента са психологическа терапия (напр.: когнитивно-поведенческа терапия), фармакотерапия или комбинация от двете. Въпреки това ОТР и депресията, заедно със свързаните с тях психични разстройства, остават до голяма степен маргинализирани и често се пренебрегват и не се лекуват недостатъчно в първичната медицинска помощ, което води до лоши резултати от лечението. Нещо повече, неблагоприятните странични ефекти на антидепресантите и анти-тревожните (анксиолитичните) лекарства остават да бъдат напълно илюстрирани.72-74 Липсата на напълно ефективни терапевтични подходи към GAD и депресията улеснява необходимостта от алтернативни начини за лечение, включително тези с естествен произход , което може да се постигне чрез включване на екстракти от лечебни растения в процедурите за първична грижа.

70-процентов хидроетанолов екстракт от C. asiatica преди това е показал обещаващи анксиолитични свойства в клинично проучване, където отслабва свързаните с тревожност разстройства, феномени на стрес и корелирана депресия при пациенти с GAD.75 По-нататъшното изследване на C. asiatica като анксиолитичен агент доказва неговата ефективност при облекчаване на патологичния стрес, проявен поради тревожност. Wanasuntronwong, Aree и др. използват стандартизиран екстракт от C. asiatica (ECa 233), за да оценят неговите анти-тревожни ефекти върху остро стресирани, както и хронично стресирани мишки. Установено е, че терапевтичното действие на Eca 233 е сравнимо с добре известното анксиолитично лекарство, диазепам. По отношение на двата основни тритерпеноида, азиатикозид и мадекасозид, имаше значително облекчение от предизвикания от безпокойство стрес, но нямаше такъв отчетлив ефект върху други добре дефинирани физиологични маркери на хроничен стрес като телесно тегло или серумен кортикостерон.76

Едно скорошно проучване също намеква значението на азиатикозида, сред другите кандидат-лекарства, като нововъзникващ антидепресант. 77

Потенциална невробиологична цел при депресия е възпалението.78 Свързаното с депресията невровъзпаление активира провъзпалителни цитокини и по този начин повишава чувствителността на невроните към увреждане, засяга синтеза и метаболизма на серотонин, променя невронната апоптоза и уврежда неврогенезата и невропластичността. Възпалителните цитокини също така регулират метаболизма на моноаминовите невротрансмитери чрез инхибиране на синтеза на невротрансмитери (серотонин, норепинефрин и допамин) с проучвания, които предполагат, че цитокините участват в изчерпването на серотонина в ЦНС.79 Скорошно проучване подчертава противовъзпалителните свойства на азиатикозида при лечение на хронична депресия непредвидими модели на мишки с лек стрес; Прилагането на азиатикозид може да обърне поведенчески модели, подобни на депресия, да повиши нивата на моноаминовите невротрансмитери и да инхибира възпалението на хипокампа. Смята се, че наблюдаваният ефект, подобен на антидепресант, възниква чрез регулиране на cAMP/PKA сигналния път за инхибиране на NF-κB- и NLRP{10}}медиирано възпаление.30

3. ДЕРМАТОЛОГИЧНИ И РАНОЗАРАСТЯВАЩИ СВОЙСТВА

Няколко природни съединения се използват за лечение на кожни дефекти и рани, като локално лекарство за акне или белези или за козметични цели. Различни екстракти (TECA, TTFCA, етанолови и метанолови) от C. asiatica, както и неговите тритерпенови съставки азиатикозид, мадекасозид, азиатска и мадекасинова киселина, са показали значителни приложения при лечението на дерматози и кожни лезии като екскориации, изгаряния, кожни белези (хипертрофични белези и келоидни белези), екзема, както и в процеса на зарастване на кожни рани.80 Азиатикозидът също е популярно фитосъединение, което в момента се използва в агенти против стареене.

3.1 Кожни заболявания

Атопичният дерматит (или атопичната екзема) е едно от най-честите алергични възпалителни кожни заболявания и се причинява от анормални имунни реакции, свързани с дисфункция на кожната бариера.81

Фармакологичните ефекти на C. asiatica върху 2,4-динитрохлоробензен (DNCB)-индуцирано възпаление на кожата са тествани с помощта на in vitro и in vivo модели на атопичен дерматит и резултатите илюстрират силна защитна активност на екстракта от C. asiatica, при което той инхибира провъзпалителните цитокини за ефективно потискане на симптомите на дерматит, най-значително намалената инфилтрация на имунните клетки в дермалната тъкан. Това имуносупресивно действие може да се дължи на антиалергичните и противовъзпалителните свойства на съставните му съединения.82

Мадекасозидът е замесен като обещаващо лечение на кожното състояние витилиго, придобито пигментно нарушение на кожата и лигавиците, което се характеризира с хронична и прогресивна загуба на меланоцити от епидермиса и фоликуларния резервоар. Доказателствата показват, че оксидативният стрес, причинен от H2O2, е основен фактор за появата и прогресията на витилиго.83 Експериментално проучване за тестване на ефектите на C. asiatica върху оксидативния стрес в човешките меланоцити демонстрира, че мадекасозидът може да защити митохондриалната структура срещу свръхпроизводство на ROS и намалява общото окислително увреждане в меланоцитите чрез активиране на автофагията.84

Друго разпространено тревожно кожно заболяване е акнето. Хидратацията и противовъзпалителното действие се считат за решаващи стъпки в поддържането на хомеостазата и бариерната функция на кожата; те обаче могат да бъдат компрометирани от развитието на акне, хронично дерматологично разстройство, характеризиращо се с основни патофизиологични фактори на повишена себорея, хиперкератинизация на пилосебацеалната единица и възпаление, причинено от кожния комменсален Propionibacterium acnes. 85 Потвърдено е, че мадекасозидът предпазва значително кожата от възпаление на акне чрез инхибиране на производството на провъзпалителни цитокини, IL-1 и TLR2, освободени от P. acnes в P. acnes-стимулиран THP-1 човешки моноцитен клетки. Освен това мадекасозидът може значително да подобри хидратацията и овлажняването на кожата както in vitro, така и in vivo, което се оказва полезно както от медицинска, така и от козметична гледна точка.36

3.2 Стареене на кожата и UV защита

Стареенето на кожата се влияе както от присъщи фактори (хронологично стареене), така и от увреждане на околната среда, предимно UV лъчения от слънцето (фотостареене).86 Ефектите от стареенето на кожата (увисване, образуване на бръчки) са най-изявени в повърхностната дерма и епидермис. Локалните лечения с използване на мадекасозид87 и азиатикозид.88,89 показват подобрения при хиперпигментация,88,90 фотостареене на кожата, целулит и стрии91 и периокуларни бръчки.87,89,92

3.3 Рани, изгаряния и белези

Заздравяването на рани е динамичен процес и процесът на заздравяване започва веднага след нараняване на кожата, като отнема месеци, за да завърши.93 Азиатикозидът и мадекасозидът показват уникални фармакологични свойства за заздравяване на рани и са широко тествани in vitro и in vivo, въпреки че има малко проверени проучвания върху хората. Механизмът за заздравяване на рани на стандартизирани екстракти от C. asiatica ECa 233 е оценен чрез изследване на ефектите му върху миграцията на човешка кератиноцитна клетъчна линия (HaCaT) с помощта на тест за заздравяване на рани от драскотини. Миграцията на кератиноцитите беше значително повишена от ЕСа 233 по начин, зависим от концентрацията и времето. Наблюдаваната заздравяваща рани активност на ECa 233 се осъществява чрез активиране на FAK, Akt и MAPK-зависими сигнални пътища.94 Други контролирани проучвания допълнително потвърждават ролята на азиатикозида и мадекасозида за подобряване на заздравяването на рани и намаляване на хипертрофични и келоидни белези.95 Келоидът е прекомерен дермален белег, възникващ в отговор на кожни наранявания. Докато хипертрофичните белези не се разпространяват извън мястото на нараняване, келоидните белези се простират отвъд първоначалните ръбове на раната и нахлуват в съседната нормална дерма поради екстензивното производство на извънклетъчен матрикс, особено колаген, причинено от свръхпроизводството на цитокини и растежни фактори. Келоидите са инвазивни и се характеризират с миграционно поведение на свръхактивни фибробласти.93 Те са свързани със сигнални пътища като трансформиращ растежен фактор-бета 1 (TGF- 1), митоген-активирана протеин киназа (MAPK) и инсулиноподобен растеж фактор-I (IGF-I), който може да се регулира от фитохимикали като азиатикозид и мадекасозид.95 Установено е, че мадекасозидът потиска миграцията на получени от келоиди фибробласти (KFs), както се наблюдава при третирани с мадекасозид фибробласти, взети от келоиди на човешки ушни миди. За да мигрира, клетката трябва да развие морфологична полярност, непрекъснато да изпъква единичен ламелиподий и след това да се поляризира в посока на миграция чрез организирана полимеризация на актин. Мадекасозидът може директно да намали експресията на цитоскелетния протеин актин на KFs и механизмът му на действие е чрез инхибиране на активността на някои (не всички) от няколкото вътреклетъчни молекули, които са отговорни за анормалната келоидна миграция, включително значителното, зависимо от концентрацията намаляване на фосфорилираните Akt, PI3K и p38 на KFs и потискането на свързания с актин-деполимеризация p-cofilin/cofilin.96

Свръхекспресията на фактора на диференциация на растежа-9 (GDF-9) в келоидите засилва пролиферацията, миграцията и инвазията на келоидните фибробласти поради фосфорилирането на Smad 2/3 протеини чрез активиране на MAPK пътя. Азиатикозидът е в състояние да инхибира този инвазивен растеж на KF чрез инхибиране на GDF-9/MAPK/Smad пътя.97

Въпреки наличните възможности за лечение на келоидни белези, като комбинация от медицински и хирургични терапии, процентът на повторна поява е все още висок.93 Това подтиква клиничните лечения да изследват и естествени терапевтични възможности, като вземат предвид ефикасността на азиатикозид и мадекасозид при успешно лечение на белези . Интересното е, че ефектите на споменатите фитохимикали върху намаляването на миграцията на фибробластите не се простират до потискане на производството на колаген, което също е свръхекспресирано при образуването на келоидни белези. Вместо това азиатикозидът и мадекасозидът се оказват козметично полезни, като индуцират производството на колаген и по този начин предотвратяват стареенето на кожата, причинено от ниска секреция на колаген тип 1 в дермата. Азиатикозидът може да индуцира синтеза на колаген тип I чрез активиране на Smad сигнализиране, независимо от киназата на TGF-рецептор I.98 Както азиатикозидът, така и мадекасозидът е наблюдавано да стимулират производството на колаген в контекста на заздравяването на рани от изгаряне.35

Зарастването на рани от изгаряне е сложен процес, включващ възпаление, повторна епителизация, гранулиране, неоваскуларизация и свиване на раната и изисква активността на няколко биохимикали, включително антиоксиданти и цитокини. Обширни in vitro и in vivo проучвания показват, че C. Asiatica е едно от най-добрите лечебни растения за действие при заздравяване на рани от изгаряния, като азиатикозидът и мадекасозидът се оказват особено ефективни.99 Мадекасозидът има значителна активност при заздравяване на рани въз основа на няколко механизма, включително анти- -възпалителна и антиоксидантна активност, синтез на колаген и ангиогенеза, допринасящи значително за използването на билките C. asiatica като благоприятен източник за лечение на наранявания от изгаряния.100 Азиатикозидът също така подобрява заздравяването на рани от изгаряне чрез насърчаване на ангиогенезата по време на възстановяване на кожни рани.101 Азиатикозид и мадекасозид са признати за основните активни съставки, участващи в лечението на изгаряния, при което орално администрираният мадекасозид показва значително по-висока ефективност при синтеза на проколаген, скоростта на заздравяване на рани и модела на зарастване на рани, както се наблюдава in vitro в първични кожни фибробласти и in vivo при мишки, които са претърпели наранявания от изгаряне. 35 Освен това, заздравяващите рани активности на последователни хексан, етил ацетат, метанол и водни екстракти от C. asiatica са идентифицирани в разрези и модели на рани от изгаряния с частична дебелина при плъхове. Всички екстракти, включително тези, съдържащи азиатикозид, мадекасозид и азиатска киселина, показват забележително подобрение на заздравяването на рани от изгаряне с напълно развита епителизация и кератинизация, наблюдавани във всички групи, третирани с екстракт. Въпреки това беше установено, че азиатската киселина работи по-ефективно в сравнение с нашите фитосъединения, представляващи интерес.102

【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】