Тоцилизумаб запазва бъбречната функция при пациенти с ревматоиден артрит

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Тоцилизумаб запазва бъбречната функция при ревматоиден артрит с АА амилоидоза и краен стадий на бъбречно заболяване: Два доклада за случаи

Макото Фукуда, Наоки Сава, Джуничи Хошино, Кеничи Охаши, Миядзоно Мотоаки и Йошифуми Убара

Въведение

Вторичната АА амилоидоза е сериозно усложнение, което възниква при пациенти с дълга история наревматоиден артрит(RA) и се характеризира с извънклетъчно отлагане на фибрили, съставени от серумен амилоид А протеин (SAA). Прицелните органи за отлагане на амилоид при АА амилоидоза включват бъбреците, стомашно-чревния тракт и сърцето.Бъбречнабиопсията обикновено се извършва за диагностициране на АА амилоидоза [1]. Оттоцилизумаб, хуманизирано анти-интерлевкин (IL)-6 рецепторно антитяло и инхибиторите на фактора на туморната некроза (TNF) станаха достъпни като стандартно лечение за RA (ревматоиден артрит), АА амилоидозата вече е лечимо и предотвратимо заболяване [2].Тоцилизумабсе съобщава, че насърчава изчезването на стомашно-чревния амилоид и значително подобрение на амилоидно сърдечно заболяване, както и постигане на ремисия на RA(ревматоиден артрит)[3], но ефектът оттоцилизумабвърху бъбреците при АА амилоидоза не е докладвано. Тук докладваме 2 пациенти, при които прогресията набъбречнадисфункциябеше предотвратено след започване натоцилизумабтерапия.

Цистанчеtubulosa предотвратява бъбречно заболяване, щракнете тук, за да получите пробата

Доклади за случаи Случай 1

През 2008 г. 59-годишна японка беше приета за преглед набъбречназаболяване. RA(ревматоиден артрит)е била диагностицирана в друга болница през 1972 г., когато е имала двустранна артропатия на ръцете, коленете, глезените и краката. Лечението е започнало с комбинация от златен препарат и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), но не е било ефективно. Преднизолон (PSL; 15 mg дневно) и буциламин (BUC; 200 mg дневно) са започнали през 1987 г., но нейното заболяване остава активно. Метотрексат (MTX; 5 mg дневно) е започнат през 1995 г., но е прекратен поради гадене. През 2002 г. бе установено, че протеинът в урината е положителен чрез тест за урина с пръчка и BUC беше спрян. След това лечението продължава с PSL (5 mg/ден) и локсопрофен (50 mg/ден). Въпреки това, екскрецията на протеин в урината се увеличи през 2007 г. и серумният креатинин (Cre) беше повишен до 1,96 mg/dL.

При постъпването пациентът е висок 154,2 см и тежи 44 кг, кръвно налягане 128/60 mmHg и температура 36,4 градуса. Физикалният преглед не разкрива аномалии на сърцето и белите дробове. Ставите на ръцете, коленете, глезените и краката й показват двустранно подуване и деформация. Освен това долните крайници бяха едематозни. Шийният й прешлен беше нестабилен, с флексия, причиняваща изтръпване на горните крайници.

Лабораторните находки са както следва: серумният Cre е 4,2 mg/dL, изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 9,3 mL/min/1,73m³, С-реактивният протеин（CRP） е 0.9 mg/dL, и SAA беше 43,2. В допълнение, ревматоидният фактор (RF) е положителен при 59 U/mL (нормално:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">бъбречнабеше извършена биопсия за оценка на нейното бъбречно заболяване.

Фигура 1. Находки от светлинен микроскоп на проба от бъбречна биопсия от случай 1. a: PAS оцветяване; b: PAM оцветяване; c: Конго червено петно; d: АА амилоид; e: Конго червено петно; f: електронна микроскопия.

Бъбречна биопсия

Светлинно микроскопско изследване на биопсичен образец, съдържащ 4 гломерула, разкри глобална склероза във всичките 4. Имаше тежка тубулна атрофия и тубулоинтерстициалната фиброза заемаше -95 процента от целиябъбречнакора. Всичките 4 гломерула съдържат мултимодулни структури от аморфен материал с PAM-положителна граница. Този материал е положителен за конго-червено и амилоид А, но е отрицателен за k и λ вериги, -2 микроглобулин и транстиретин (Фигура 1). Електронната микроскопия показа произволно подредени фибрили с размер 8-12 nm в диаметър, съответстващи на амилоидните отлагания (Фигура 1f). От тези находки беше диагностицирана АА амилоидоза. В допълнение към гломерулите, амилоидни отлагания се наблюдават главно в стените на интерлобуларните артерии и тубулоинтерстициума (Фигура le). Ендоскопската биопсия на стомаха, дванадесетопръстника и дебелото черво разкри АА-положителни отлагания в малките артерии и тъканите на субмукозния слой (Фигура 2а).

цистанче бодибилдинг

Клинично протичане

PSL беше преустановено и приложението на разтворим инхибитор на рецептора на тумор некротизиращ фактор (TNF) (етанерцепт; 25 mg на всеки 2 седмици) започна през май 2008, но не беше ефективно. До септември 2008 г. Cre беше увеличен до 6,0 mg/dL. Тя претърпя операция за подготовка на артериовенозна фистула за хемодиализа. Етанерцепт беше спрян и хуманизирано антитяло срещу интерлевкин-6 рецептор (тоцилизумаб;8 mg/kg= 360 mg/месец) започна през февруари 2009. След 3 месеца нейният CRP намаля до 0,0 mg/dL, а DAS28-CRP раничката беше 2,12. След 2 години натоцилизумабтерапия, екскрецията на протеин в урината е намалена до 1,1 g/ден, а Cre е 4.0 mg/dL. Впоследствие Cre остава в диапазона от 4.5-5.0 mg/dL до 2017 декември. Докато Cre се повиши до 7,1 mg/dL след започване на лечение с денозумаб (човешко моноклонално антитяло, което се свързва с рецепторен активатор на NFkB лиганд) за остеопороза през октомври 2018 г., то остана на 7,0 mg/dL през юни 2019 г. (Фигура 3).

Гастродуоденална биопсия беше извършена през май 2013 г. и май 2017 г. И в двата случая не бяха открити амилоидни отлагания в субмукозните кръвоносни съдове (Фигура 2b).

Случай 2

През 2012 г. 71-годишен мъж беше приет в нашата болница за оценка набъбречнадисфункция. RA(ревматоиден артрит)е бил диагностициран през 1982 г., когато е развил артропатия на двустранните ръце и крака. Лечението е започнато с BUC и Salazar сулфапиридин (SSAP). През декември 2009 г. MTX беше добавен при 4 mg седмично, но беше преустановен поради анемия през януари 2010 г. и PSL (5 mg/ден) беше добавен от февруари 2010 г. Etanercept започна през декември 2010 г. и лечението с абатацепт (Fc регион на имуноглобулин IgG1, слят с екстрацелуларния домен на цитотоксичен Т-лимфоцит-асоцииран антиген 4 (CTLA-4)), започна през март 2011 г. Впоследствие неговиятбъбречна функциязапочна да намалява.

При приемането той беше висок 167,1 cm и тежеше 53.{3}} kg, с кръвно налягане 115/83 mmHg и температура 36,9 градуса. Ставите на двете ръце са подути и деформирани, има оток на долните крайници.

Лабораторните находки бяха както следва: Cre е 2,8 mg/dL, eGFR е 19,1 mL/min/1,73 m², CRP е 0.1 mg/dL, анти-CCP антитялото е 59{{10 }}.0 U/mL, а SAA беше 16,5 ug/mL. Екскрецията на протеин в урината е 0,06 g/ден, а утайката от урина съдържа<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Първа бъбречна биопсия

Светлинно микроскопско изследване на aбъбречнапроба от биопсия, съдържаща 25 гломерула, разкрива глобална склероза в 7. Тубулната атрофия е тежка, а тубулоинтерстициалната фиброза заема-80 процента от целиябъбречнакора. Аморфни отлагания бяха открити в гломерулите, гломерулния съдов полюс, междулобуларните артерии и тубулоинтерстициалната област. Тези отлагания бяха положителни за конго червено и амилоид А, но бяха отрицателни разклонения и λ вериги, -2 микроглобулин и транстиретин (Фигура 4). Биопсията на стомаха и дванадесетопръстника също разкрива амилоидни отлагания на АА в малките артерии и тъканите на субмукозния слой (Фигура 5а). Тези констатации доведоха до диагнозата АА амилоидоза.

Клинично протичане

PSL беше намален до 2 mg/ден и абатацепт беше прекратен, докатотоцилизумабзапочна през август 2012 г. DAS28-CRP резултатът намаля до 1,5. PSL беше прекратен през февруари 2017 г. Cre намаля от 2,82 на 2,5 mg/dL и остана на 2,3 mg/dL през юни 2019 г. (Фигура 6) .

Втора бъбречна биопсия

Секундатабъбречнабиопсия е извършена през април 2014 г. Светлинно микроскопско изследване на aбъбречнапроба, съдържаща 36 гломерула, разкрива глобална склероза в 20. Тубулоинтерстициалната фиброза заема -80 процента от цялата кора. Амилоидните отлагания в гломерулите и малките артерии са непроменени или леко увеличени в сравнение с първата биопсия. Повторната гастродуоденална биопсия обаче показва значително намаляване на отлагането на амилоид (Фигура 5b).

цистанче бодибилдинг

Дискусия

Окуда и др.[4] прегледа 199 пациенти, при които е диагностицирана АА амилоидоза от 20януари 12 г. до 20декември 14 г. Основното заболяване е ревматоиден артрит в 60,3 процента, некласифицирано автоимунно заболяване в 11,1 процента, злокачествено заболяване в 7,0 процента, възпалително заболяване на червата в 4,5 процента, хронична инфекция в 4,5 процента и болестта на Касълман в 4,0 процента. Основните клинични прояви са умеренибъбречнадисфункцияпри 46,2 процента, умерена протеинурия при 30.7 процента и диария при 32,2 процента. Диагнозата е поставена чрез биопсия на гастродуоденална лигавица в 66,3%, бъбречна биопсия в 22,1%, биопсия на миокарда в 5,5% и биопсия на коремна мазнина в 4,0%. Потискането на производството на SAA е важно за контрола на АА амилоидозата. SAA се произвежда в черния дроб поради стимулиране от провъзпалителни цитокини като IL-6, TNF и IL-1, така че е желателно да се намалят нивата на такива цитокини, за да се намали SAA. Въпреки че нивата на SAA се намаляват от TNF-инхибитори и агенти, насочени към CTLA-4, като абатацепт, нормализиране не винаги се постига. От друга страна, съобщава се, че лечението с I-6 инхибитори може да нормализира нивото на SAA при повечето пациенти [2,5]. Средбъбречналезии, усложняващи RA(ревматоиден артрит)чести са съобщенията за мембранопролиферативен гломерулонефрит, мембранозна нефропатия и АА амилоидоза [6]. По отношение на връзката между -6 и хистологичното бъбречно увреждане, експерименти с мишки показват, че I-6 насърчава гломерулна хипертрофия и мезангиална пролиферация [7]. Курода и др.[8] прилага TNF-инхибитори на 14 пациенти с АА амилоидоза вследствие на RA (инфликсимаб при 10 пациенти и етанерцепт при 4 пациенти) и съобщава за понижение както на CRP, така и на SAA. Девет от 14-те пациенти са били подложени два пъти на биопсия на стомашно-чревната лигавица и са показали намаляване на отлагането на амилоид. По отношение набъбречна функция, подобрение на креатининовия клирънс (CCr) е отбелязано при 4 от 14-те пациенти, докато той е непроменен при 5 пациенти и показва влошаване при 3 пациенти. Екскрецията на протеин в урината е била намалена при 3 от 14-те пациенти, докато е била непроменена при 6 и увеличена при 3. В допълнение, Ishii et al. [9] съобщават за значителна регресия на амилоидните отлагания на стомашната и дуоденалната лигавица в рамките на 4 месеца след започване на лечението с преднизолон и етанерцепт при РА(ревматоиден артрит)пациенти, които са имали АА амилоидоза и се съобщава, че противовъзпалителният ефект на TNF-инхибитора насърчава регресията на амилоидните отлагания. В допълнение, Yamada et al. [10] съобщават за RA(ревматоиден артрит)пациент с нефротичен синдром и АА амилоидоза набъбречнабиопсия, при които протеинурията се подобрява драстично скоро след започване натоцилизумаб.

По този начин има съобщения за краткосрочно подобрение набъбречна функцияи екскреция на протеин в урината (Таблица 1), но няма предишни съобщения за поддържане на бъбречната функция за дълъг период (11 години и 7 години в нашите 2 случая). При 27 пациенти с рефрактерен РА(ревматоиден артрит)които вече са били лекувани с поне един биологичен препарат, Addimanda et al.[11] изследва различни параметри на 3 месеца и 6 месеца след началототоцилизумабтерапия. В сравнение с изходното ниво, те откриха намаляване на CRP RF, анти-CCP антитяло, ESR и DAS28 и дозата на стероида също може да бъде намалена.Тоцилизумабсъщо така се съобщава, че е ефективен при пациенти, които са резистентни към други биологични агенти. Освен това, Courtesies et al.[12] оценява екскрецията на протеин в урината, GFR итоцилизумабчестота на продължаване при 12 пациенти с хистологично потвърдена АА амилоидоза. Осем пациенти са имали RA(ревматоиден артрит), 6 са имали анамнеза за TNF-инхибиторна терапия, а 2 вече са били на диализа. Екскрецията на протеин в урината е 5±3,3 g/ден, а GFR е 53,6 в началото натоцилизумаб. След среден период на проследяване от 13 месеца,тоцилизумабприложението може да продължи при 7 от 12 пациенти (58 процента).Тоцилизумабе ефективен за контролиране на активността на заболяването при 6 от 8 пациенти с RA(ревматоиден артрит). Бъбречнаамилоидът показва прогресия при 3 пациенти и е стабилен при 3, докато екскрецията на протеин в урината намалява стабилно. Сред 6-те пациенти с РА(ревматоиден артрит)които преди това са били лекувани с TNF-инхибитори, амилоидозата се е подобрила при l и е била стабилна при 3.

При пациенти с IgA нефропатия, "точката от която няма връщане (PNR)", след което прогресия до краен стадийбъбречназаболяването стане неизбежно, се съобщава, че е Cre от 2.0 mg/dL (еквивалентен на eGFR от 30-35 mL/min/1,73m2)[13]. Нашите 2 случая обаче предполагат товатоцилизумаблечението може да е в състояние да запази остатъчнитебъбречна функцияв РА(ревматоиден артрит)пациенти с АА амилоидоза и краен стадий на бъбречно заболяване, като по този начин се променя PNR за RA(ревматоиден артрит)с АА амилоидоза, тъй като бъбречната функция и на двамата пациенти (eGFR: 19,1 и 9,3 ml/min/1,73 m²) се поддържа в продължение на 6 години и 8 години след началототоцилизумаб, съответно.

cistanche мъжки ползи

Препратки

[1] Papa R, Lachmann HJ. Вторичен, AA, Амилоидоза. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA амилоидоза - Ползи и перспективи на IL-6 инхибитори. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.Тоцилизумабподобрява сърдечното заболяване при пациент на хемодиализа с АА амилоидоза вследствие наревматоиден артрит. Амилоид.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Първо общонационално проучване на 199 пациенти с амилоидна А амилоидоза в Япония. Intern Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.Бъбречнавторична амилоидозаревматоиден артрит: ремисия на протеинурията ибъбречна функцияподобрение стоцилизумаб. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Хелин HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.Бъбречнанаходки от биопсия и клинико-патологични корелации вревматоиден артрит. Артрит Rheum. 1995 г.; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Дисрегулираната експресия на интерлевкин 6 предизвиква синдром, наподобяващ болестта на Castleman при мишки. J Clin Invest.1990;86:592-599.