Разнообразна роля на прокинетицините и прокинетициновите рецептори при невровъзпаление, част 2

3.2. Болест на Паркинсон

Болестта на Паркинсон е често срещано невродегенеративно заболяване на ЦНС, характеризиращо се със загуба на допаминергични неврони в substantia nigra pars compacta, което води до намаляване на концентрацията на допамин в стриатума.

Болестта на Паркинсон е неврологично заболяване, което засяга предимно двигателните умения. Скорошни проучвания обаче показват, че болестта на Паркинсон също може да повлияе на паметта.

Докато много проучвания показват, че паметта се влияе от болестта на Паркинсон, този ефект не е непременно отрицателен. Някои пациенти имат подобрена памет след лечение на болестта на Паркинсон.

Проучвания на пациенти с болестта на Паркинсон показват, че пациентите често започват да изпитват леко увреждане на паметта в ранните стадии на заболяването. Това увреждане обикновено се проявява като забравяне на конкретни детайли, а не като глобална загуба на памет. Въпреки това, с напредването на заболяването, степента на увреждане на паметта може да се увеличи.

Въпреки това, не трябва да се пренебрегва, че започването на лечение на болестта на Паркинсон в ранните стадии на болестта може да помогне на пациентите да забавят прогресирането на болестта, като по този начин по-добре защитават паметта си.

В допълнение, изследователите също са открили, че двигателното обучение и когнитивното обучение също могат да помогнат на пациентите да подобрят паметта си при лечението на болестта на Паркинсон. Тези курсове за обучение могат да помогнат на пациентите да упражняват различни области на мозъка, като по този начин подобряват паметта и когнитивните функции.

И накрая, важно е да се подчертае, че въпреки че болестта на Паркинсон може да засегне паметта, това не означава, че всички пациенти ще страдат от такива последствия. Много пациенти все още могат да поддържат добра памет след подходящо медицинско лечение. Докато сме позитивни, болестта на Паркинсон няма да ни попречи да търсим по-добър живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервната система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Въпреки че точната етиология все още не е ясна, невровъзпалението е идентифицирано като възможен тригер на патологията. В действителност многобройни научни данни демонстрират силно микроглиално активиране и производство на цитокини при пациенти с PD [45].

Проучване, проведено върху мозъци след смъртта, показва по-високи нива на цитокини и проапоптотични протеини в стриатума и цереброспиналната течност (CSF) на пациенти с PD, отколкото при здрави индивиди [46].

Предклинично in vivo проучване показа, че PK2, който е физиологично експресиран при много ниски нива, е значително повишен в стриатума на мишки с PD. И в модела на 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP) и в модела на трансгенна мишка MitoPark на PD, свръхекспресия на PK2 вече се наблюдава в първата фаза на невронална дегенерация преди появата на двигателни симптоми.

PK2 проявява невропротективни функции. Чрез свързване към своите рецептори в допаминергичните неврони, PK2 намалява индуцираната от MPTP смърт на невронни клетки, оксидативен стрес и митохондриална дисфункция.

PK2 също насърчава митохондриалната биогенеза чрез регулиране на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-гама коактиватор (PGC-1) и митохондриален транскрипционен фактор A (TFAM) и активиране на сигналните пътища за оцеляване ERK и AKT.

Освен това, интра-стриаталното приложение на PK2 при мишки променя биохимичните и поведенчески дефицити, предизвикани от MPTP. Обратно, лечението с PKR антагониста PKRA7 засилва ефектите, предизвикани от MPTP.

В същото проучване са открити по-високи нива на PK2 в следсмъртния мозък и серума на пациенти с AD в сравнение със здрави индивиди на същата възраст [47]. Повишаването на PK2 в серума корелира с намаляването на лактат в CSF, индекс на оксидативен стрес и митохондриална дисфункция, което показва антиоксидантна функция на PK2.

В същото време повишаването на серумния PK2 корелира с повишаването на A 1–42 в CSF, което показва защитна роля на PK2 на синаптично [48], а също и на невронно-астроцитно ниво [25].

Астроцитите, които стават реактивни по време на невротоксичен стрес, са очевидни в неостриатума на пациенти с PD, както и в животински модели на PD [49]. Астроцитите могат да се трансформират във вреден провъзпалителен А1 фенотип или полезен противовъзпалителен А2 фенотип [50].

PK2 защитава допаминергичните неврони при PD, като индуцира изместване на астроцитите A2 и производството на невропротективни фактори (като Nrf2) и увеличава усвояването на глутамат [25].

Взети заедно, тези данни за невропротективната роля на PK2, наблюдавана при PD, предполагат, че агонистите за PKRs могат да бъдат нови потенциални терапевтици за противодействие на допаминергичната невронна смърт, която характеризира тази патология. В допълнение, строго регулираното серумно ниво на PK2 при PD може да се използва като ранен биомаркер за заболяването.

3.3. Множествена склероза

Множествената склероза (МС) е автоимунно и невродегенеративно заболяване на ЦНС, характеризиращо се с възпаление с демиелинизация и астроглиална пролиферация (глиоза) и е основната причина за нетравматично неврологично увреждане при млади възрастни [51].

Процесът на демиелинизация се задейства от възпалителния отговор, включващ различни типове клетки като Т-лимфоцити, В-клетки, активирана микроглия и макрофаги, докато невродегенерацията се задейства от различни процеси, като оксидативен стрес, водещ до увреждане на томитохондриите, което е индуцирано или медиирано от възпаление [52]. ].

В днешно време има концептуална промяна в разбирането на MS имунопатологията, далеч от чисто Т- или В-клетъчно медиирана роля към участието на други видове клетки. По-специално, ролята на микроглията в процесите на възстановяване и ремиелинизация е добре описана, което предполага, че микроглията може да бъде потенциална цел за нови лекарствени терапии [53].

PK2 и неговите рецептори се експресират в ЦНС [15], клетките на костния мозък и циркулиращите левкоцити [14]. PK2 индуцира мобилизация и диференциация на хемопоетични клетки [18] и предизвиква възпаление [24]. Експресията на PK2 е изследвана при мишки с експериментален автоимунен енцефаломиелит (EAE), животински модел на MS, и при пациенти с рецидивиращо-ремитентно заболяване MS [14].

При EAE мишки, PK2 се регулира нагоре в гръбначния мозък, във възпалително инфилтрирани клетки на бялото вещество, както при иРНК, така и при протеин. Този PK2 се открива не само в ЦНС, но и в периферията, клетките на лимфните възли (LNC) и серума на EAE мишки.

Също така, в проучвания при хора, нивата на PK2 са значително по-високи в серума на пациенти с пристъпно-ремитентна МС, отколкото при здрави индивиди, а транскриптите на PK2 са значително повишени в мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMC) [14].

Тъй като макрофагите са основни компоненти на възпалителните инфилтрати на ЦНС, както при ЕАЕ, така и при МС, те биха могли да бъдат източник на GCSF-индуциран PK2 [54]. Както при хронични EAE, така и при рецидивиращи/ремитентни (протеолипиден протеин, PLP) животински модели, превантивното и терапевтично лечение с PKR антагонисти, PC1 или PC7, значително намалява тежестта на заболяването и възпалението на ЦНС и демиелинизацията.

Освен това лечението с PKR антагонисти намалява производството на интерферон (IFN)-, IL-17 и IL-6, които са вредни при EAE, тъй като насърчават активирането на Th17 и модулират автоимунния отговор срещу миелинантиген в LNC [ 14]. В съгласие с тези данни, същите автори показаха, че PK2 може също да подобри Th1 и Th17 отговорите in vitro, в спленоцити, активирани срещу миелинантиген, и че този ефект се антагонизира от предварително третиране с PC7.

PK2 насърчава aTh1 фенотипа чрез увеличаване на секрецията на IL-1b и IL-12 и намаляване на секрецията на IL-10 и IL-4 в миши макрофаги и спленоцити [24].

Появяващата се роля на PK2 в MS патологията води до идентифицирането му като важна потенциална цел за бъдещо терапевтично приложение. Целта е да се намерят високоефективни и поносими лекарства, които са полезни особено в ранните стадии на заболяването, преди да настъпи трайна инвалидност.

3.4. Инсулт

Кръвно-мозъчната бариера е термин, използван за описване на набор от свойства, притежавани от васкулатурата на ЦНС. BBB регулира движението на йони, хранителни вещества и клетки между кръвта и ЦНС.

Нарушаването на BBB чрез оклузия или свиване на кръвоносните съдове, причинено от церебрална исхемия, води до намалено доставяне на хранителни вещества от една страна и повишено движение на вода и плазмени протеини в ЦНС, което води до образуване на оток, от друга [55,56].

В исхемичното ядро ​​изчерпването на АТФ поради дефицит на хранителни вещества води до вътреклетъчни сигнални събития надолу по веригата като бърза деполяризация на мембраната, което води до прекомерно освобождаване на глутамат, активиране на екстрасинаптични NMDA рецептори, анормален приток на калций и образуване на реактивни кислородни видове, което в крайна сметка завършва с екситотоксична клетъчна смърт.

При такива наранявания хипоксията и бързото освобождаване на глутамат активират различни гени, които произвеждат протеини с благоприятни ефекти, като невротрофини, и други с вредни ефекти, като провъзпалителни цитокини.

Това води до обостряне на тъканното увреждане чрез активиране на ендотелни клетки и макрофаги и набиране на Т клетки от BBB [57]. Експресията на PK2 mRNA се индуцира в исхемичния кортекс и стриатума след различни патологични инсулти, включително хипоксия, реактивни кислородни видове и екситотоксичен глутамат.

При нараняване след инсулт, индукцията на PK2 е двуфазна: 1–3 часа след нараняване, глутаматът индуцира първоначална свръхекспресия на PK2, докато втори пик се наблюдава след 24 часа, което се дължи на активирането на индуцируем от хипоксия фактор 1 алфа (HIF1) [58].

Увеличаването на нивата на PK2, което благоприятства възпалението, влияе неблагоприятно върху патофизиологичния отговор на исхемичния инсулт. Наистина, прилагането на PK2 рецепторен антагонист или заглушаване на pk2 гена с RNAi води до намаляване на инфарктния обем и блокада на централното възпаление.

Тази роля на PK2 наскоро беше потвърдена в проучвания при хора, показващи повишаване на експресията на PK2 след разкъсвания на коремната аорта [59].

Въпреки това, прокинетиката може да играе двойна роля в невродегенерацията и неврозащитата. Наистина, PK2 също има защитен ефект при апоптотични и некротични модели на церебрална исхемия, по-специално, индуцира развитието на исхемична толерантност чрез активиране на ERK1/2 и AKT сигнализиране [60]. Наскоро беше показано, че PK2 предотвратява смъртта на невронни клетки при травматично мозъчно увреждане чрез фероптоза чрез потискане на синтеза на субстрати за липидна пероксидация, фосфолипиди на арахидоновата киселина, разграждането на дълговерижната мастна киселина CoA лигаза 4 (Acsl4) и инхибирането на липидната пероксидация [ 61].

4. Контрол на енергийния метаболизъм

Промените в пътя на PK2 определят промените в хранителното поведение и инсулиновата чувствителност, влияещи върху енергийната хомеостаза. Мутациите на синдрома на Kallmann (KS) на гените PK2 и PKR2 предизвикват промени в хормоналната репродуктивна ос и аносмия и също могат да бъдат свързани със затлъстяването [22].

4.1. затлъстяване

Хипоталамусът контролира стабилността на телесното тегло чрез две различни невронни вериги: невроните POMC/CART и AgRP/NPY с анорексигенно и орексигенно действие, съответно.

Балансът между тези невронни вериги контролира регулирането на приема на храна и разхода на енергия, а дисрегулацията води до феномена на затлъстяването. При диета с високо съдържание на мазнини излишъкът от циркулиращи свободни мастни киселини достига до мозъка на нивото на хипоталамуса и предизвиква локално възпаление, свързано с микроглиална пролиферация и увеличаване на циркулиращите цитокини.

Това възпаление в хипоталамуса вероятно причинява синаптично ремоделиране и невродегенерация, което води до промени в сигналите за ситост. В този контекст пре-адипоцитите се диференцират и адипоцитите увеличават размера си, което води до променена експресия на адипокини.

Това е придружено от имунологични промени като резидентни макрофаги, които имат противовъзпалителна М{1}}подобна поляризация в чистата мастна тъкан, преход към М1-подобна поляризация, което води до експресия на провъзпалителни медиатори и набиране на циркулиращи моноцити [62]. Прокинетицин 2, нов адипокин, действащ върху G-протеин-свързания рецептор PKR1, контролира приема на храна [14,63].

Анорексичните ефекти на PK2 зависят от активирането на невроните на Arcuate Nucleus (ARC), които освобождават меланоцит-стимулиращ хормон и се модулират от специфичното физическо взаимодействие на спомагателния протеин меланокортин рецептор 2 (MRAP2) с PKR1 [64,65].

Обратно, периферното приложение на PK2 показва тенденция към увеличаване на храненето, вероятно поради ограничената му способност да индуцира фосфорилиране на STAT3 [66]. PK2 и PKR1 са чувствителни към хранителния статус: лишаването от храна за 24 часа намалява, докато приемът на храна индуцира тяхната експресия в хипоталамуса на плъх [67]. По време на ранния неонатален период, експресията на PK2 в хипоталамуса се увеличава при мъжки и женски плъхове, вероятно компенсирайки незрялостта на други системи за регулиране на апетита.

Серумните нива на PK2 са значително повишени при деца със затлъстяване и китайската популация с метаболитен синдром и това увеличение корелира с увеличаването на индекса на телесна маса (ИТМ) [68,69]. PK1 се потиска при метаболитно здрави пациенти със затлъстяване, подложени на бариатрична хирургия [70].

PK2 също показва анорексични ефекти след периферно приложение и предотвратява разширяването на мастната тъкан чрез потискане на преадипоцитната пролиферация и диференциация [14,71,72].

В действителност мишките с дефицит на PKR1- показват ускоряване на преадипоцитната пролиферация и диференциация. Разрастването на мастната тъкан създава хипоксична среда, която свързва и реципрочно регулира ангиогенезата и възпалението чрез активирането на HIF1, регулирайки експресията на VEGF, както и на прокинетицините [71,73].

Доказано е, че PK2 насърчава възпалителния фенотип на миши макрофаги и намалява производството на противовъзпалителни цитокини IL-10 и IL-4 в миши спленоцити [24]. PK2 вероятно би могъл да играе роля в задействането на фенотипното преминаване от M1 към M2 и поддържането на поляризацията на M2 за поддържане на адекватна функция на адипоцитите, но точната роля на PK2 в този процес остава да бъде изяснена.

PK2, активиращ PKR1 сигнализиране, намалява приема на храна [74], което предполага, че селективните PKR1 агонисти могат да имат терапевтичен потенциал за лечение на затлъстяване.

4.2. Диабет

Диабет тип 2 (T2D) се причинява от загуба на инсулинова чувствителност в адипоцитите, мускулите и други инсулин-зависими клетки, което води до загуба на ефективен контрол на концентрацията на глюкоза, което води до възпаление и нарушаване на метаболитните пътища.

Монослой от ендотелни клетки разделя интерстициума от кръвта и лимфата и определя двупосочното пренасяне на разтворени вещества, макромолекули и инсулин през кръвната бариера (BB) към метаболитно активни тъкани като мускули, мазнини и мозък.

При диабет хронично нискостепенно възпаление, стимулирано от провъзпалителни цитокини и оксидативен стрес, нарушава целостта на ВВ и променя дифузията на инсулин и хранителни вещества от кръвта към тъканите, което води до важни патологични последици от диабета като сърдечно увреждане, безплодие и усложнения при бременност [75]. ].

Възелът на инсулиновия рецептор IRS1 активира два важни сигнални пътя, ERK и AKT, които контролират клетъчния растеж и метаболизма чрез регулиране на усвояването и използването на глюкоза.

При диабет повишаването на възпалителните цитокини води до дисрегулация на фосфорилирането на IRS1, което уврежда инсулиновата сигнална трансдукция в полза на ERK сигналните пътища, като същевременно блокира активирането на AKT. При хора плазмените нива на PK2 са в отрицателна корелация с пациенти с T2D и често срещан единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) на генът pk2 е свързан с T2D [76].

PKR1 играе съществена роля в регулирането на ендотелното усвояване на инсулин и образуването на капиляри. Мишият модел с ендотелно-специфична загуба на функции на PKR1 показва намалено усвояване на инсулин в ендотелните клетки и намалено активиране на AKT, както и дефектна експресия и активиране на окислителната азотна синтаза [77].

PKR1 също така регулира освобождаването на инсулин през ендотелните клетки в скелетните мускули, ограничаваща стъпка при усвояването на глюкоза. В скелетните мускули PKR1 се регулира надолу при условия на инсулинова резистентност и фосфорилирането на AKT се намалява [78].

Метформин (Met) е широко използвано лечение за T2D, тъй като индуцира усвояването на глюкоза чрез активиране на AMP киназата. Прилагането на Met индуцира експресията на PK2, PKR1 и PKR2 в кардиомиоцитите и тестисите, което осигурява благоприятни ефекти срещу свързани с диабет сърдечни и тестикуларни увреждания чрез регулиране на пътя AKT/GSK3.

Това откритие потвърждава предишни данни, показващи, че PK2 участва в оцеляването на сърдечния мускул и ангиогенезата чрез пътищата AKT и STAT3 [79,80]. Инсулиновата резистентност води до вторична хиперинсулинемия, която е от решаващо значение за усложненията на бременността като повтарящ се спонтанен аборт и прееклампсия, както и метаболитни нарушения като поликистовариален синдром (PCOS).

Инсулинът, чрез HIF1, регулира експресията на проангиогенния фактор PK1 в стромалните клетки на човешкия ендометриум, засягайки тяхната миграция и следователно правилното имплантиране на ембриона. Дихидротестостеронът (DHT), но не и тестостеронът, засилва ефекта на инсулина при повишаване на нивата на PK1 [81]. Диабетът води до тежки невровъзпалителни усложнения като невропатична болка.

В животинския модел на диабетна невропатия, индуцирана от стрептозотоцин при мишки, е доказано повишаване на експресията на PK2 и неговите рецептори PKR1 и PKR2 в седалищния нерв и гръбначния мозък и тази свръхекспресия корелира с развитието на механична алодиния [82].

Лечението с PC1 антагониста нормализира нивата на прокинетицин, възстановява баланса на про-противовъзпалителните цитокини и намалява периферната имунна активация в гръбначния мозък и нервите на мишки с диабет, като по този начин блокира както алодинията, така и възпалителните събития, лежащи в основата на заболяването [82].

5. Стомашно-чревно възпаление

Ентералната нервна система (ENS), основно подразделение на периферната нервна система, се състои от обширна мрежа от ентерични и глиални неврони, които регулират различни процеси в стомашно-чревния тракт, включително подвижност, локален кръвен поток, транспорт и мукозна секреция. Той включва микросхеми на първични аферентни неврони, които реагират на локални стимули и интегрират информация, координираща моторния изход.

Следователно ENS има уникални сензорни и двигателни свойства. ENS се получава от стволови клетки от нервния гребен, които мигрират в и по протежение на първичното черво. Дефектите в установяването на ENS причиняват чревни невропатии, включително болестта на Hirschsprung (HSCR), която се характеризира с липсата на клетки на чревния неврален гребен (NCC) в дисталната част на дебелото черво.

Системата за сигнална трансдукция на прокинетицин присъства в човешки чревни клетки на нервния гребен и, взаимодействайки с произхождащия от глиална клетъчна линия невротрофичен фактор (GDNF) и RET сигнализиране, осигурява допълнително ниво на сигнализиране за поддържане на чревната NCC пролиферация и диференциация [83].

RET (rearrangedduring transfection) е трансмембранна гликопротеинова рецепторна тирозин киназа, участваща в развитието на бъбреците и чревната нервна система по време на ембриогенезата.

RET свързването на комплекса от лиганди от фамилията GDNF с рецептори от фамилията GDNF активира няколко каскади на сигнална трансдукция, участващи в клетъчната пролиферация, включително пътищата MAPK и STAT3 [84]. Мутационният анализ в група пациенти с HSCR доказва варианти на последователност на pkr1, pkr2, pk1 и pk2 гени, които в някои случаи присъстват в комбинация с GDNFor RET мутации, предоставяйки първото доказателство да ги считаме за гени на чувствителност към HSCR [23].

Както бе споменато по-рано, прокинетиците са наречени заради способността си да свиват мощно надлъжни гладкомускулни ивици на илеални морски свинчета [5]. В допълнение, пероралното приложение на PK1 повишава секрецията на чревна течност чрез активиране на простагландиновите рецептори [85]. Тези наблюдения, заедно с откритието, че PK2 може да модулира чревния йонен транспорт, повишават възможността инхибиторите на PK2 да имат известна клинична полза при стомашно-чревни разстройства, като синдром на раздразнените черва и възпалително заболяване на червата [86].

Експресията на Pk2 ген е силно регулирана нагоре в проби от биопсия от пациенти с улцерозен колит (RCU) и подобни повишения са наблюдавани при животински модели на възпалителен колит [87,88]. Излагането на майката на ниски нива на кортикостерон по време на кърмене, прави потомството (плъхове, кърмени с CORT) защитено срещу индуциран от 2,4,6-тринитробензенсулфонова киселина (TNBS) колит [88].

Това намаление може да се припише на по-слабо активиране на NF-κB, участващо в експресията на гена Pk2 [88,89]. Повишените нива на PK2, като следствие от възпаление на стомашно-чревния тракт, също предизвикват висцерална болка чрез рецептори за прокинетицин; наистина, PKR антагонист може да обърне възпалителната висцерална болка [86].

6. Изводи

Невровъзпалението се определя като възпалителен отговор в мозъка или гръбначния мозък, свързан с активиране на глията със значително производство на цитокини и хемокини, инфилтрация на периферни имунни клетки, оток, повишена пропускливост и разрушаване на кръвно-мозъчната бариера. Това увреждане може да доведе до инфилтрация на имунни клетки в мозъка с последващо обостряне на централното възпаление.

Невровъзпалението, което се наблюдава при затлъстяване, диабет, болест на Паркинсон и Алцхаймер, причинява няколко припокриващи се невродегенеративни механизми, включително оксидативен стрес, митохондриална дисфункция и възпаление [90,91]. Прокинетициновата система е централен играч в невровъзпалението (Фигура 2) и може да бъде нова терапевтична цел за невровъзпалителни заболявания.

Въпреки това, тъй като системата присъства в различни тъкани и участва в множество физиологични процеси, употребата на лекарство, способно да антагонизира провъзпалителния ефект на прокинетиците, също може да предизвика появата на странични ефекти.

Фигура 2. Схематично представяне на възпалителното състояние. Невровъзпалението води до невродегенерация и свръхактивиране на микроглия и астроцити, които освобождават провъзпалителни цитокини и хемокини (сини кръгове). Хемокиноподобният протеин PK2 (червени кръгове) се секретира от неврони и астроцити. При свързване с PKR1 и PKR2 рецепторите на ендотелните клетки, той насърчава сангиогенезата и съдовата пропускливост.

Авторски принос: RL и RM са допринесли еднакво за ръкописа. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване не получи външно финансиране.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: Не е приложимо.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. Гонзалес, Х.; Pacheco, R. Т-клетъчно-медиирана регулация на невровъзпаление, участващо в невродегенеративни заболявания. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Ван Гиауа, В.; Шима, К.; Сукб, К.; Ана, SSA; Kim, SY Роля на възпалителните молекули в прогресирането и диагностицирането на болестта на Алцхаймер. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. Ленг, Ф.; Edison, P. Невровъзпаление и микроглиална активация при болестта на Алцхаймер: Къде да отидем от тук? Нац. Rev.Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniaw, MV Астроцитни бариери за невротоксично възпаление. Нац. Rev. Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Реактивни астроцити: производство, функция и терапевтичен потенциал. Имунитет 2017, 46, 957–967 [CrossRef]

6. Казер, А.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. Семейството протеини AVIT. Секретирани богати на цистеин протеини от гръбначни животни с различни функции. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Миеле, Р.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Паиардини, А.; Негри, Л.; Barra, D. Експресия на Bv8 в Pichia pastoris за идентифициране на структурни характеристики за рецепторно свързване. Protein Expr. Пуриф. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Франки, С.; Канестрели, М.; Miele, R.; Бара, Д.; Висентин, С.; DeNuccio, C.; Порека, Ф.; De Felice, M.; et al. Фармакологичната активност на Bv8 аналог е модифицирана в позиция 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Марсанго, С.; Bonaccorsi di Patti, MC; Бара, Д.; Miele, R. Доказателство, че рецепторът на прокинетицин 2 съществува като димер in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Спозини, С.; Калтабиано, Г.; Ханялоглу, AC; Miele, R. Идентифициране на трансмембранни домени, които регулират пространствените подредби и активността на прокинетицин рецептор 2 димери. Mol. клетка. Ендокринол. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Прокинетицин сигнализиране в оста на развитие на сърцето и мозъка: Терапевтични възможности за сърдечни и мозъчни наранявания. Pharm. Рез. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Чен, Дж.; Kuei, C.; Сътън, С.; Уилсън, С.; Ю, Дж.; Kamme, F.; Mazur, C.; Ловенберг, Т.; Liu, C. Идентификация и фармакологична характеристика на прокинетицин 2 бета като селективен лиганд за прокинетицин рецептор 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076 [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com